ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΡΑΧΗΛΙΚΗΣ ΕΝΔΟΕΠΙΘΗΛΙΑΚΗΣ NEOΠΛΑΣΙΑΣ: ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΡΑΧΗΛΙΚΗΣ ΕΝΔΟΕΠΙΘΗΛΙΑΚΗΣ NEOΠΛΑΣΙΑΣ: ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Δ. Κυριακίδης, Ι. Θανασάς ΠΕΡΙΛΗΨΗ Ο καρκίνος του τραχήλου, μια δυνητικά ιάσιμη μορφή καρκίνου, αποτελεί τη δεύτερη σε συχνότητα αιτία θανάτου των γυναικών από νεοπλασματική νόσο. Η αποδεδειγμένη συσχέτισή του με τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV) και την προκαλούμενη ενδοεπιθηλιακή δυσπλασία, έδωσε ώθηση στην έρευνα για την καλύτερη πρόληψη και θεραπεία των προκαρκινικών αλλοιώσεων. Οι θεραπευτικές επιλογές στην περίπτωση τραχηλικής ενδοεπιθηλιακής δυσπλασίας βαθμού ΙΙ/ΙΙΙ περιλαμβάνουν μια ευρεία ποικιλία χειρουργικών παρεμβάσεων που ταξινομούνται αδρά σε αφαιρετικές και καταστρεπτικές μεθόδους. Στις αφαιρετικές μεθόδους συμπεριλαμβάνονται η κωνοειδής εκτομή με νυστέρι, κωνοειδής με Laser, ηλεκτροχειρουργική εκτομή με βρόχο και με ευθεία βελόνη, ενώ στις καταστρεπτικές η κρυοθεραπεία, η θερμοπηξία, η εξάχνωση με Laser και η ριζική διαθερμία. Οι θεραπευτικές αυτές μέθοδοι έχουν η καθεμία τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά της, τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα, διαφορετικά χαρακτηριστικά αποτελεσματικότητας και ανεπιθύμητων ενεργειών. Κατά συνέπεια, δεν υπάρχει μια και μόνη μέθοδος η οποία να συγκεντρώνει όλα τα επιθυμητά χαρακτηριστικά και να υπερτερεί με σαφήνεια έναντι των υπολοίπων. Με βάση τη μελέτη της σύγχρονης βιβλιογραφίας η αποτελεσματικότητα των διάφορων θεραπευτικών μεθόδων κυμαίνεται στα ίδια επίπεδα, με την εξαίρεση ίσως της κρυοθεραπείας. Αναφορικά με τις μαιευτικές επιπλοκές, αυτές φαίνεται να αφορούν περισσότερο τις αφαιρετικές μεθόδους και τα δεδομένα είναι πιο ξεκάθαρα για την κωνοειδή εκτομή με νυστέρι, χωρίς να είναι ελεύθερες επιπλοκών η κωνοειδής εκτομή με Laser, η ηλεκτροχειρουργική εκτομή με βρόχο και από τις καταστρεπτικές μεθόδους η ριζική διαθερμία. Λέξεις ευρετηρίου: Καρκίνος τραχήλου, τραχηλική ενδοεπιθηλιακή δυσπλασία, αφαιρετικές και καταστρεπτικές μέθοδοι. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο καρκίνος του τραχήλου αποτελεί τη δεύτερη σε συχνότητα αιτία θανάτου γυναικών από καρκίνο μετά τον καρκίνο του μαστού. Ταυτοχρόνως αποτελεί μια ιάσιμη μορφή καρκίνου με χρόνια εξέλιξη και δυνατότητα πρώιμης διάγνωσης και αντιμετώπισης. Το 99,7% των περιπτώσεων προκαλείται από λοίμωξη με ιούς των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV). Η προκαλούμενη από τη λοίμωξη δυσπλασία διακρίνεται σε τρεις βαθμούς, της ενδοεπιθηλιακής τραχηλικής δυσπλασίας Ι, ΙΙ και ΙΙΙ (CIN I, II, III) και μπορεί μετά από άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα να μεταπίπτει σε καρκίνο. Οι βελτιώσεις στην πρόληψη και θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου είναι εμφανείς στις στατιστικές