gr

LIP-03 Ο ρόλος της εζετιµίµπης στην αντιµετώπιση της δυσλιπιδαιµίας Αναστασιλάκης Α.-ΑβραµίδηςΑ Αβραµίδης Α. ενδοκρινολόγοι

Συνέπειες υψηλής χοληστερόλης αρτηριοσκλήρωση LDL προκαλεί βλάβη ενδοθηλιακών κυττάρων LDL διευκολύνει εξέλιξη ενδοθηλιακής βλάβης η ενδοθηλιακή βλάβη οδηγεί στο σχηµατισµό πλάκας µείωση εύρους αυλού & περιορισµός αιµατικής ροής ρήξη πλάκας θρόµβωση Στεφανιαία αρτηρία µε µεγάλη αθηρωµατική πλάκα

Οι 2 πηγές χοληστερόλης ιαιτητική χοληστερόλη (~300 700 mg/day) Έντερο Χοληστερόλη χολής (~1000 mg/day) Εξωηπατικοί ιστοί Ήπαρ Σύνθεση (~800 mg/day) ~700 mg/day

Βήµατα απορρόφησης χοληστερόλης γαλακτωµατοποίηση µεταφορά από το µικύλλιοµ χολικού οξέος στην ψυκτροειδή παρυφή µεταφορά στο ενδοπλασµατικό δίκτυο εστεροποίηση (ACAT) ενσωµάτωση στα χυλοµικρά έκκριση στην βασοπλευρική επιφάνεια µετακίνηση στη λέµφο

Θέση απορρόφησης χοληστερόλης στην ψηκτροειδή παρυφή του λεπτού εντέρου Sparrow CP, Patel S, Baffic J et al. J Lipid Res 1999; 10:1747-1757.

Απορρόφηση χοληστερόλης Η πλειοψηφία της ελεύθερης χοληστερόλης στο έντερο ΕΝ προέρχεται από τις τροφές: 30% από τις τροφές 50% από τη χοληστερόλη που εκκρίνεται στη χολή 20% από την απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων εντέρου Bays H. Expert Opin Invest Drugs 2002;11:1587-1604.

EUROASPIRE II: Μόλις 51% των ασθενών µε υπολιπιδαιµική αγωγή επιτυγχάνουν το στόχο* BEL/GHE CZE/PP FIN/KUO FRA/LLRT 31 39 44 70 Κέντρο GER/MUNS GRE/ATCI HUN/BUD IRE/DUB ITA/TV NET/ROT 41 42 48 49 55 66 POL/CRA SLO/LJU SPA/BAR 41 49 52 SWE/MAL 65 UK/HL All 51 54 0 20 40 60 80 100 *ολική χοληστερόλη <5 mmol/l (190 mg/dl) % Ασθενών EUROASPIRE=European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22:554 572.

Ευρωπαϊκές οδηγίες για πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ) θεραπευτικοί στόχοι Οµάδα ασθενών LDL ολική χοληστερόλη Γενικός πληθυσµός 115 mg/dl 190 mg/dl Ιστορικό ΚΑΝ 100 mg/dl 175 mg/dl ιαβήτης 100 mg/dl 175 mg/dl DeBacker C et al Eur Heart J 2003;24:1601 1610.

Η νέα όσο χαµηλότερα τόσο καλύτερα προσέγγιση απαιτεί πιο εντατική θεραπεία στόχος: LDL < 100 mg/dl σε υψηλού κινδύνου ασθενείς (NCEP ATP III) επίτευξη LDL < 100 mg/dl µόλις σε ~ 50% µε τις συνήθεις δόσεις στατινών επιλογές σε ανάγκη επιπλέον LDL: ~ δόσης στατίνης ~ συγχορήγηση εζετιµίµπης NCEP ATP=National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel Grundy SM et al Circulation 2004;110:227 239.

Ο διπλασιασµός της δόσης επιτυγχάνει µόλις 6% επιπλέον πτώση της LDL Ο κανόνας των 6 Μείωση LDL (%) 6% µείωση 6% µείωση 6% µείωση 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Στατίνη (mg) Knopp RH et al N EnglJ Med1999;341:498 509; Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C 57C.