αναλύσεις, στις εξελίξεις στην εφαρμοζόμενη ιατρική πρακτική και στον όγκο της τρέχουσας έρευνας. Στις χώρες με ανεπτυγμένα προγράμματα μαζικού προληπτικού ελέγχου η συχνότητα καρκίνου τραχήλου και η θνησιμότητα έχουν μειωθεί κατά 60-90%. Σημαντικές πρόοδοι συντελούνται στην έγκαιρη διάγνωση των προκαρκινικών αλλοιώσεων με τη χρήση βελτιωμένων μεθόδων όπως η κυτταρολογία υγρής φάσης (Thin Prep) και η αναζήτηση του HPV-DNA στον τράχηλο της μήτρας 1, καθώς και στην πρόληψη με την ανάπτυξη εμβολίου έναντι των καρκινογόνων τύπων του ιού 2. Παράλληλα με τα ανωτέρω υπάρχει αναδιαμόρφωση των κατευθυντήριων οδηγιών αντιμετώπισης της CIN, στροφή προς λιγότερο ακρωτηριαστικές θεραπευτικές μεθόδους σε σχέση με το παρελθόν και ερευνητικός προβληματισμός ως προς την ιδανική μέθοδο επιλογής. Οι θεραπευτικές μέθοδοι διακρίνονται σε δύο βασικές κατηγορίες, τις αφαιρετικές και τις καταστρεπτικές ανάλογα με το αν ο πάσχων ιστός του τραχήλου αφαιρείται χειρουργικά ή καταστρέφεται στο σύνολό του. 155

Εικόνα 2. Οι τρεις τύποι της ζώνης μεταπτώσεως: Ι) Πλήρως εξωτραχηλική, πλήρως ορατή, ΙΙ) Μερικώς ενδοτραχηλική, πλήρως ορατή και ΙΙΙ) Μερικώς ενδοτραχηλική, μη πλήρως ορατή. Εικόνα 1. Κεφαλή κρυοθεραπείας και εφαρμογή της στον τράχηλο. ΑΦΑΙΡΕΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Στην κωνοειδή εκτομή με νυστέρι, η εκτομή του πάσχοντος ιστού γίνεται με χειρουργικό νυστέρι και το παρασκεύασμα έχει σχήμα κώνου. Η μέθοδος μπορεί να συνδυάζεται με τοποθέτηση ραφών στον τράχηλο με διάφορες τεχνικές και επίσης μπορεί να ποικίλλει η ποσότητα του αφαιρούμενου τραχηλικού ιστού (μινι-κωνοειδής). Αντίθετα, στην ηλεκτροχειρουργική εκτομή με βρόχο (ή LEEP ή LLETZ) χρησιμοποιείται αγκύλη διαθερμίας, τροφοδοτούμενη με ρεύμα σχεδιασμένο να επιτυγχάνει τομή και πήξη ταυτοχρόνως, προς αφαίρεση της ζώνης μετάπτωσης. Η ηλεκτροχειρουργική εκτομή με βελόνη (ή NETZ ή SWETZ) αποτελεί άλλη μια ηλεκτροχειρουργική μέθοδο, όπου η εκτομή της ζώνης μετάπτωσης γίνεται με χρήση ευθείας βελόνης διαθερμίας. Κωνοειδής εκτομή μπορεί επίσης να διενεργηθεί με Laser, όπου συνηθέστερα χρησιμοποιείται Laser CO 2 σε λειτουργία εκτομής. ΚΑΤΑΣΤΡΕΠΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Στην κρυοθεραπεία ή κρυοκαυτηρίαση (cryotherapy or cryocautery) χρησιμοποιείται μια κεφαλή που εφαρμόζεται απευθείας στον ιστό που πρόκειται να καταστραφεί δια ψύξης, με χρήση CO 2 ή NO. Η Εικόνα 1 απεικονίζει την κεφαλή κρυοθεραπείας και την εφαρμογή της. Το βάθος καταστροφής είναι 3-4mm. Η χρήση της μεθόδου δεν συνιστάται σε μεγάλες βλάβες που καταλαμβάνουν περισσότερο από 75% του εξωτραχήλου, επεκτείνονται στο κολπικό τοίχωμα ή επεκτείνονται περισσότερο από 2mm από την κεφαλή κρυοθεραπείας, και το ίδιο ισχύει και για την θερμοπηξία. Στην περίπτωση της θερμοπηξίας (thermocoagulation) χρησιμοποιείται μια κεφαλή παρόμοια με της κρυοθεραπείας αλλά η καταστροφή του ιστού γίνεται με θέρμανση στους 100 C. Η μέθοδος εξάχνωσης με Laser απαιτεί χρήση Laser CO 2 υψηλής ισχύος, του οποίου η δέσμη στοχεύει υπό κολποσκοπικό έλεγχο απευθείας στον προς εξάχνωση ιστό και δρα μέσω εξάτμισης του ενδοκυτταρίου ύδατος. Το βάθος καταστροφής ελέγχεται με βάση τη διάρκεια έκθεσης στη δέσμη του Laser ενώ με αποεστίαση αυτής επιτυγχάνεται αιμόσταση. Στην περίπτωση ριζικής διαθερμίας (ή ηλεκτροπηξίας) χρησιμοποιείται ευθεία βελόνη ηλεκτροδιαθερμίας που αποσκοπεί στην καταστροφή του ιστού σε βάθος περίπου 1cm. Τέλος στην ηλεκτροκαυτηρίαση (ή διαθερμοπηξία) εφαρμόζεται θερμική καταστροφή του τραχηλικού επιθηλίου σε βάθος 2-3mm (ανεπαρκές για θεραπεία CIN). ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ Οι θεραπευτικές μέθοδοι της τραχηλικής ενδοεπιθηλιακής δυσπλασίας αποσκοπούν στην ολοκληρωτική αφαίρεση της βλάβης χωρίς παραμονή υπολειμματικής νόσου. Το ποσοστό ανεύρεσης υπολειμματικής νόσου μετά από θεραπεία συνιστά βασικό δείκτη (αν)αποτελεσματικότητας της κάθε τεχνικής. Οι μελέτες που έχουν διενεργηθεί μέχρι σήμερα έχουν τους εξής βασικούς περιορισμούς: αφορούν στην πλειοψηφία τους ανεπαρκή αριθμό περιστατικών και συγκρίνουν τις θεραπευτικές μεθόδους κατά ζεύγη, γεγονός που περιορίζει την ισχύ των εξαγόμενων συμπερασμάτων. Η τεχνική της μετα-ανάλυσης επιχειρεί να αντισταθμίσει το παραπάνω πρόβλημα αξιολογώντας τα αποτελέσματα όλων των διαθέσιμων μελετών. Η υπόθεση ότι ο κίνδυνος διηθητικού καρκίνου μετά από θεραπεία είναι αυξημένος έχει επιβεβαιωθεί από σειρά μελετών. Πρόσφατη έρευνα αναδρομικού χαρακτήρα σε περίπου 130.000 γυναίκες ανέδειξε τον αυξημένο αυτό 156

κίνδυνο για διηθητικό καρκίνο τραχήλου αλλά και για καρκίνο του κόλπου. Επίσης ο κίνδυνος καρκίνου βρέθηκε να αυξάνεται τα τελευταία χρόνια και ιδιαίτερα στις μεγάλες ηλικίες 3. Μετα-ανάλυση 29 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμασιών από την Cochrane Collaboration κατέληξε στο συμπέρασμα ότι δεν υπάρχει ξεκάθαρα ανώτερη χειρουργική τεχνική εκρίζωσης της τραχηλικής ενδοεπιθηλιακής δυσπλασίας. Στην ίδια μετα-ανάλυση επισημαίνεται η αναποτελεσματικότητα της κρυοθεραπείας στην αντιμετώπιση υψηλόβαθμων αλλοιώσεων, και συνιστάται η εφαρμογή της μεθόδου να γίνεται σε δύο χρόνους για μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα. Εκτός αυτού, καμία εκ των συγκριτικών μελετών που έχουν πραγματοποιηθεί δεν έχει αναδείξει στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα κάποιας μεθόδου αναφορικά με την εμφάνιση υπολειμματικής νόσου. Οι θεραπευτικές μέθοδοι που μελετήθηκαν ήταν: Laser εξάχνωση, κωνοειδής εκτομή με Laser, LLETZ, κωνοειδής εκτομή με νυστέρι και κρυοθεραπεία. Παράγοντες που επηρεάζουν την επιλογή της θεραπευτικής μεθόδου είναι: το κόστος, η νοσηρότητα, καθώς και το αν οι κολποσκοπικά κατευθυνόμενες βιοψίες πριν την καταστρεπτική θεραπεία είναι εξίσου αξιόπιστες με το ιστολογικό αποτέλεσμα που παρέχεται με τις αφαιρετικές μεθόδους 4. Αναδρομική μελέτη