Λογική συγχορήγησης στατίνης - εζετιµίµπης Η εζετιµίµπη αναστέλλει την εντερική απορρόφηση χοληστερόλης: ποσότητα χοληστερόλης φθάνει στο ήπαρ up-regulation των LDL υποδοχέων αποµάκρυνση από την κυκλοφορία 2πλή αναστολή απορρόφησης & σύνθεσης µεγαλύτερη LDL από την κάθε οδό ξεχωριστά Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55(10):710 716; Shepherd J Eur Soc Cardiol 2001;3(suppl E):E2 E5.

οµή εζετιµίµπης (SCH 58235) OH OH F O N F Ισχυρός, ειδικός αναστολέας απορρόφησης της χοληστερόλης που περιέχεται στη δίαιτα ή εκκρίνεται στη χολή

Παραγωγή χοληστερόλης Ήπαρ Σύνθεση 900 mg/ηµ. Χοληστερόλη στην κυκλοφορία Χοληστερόλη χολής 1.000 mg/ηµ. Υπολείµµατα (αίµα) Χυλοµικρά (λέµφος) 750 mg/ηµ. Χοληστερόλη τροφών 300-700 mg/ηµ. Adapted from Shepherd J. Eur Heart J Supplements 2001;3:E2-E5. Bays H. Expert Opin Invest Drugs 2002;11:1587-1604. Απορρόφηση Έντερο Απώλεια στα κόπρανα 750 mg/ηµ.

ιπλή αναστολή Ήπαρ x Σύνθεση 900 mg/ηµ. Αναστολή σύνθεσης µε στατίνη Χοληστερόλη στην κυκλοφορία Χοληστερόλη χολής 1.000 mg/ηµ. Υπολείµµατα (αίµα) Χυλοµικρά (λέµφος) Χοληστερόλη τροφών 300-700 mg/ηµ. Adapted from Shepherd J. Eur Heart J Supplements 2001;3:E2-E5. Bays H. Expert Opin Invest Drugs 2002;11:1587-1604. x Απορρόφηση Έντερο Αναστολή απορρόφησης µε εζετιµίµπη Απώλεια στα κόπρανα 750 mg/ηµ.

Μηχανισµός δράσης εζετιµίµπης Ισχυρός & ειδικός αναστολέας απορρόφησης χοληστερόλης τροφών & χολικών εκκρίσεων αναστέλλει την πρόσληψη από την ψυκτροειδή παρυφή του εντερικού τοιχώµατος ταχεία έναρξη δράσης (<90 min) ίσως δρα σε ένα µεταφορέα χοληστερόλης διαφορετικός µηχανισµός από ρητίνες, φυτικές στερόλες, στατίνες ή φιµπράτες Σε συνδυασµό µε άλλα φάρµακα α που δρουν µε διαφορετικό µηχανισµό αθροιστική µείωση LDL

Φαρµακολογία Αναστολή εντερικής απορρόφησης χοληστερόλης αλλά ΌΧΙ τριγλυκεριδίων, χολικών οξέων ή λιποδιαλυτών βιταµινών Εντόπιση στην επιφάνεια κυττάρων εντέρου αναστολή µεταφορέα χοληστερόλης? ΌΧΙ δράση µέσω CYP 3A4 ΌΧΙ σηµαντικές αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα

Φαρµακοκινητική Απορρόφηση ~ ταχεία απορρόφηση & σύζευξη µε γλυκουρονίδια εντεροηπατική ανακύκλωση ~ µέγιστη σε 4-12 h ως εζετιµίµπη ~ µέγιστη σε 1-2 h ως γλυκουρονίδιο ~ ΌΧΙ επίδραση λήψης τροφής 7% Κατανοµή δέσµευση µε πρωτεΐνες πλάσµατος 99,7%