σε 37.000 γυναίκες εξέτασε την επανεμφάνιση CIN μετά από θεραπεία. Οι εξεταζόμενες θεραπευτικές μέθοδοι ήταν: κρυοθεραπεία, ηλεκτροχειρουργική εκτομή με βρόχο, κωνοειδής με νυστέρι και Laser κωνοειδής ή εξάχνωση. Ο κίνδυνος επανεμφάνισης επηρεαζόταν από την αρχική βαρύτητα της τραχηλικής ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας, την μέθοδο θεραπείας και την ηλικία. Η μέθοδος που συσχετίστηκε ισχυρότερα με την εμφάνιση διηθητικού καρκίνου ήταν η κρυοθεραπεία 5. ΚΑΤΑΣΤΡΕΠΤΙΚΕΣ ΕΝΑΝΤΙ ΑΦΑΙΡΕΤΙΚΩΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΜΕΘΟΔΩΝ Οι καταστρεπτικές μέθοδοι θεραπείας έχουν το μειονέκτημα ότι δεν παρέχουν ιστολογικό παρασκεύασμα προς εκτίμηση της ζώνης μετάπτωσης. Η ιστολογική εξέταση της ζώνης μετάπτωσης εξασφαλίζει την ανίχνευση μικροδιηθητικού καρκίνου, αδενικής νόσου, επέκταση στα όρια εκτομής καθώς και εκτίμηση του βάθους εκτομής. Ακόμη, η ιστολογική διάγνωση επιτρέπει στον κολποσκόπο να ελέγξει τις διαγνωστικές του ικανότητες. Τα παραπάνω αποτελούν βασικούς λόγους για τους οποίους προτιμώνται οι αφαιρετικές μέθοδοι θεραπείας έναντι των καταστρεπτικών. Οι κατευθυντήριες οδηγίες του ACOG χαρακτηρίζουν αμφότερες τις καταστρεπτικές και τις αφαιρετικές μεθόδους θεραπείας ως αποδεκτές για την αρχική θεραπεία της τραχηλικής ενδοεπιθηλιακής δυσπλασίας βαθμού II και III με ικανοποιητική κολποσκόπηση, εκτός των παρακάτω ιδιαίτερων περιπτώσεων: υποτροπιάζουσα CIN II, υποτροπιάζουσα CIN III, μη ικανοποιητική κολποσκόπηση. Στις περιπτώσεις αυτές η εφαρμογή καταστρεπτικής μεθόδου θεραπείας δεν είναι αποδεκτή και πρέπει να προτιμάται μια εκ των αφαιρετικών μεθόδων. Στην Εικόνα 2 παρουσιάζονται οι τρεις τύποι ζώνης μεταπτώσεως κατά IFCPC. Οι Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες θεωρούν ασφαλείς και αποτελεσματικές τις καταστρεπτικές μεθόδους όταν ισχύουν τα εξής κριτήρια 6 : α) Ολόκληρη η ζώνη μετάπτωσης πρέπει να είναι ορατή. β) Μία ή περισσότερες βιοψίες πρέπει να λαμβάνονται από την περιοχή της μέγιστης βλάβης και το αποτέλεσμά τους πρέπει να είναι διαθέσιμο πριν την καταστροφή του ιστού. γ) Πρέπει να ισχύουν οι προϋποθέσεις που αναφέρθηκαν ανωτέρω στην περιγραφή της κρυοθεραπείας και θερμοπηξίας για να χρησιμοποιηθούν οι αντίστοιχες μέθοδοι. δ) Πρέπει να απουσιάζουν ενδείξεις διηθητικής νόσου από την κυτταρολογία, την κολποσκόπηση και τη βιοψία και να απουσιάζουν άτυπα αδενικά κύτταρα στο τεστ Παπανικολάου. ε) Η καταστρεπτική θεραπεία πρέπει να εφαρμόζεται υπό κολποσκοπικό έλεγχο και από έμπειρο κολποσκόπο και να ακολουθείται από επαρκή επανέλεγχο. Αντίθετα, μη αποδεκτή θεωρείται από τις Ευρωπαικές οδηγίες η χρήση καταστρεπτικών μεθόδων, όταν δεν έχει προηγηθεί κολποσκόπηση, όταν δεν υπάρχει ιστολογικά ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία ή ανευρίσκεται ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία οποιουδήποτε βαθμού στην εκτίμηση του ενδοτραχήλου 7. Από αρκετούς