Φαρµακοκινητική Μεταβολισµός µετατροπή σε γλυκουρονίδιο σε ήπαρ & λεπτό έντερο ~ τουλάχιστον εξίσου δραστικό µε εζετιµίµπη χρ.ηµίσειας ζωής 22-24 24 h (µια δόση ηµερησίως) Απέκκριση 78% απέκκριση στα κόπρανα ~ κυρίως ως εζετιµίµπη 12% απέκριση στα ούρα ~ κυρίως ως γλυκουρονίδιο

οσολογία & τρόπος χορήγησης Συνιστώµενη δόση: 10 mg άπαξ ηµερησίως Οποιαδήποτε ώρα της ηµέρας ανεξαρτήτως τροφής Σε συγχορήγηση µε στατίνη λήψη την ίδια ώρα για λόγους ευκολίας ΌΧΙ σηµαντικές αλληλεπιδράσεις µε τα συνήθη φάρµακα χολεστυραµίνη AUC εζετιµίµπης κατά 55%

Ηεζετιµίµπη ως µονοθεραπεία Αποτελεσµατικότητα των 10 mg / ηµέρα vs placebo: LDL κατά ~18% ~ LDL ήδη από τις 2 πρώτες εβδ. TG κατά ~7-8% HDLHDL κατά ~2-3 3 % Ασφάλεια συγκρίσιµη µε εικονικό φάρµακο ΌΧΙ Ι επίδραση: στις λιποδιαλυτές βιταµίνες στην απάντηση της κορτιζόλης στην ACTH Dujovne, AJC 2002;90:1092-1097

Συγχορήγηση µε σιµβαστατίνη 0 Εζετιµίµπη 10 mg + Σιµβαστατίνη 10 mg (n=61) Σιµβαστατίνη 10 mg (n=61) Μέση % µεταβολή της LDL σε 12 εβδ. 10 20 30 40 50 46 p<0.01 27 60 Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125 2134.

Συγχορήγηση µε ατορβαστατίνη 0 Εζετιµίµπη 10 mg + Ατορβασταστίνη 10 mg (n=65) Ατορβαστατίνη 10 mg (n=60) Μέση % µεταβολή της LDL σε 12 εβδ. 10 20 30 40 50 53 37 60 p<0.01 Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409 2415.

Συγχορήγηση µε διάφορες στατίνες LDL Επιπλέον LDL κατά 19%-23% συγκριτικά µε µονοθεραπεία 0 Λοβαστατίνη συγχορήγηση Πραβαστατίνη συγχορήγηση Σιµβαστατίνη Ατορβαστατίνη Μελέτη συγχορήγηση συγχορήγηση παρακολούθησης Μείωση LDL (mg/dl) 20 40 60 80 100 120 140 21% 19% 23% 23% 21% Davidson, JACC, 2002;40:2125 Ballantyne, Circulation, in press Melani, EHJ, in press Kerzner, AJC 2003;91:418-424 Gagne, AJC 2002;90:1084-1091 Στατίνη µόνο Στατίνη + Εζετιµίµπη

Συγχορήγηση µε διάφορες στατίνες Τριγλυκερίδια Λοβαστατίνη Σιµβαστατίνη Πραβαστατίνη Ατορβαστατίνη 0 Στατίνη µόνο Στατίνη + EZE Στατίνη µόνο Στατίνη + EZE Στατίνη µόνο Στατίνη + EZE Στατίνη µόνο Στατίνη + EZE -5 Μέση % µεταβολή -10-15 -20-25 -30-35 -40-12 -25 * -20-29 * -14-21 * -24-33 * * p<0,01 01 στο συνδυασµό vs στατίνη µόνο Davidson, JACC, 2002;40:2125 Kerzner, AJC 2003;91:418-424

Συγχορήγηση µε διάφορες στατίνες HDL Λοβαστατίνη Σιµβαστατίνη Πραβαστατίνη Ατορβαστατίνη Μέση % µεταβολή 10 8 6 4 2 Στατίνη µόνο 4 Στατίνη + EZE Στατίνη Στατίνη µόνο + EZE 9* 9** Στατίνη µόνο 7 7 Στατίνη + EZE 8 Στατίνη µόνο 4 Στατίνη + EZE 7* 0 * p<0,01 στο συνδυασµό vs στατίνη µόνο ** p=0,03 στο συνδυασµό vs στατίνη µόνο Davidson, JACC, 2002;40:2125 Kerzner, AJC 2003;91:418-424

n = 65 per treatment group Σύγκριση υψηλής δόσης στατίνης µε χαµηλή δόση + εζετιµίµπη (LDL) 0-10 Μέση % µεταβολή της LDL Πραβαστατίνη 40mg 10mg + EZE Σιµβαστατίνη 80mg 10mg + EZE Ατορβαστατίνη 80mg 10mg + EZE -20-30 -40-29 -34-50 -44-44 -60-54 -53

Μείωση LDL σε διαβητικούς µε συγχορήγηση vs µονοθεραπεία Μέση % µεταβολή στις 24 εβδ. 0 5 10 15 20 25 10/20 mg (n=103) 21* 40 mg (n=107) 0,3 Εζετιµίµπη/σιµβαστατίνη Σιµβαστατίνη *p<0.001 vs. simvastatin Gaudiani L et al Diabetes Obes Metab 2005;7:88 97.

Έτοιµο µείγµα εζετιµίµπης-σιµβαστατίνης έναντι σιµβαστατίνης µόνο % µεταβολή λιπιδαιµικών παραµέτρων Μετά 5 εβδ. 20 10 0-10 -20-30 -40-50 -60-70 -38 LDL -47 * -53 * -59 * Ολική χοληστερόλη -27-33 * -38 * -42 * 5.1 HDL ΜΣ 6.2 ** 8 ΜΣ 7.4 Τριγλυκερίδια -19-19 Σιµβαστατίνη 20 mg Μείγµα 10 /10 mg Μείγµα 10/20 mg Μείγµα 10/40 mg ΜΣ -25 * p<0,001 vs σιµβαστατίνη 20 mg ** p<0,05 vs σιµβαστατίνη 20 mg ΜΣ = µη σηµαντικό ** -30 * Feldman T, Koren M, Insull W et al. Am J Cardiol 2004;93:1481-1486.

Ηλικιωµένοι Ειδικοί πληθυσµοί ~ 2πλάσια συγκέντρωση πλάσµατος ~ ανάλογη αποτελεσµατικότητα Έφηβοι (10 (10-1818 ετών) ~ ανάλογη φαρµακοκινητική Φύλο ~ 20% υψηλότερη συγκέντρωση πλάσµατος στις γυναίκες ~ ανάλογη αποτελεσµατικότητα Ηπατική ανεπάρκεια ~ AUC x 3-4X 3 & x 5-65 σε µέτρια / σοβαρή µορφή Νεφρική ανεπάρκεια ~ AUC x 1.5 σε κάθαρση Cr <30 ml/min

Ανεπιθύµητες ενέργειες Γαστρεντερικές Ανοχή στις κλινικές µελέτες Placebo n=163 Εζετιµίµπη 10 mg n=153 Σιµβαστατίνη 10-80 mg n=612 ιάρροια 0,6% 2,0% 1,5% 0,6% Μετεωρισµός 1,2% 1,3% 1,0% 0,6% Ναυτία 1,2% 2,0% 2,0% 0,5% Ναυτία Γενικές Αίσθηµα ασθενίας 0,0% 0,0% 0,7% 1,0% Συµπτώµατα γρίππης 0,0% 1,3% 0,0% 0,0% Μυοσκελετικές Αρθραλγίες 0,6% 0,7% 1,3% 1,1% Κράµπες 0,6% 1,3% 0,5% 0,6% Μυαλγίες 0,6% 1,3% 1,1% 2,1% Νευρικό σύστηµα Ζάλη 0,6% 0,0% 1,0% 1,0% Κεφαλαλγία 0,6% 2,0% 1,6% 1,3% Έτοιµος συνδυασµός 10/10-10/80 mg n=627

Συνδυασµός εζετιµίµπης-σιµβαστατίνης vs µονοθεραπεία ΑΝΟΧΗ Ανεπιθύµητες ενέργειες (%) συνδυασµός 10/10 10/80 mg (n=1236) εζετιµίµπη 10 mg (n=302) σιµβαστατίνη 10 80 mg (n=1234) Placebo (n=311) Γαστρεντερικές δυσκοιλιότητα 0,8 0,7 1,3 1,9 0,7 1,7 1,1 0,3 διάρροιες 0,9 1,0 0,7 0,6 δυσπεψία µετεωρισµός 1,1 0,7 1,0 1,0 1,1 1,6 1,0 0,6 ναυτία Γενικές κόπωση 0,6 1,3 0,6 0,3 Μυοσκελετικές αρθραλγίες 0,9 συνδετικού κράµπες 0,5 2,0 ιστού µυαλγίες ιαταραχές κεφαλαλγία νευρικού έρµα 1,6 0,7 1,3 1,7 1,3 0,6 1,5 0,6 0,6 1,3 1,4 1,3 1,4 1,3 1,6 1,3 1,4 1,6

Εργαστηριακά από µυς ήπαρ Συνδυασµός 10/10 10/80 10/80 mg (n=1226) Εζετιµίµπη 10 mg (n=298) Σιµβαστατίνη 10 80 mg (n=1217) Placebo (n=307) αύξηση CPK* 0,2 0,0 0,3 0,7 αύξηση ALT** 1,6*** 0,0 0,7 0,3 αύξηση AST** 0,8 0,3 0,4 0,3 * 10 ανώτερο φυσιολογικό όριο ** 3 ανώτερο φυσιολογικό όριο *** p=0.035 vs. σιµβαστατίνη

Συνδυασµός εζετιµίµπης-σιµβαστατίνης vs ατορβαστατίνη ΑΝΟΧΗ συνδυασµός (n=933) ατορβαστατίνη (n=939) τιµή p ALT 3 ULN 0 10 (1,1%) 0,002 AST 3 ULN 1 (0,1%) 7 (0,7%) 0,07 ALT και/ή AST 3 ULN** 1 (0,1%) 11 (1,2%) 0,006 CPK 10 ULN 0 1 (0,1%) 1,000 CPK 10 ULN µε µυϊκά συµπτώµατα 0 0

Συµπεράσµατα Ηπατική σύνθεση & εντερική απορρόφηση καθορίζουν τα επίπεδα χοληστερόλης πλάσµατος Επίπεδα χοληστερόλης µειώνονται µέσω: σύνθεσης, έκκρισης ή συνδυασµού τους (στατίνες, νικοτινικό οξύ) εξουδετέρωσης (ρητίνες δέσµευσης χολικών οξέων) απορρόφησης από το έντερο (εζετιµίµπη) Συγχορήγηση παραγόντων µε αθροιστική δράση ενδεχοµένως ηκαλύτερη προσέγγιση

Συµπεράσµατα Μονοθεραπεία µε εζετιµίµπη (10 mg/d) : ~ εντερική απορρόφηση χοληστερόλης κατά 54% ~ LDL ορού κατά 22,3% ~ ολική χοληστερόλη ορού κατά 13,2% Η εντερική απορρόφηση συνοδεύεται από σύνθεσης χοληστερόλης ανάγκη συγχορήγησης µε στατίνη

Συµπεράσµατα Συνδυασµός εζετιµίµπης µε όποια στατίνη 2πλή αναστολή ηπατικής σύνθεσης & εντερικής απορρόφησης LDL ανάλογη της µέγιστης δόσης της κάθε στατίνης Σε ασθενείς υπό στατίνη που δεν έχουν φθάσει τις τιµές στόχο LDL προσθήκη εζετιµίµπης επίτευξη στόχου στο 72% Ασφάλεια & ανθεκτικότητα εζετιµίµπης συγκρίσιµη µε το εικονικό φάρµακο Ασφάλεια συγχορήγησης εζετιµίµπης-στατίνης συγκρίσιµη µε της µονοθεραπείας µε στατίνη