ερευνητές εκφράζονται επιφυλάξεις ως προς την χρησιμότητα των κολποσκοπικά κατευθυνόμενων βιοψιών και ως την ακρίβεια της παρεχόμενης διάγνωσης, στην οποία βασίζεται η εν συνεχεία εφαρμογή των καταστρεπτικών μεθόδων θεραπείας. Η κολποσκοπικά κατευθυνόμενη βιοψία υπερεκτίμησε ή υποεκτίμησε το βαθμό της δυσπλασίας σε ποσοστό 16% και 41% αντίστοιχα σε σχετικές μελέτες 8,9. Ωστόσο οι βιοψίες θεωρούνται χρήσιμο μέσο για την επιλογή γυναικών προς ηλκετροχειρουργική εκτομή με βρόχο, έναντι της απευθείας διενέργειας κωνοειδούς εκτομής 10. ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ/ΙΔΙΑΙΤΕΡΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ ΔΙΑΦΟΡΩΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΜΕΘΟΔΩΝ Κωνοειδής εκτομή με νυστέρι Η κωνοειδής εκτομή με νυστέρι καθώς και η ριζική διαθερμία διενεργούνται συνήθως υπό γενική αναισθησία. 157

Συνηθέστερες επιπλοκές είναι η περιεγχειρητική, πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής αιμορραγία και η στένωση του τραχηλικού στομίου. Ο έλεγχος της αιμορραγίας επιχειρείται με προεγχειρητική διήθηση του τραχήλου με αδρεναλίνη 1:200.000, χρήση διαθερμίας ή διαλύματος του Monsel ή με τοποθέτηση ραμμάτων προς απολίνωση των τραχηλικών αγγείων, ραφών Sturmdorf ή άλλων τεχνικών (η οποία σχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο τραχηλικής στένωσης, δευτεροπαθούς αιμορραγίας, μη ικανοποιητικής κολποσκόπησης και δυσμηνόρροιας). Άλλες επιπλοκές της μεθόδου είναι η τοπική και ή πυελική φλεγμονή. Η κωνοειδής εκτομή με νυστέρι αποτελεί μέθοδο εκλογής στην περίπτωση αδενικών αλλοιώσεων του τραχήλου προς αποφυγή καταστροφής των ορίων εκτομής 11. Ηλεκτροχειρουργική εκτομή με βρόχο (LLETZ) Η μέθοδος μπορεί να εφαρμοστεί και με τοπική αναλγησία. Τα όρια εκτομής με τη χρήση LLETZ επηρεάζονται από τη θερμική βλάβη (thermal artifact). Κατά συνέπεια, σε ορισμένες τουλάχιστον περιπτώσεις, μπορεί να υπάρχει αβεβαιότητα ως προς την πλήρη και επί υγιούς αφαίρεση της βλάβης, λόγω αδυναμίας εκτίμησης των ορίων εκτομής του παρασκευάσματος. Υπάρχουν ενδείξεις ότι ακολούθως της θεραπείας δια ηλεκτροχειρουργικής εκτομής με βρόχο μειώνεται η συχνότητα εμφάνισης καρκινογόνων τύπων του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων 12. Η απουσία δυσπλασίας στο ιστολογικό παρασκεύασμα της εκτομής αναφέρεται από ορισμένους ερευνητές να φτάνει το 17% και ερμηνεύεται ως αποτέλεσμα πλήρους αφαίρεσης της βλάβης στα πλαίσια προηγηθείσας βιοψίας και της υποστροφής της υπολειμματικής βλάβης 13. Ηλεκτροχειρουργική εκτομή με βελόνη (NETZ/SWETZ) Η εφαρμογή της τεχνικής απαιτεί περισσότερο χειρουργικό χρόνο, αναφέρεται ως περισσότερο αιμορραγική και προκαλεί μεγαλύτερη θερμική βλάβη από την ηλεκτροχειρουργική εκτομή με βρόχο. Η ηλεκτροχειρουργική εκτομή με βελόνη παρέχει συχνότερα ιστολογικό παρασκεύασμα σε ένα τμήμα και μεγαλύτερου μεγέθους συγκριτικά με την εκτομή με βρόχο 14. Κωνοειδής εκτομή με laser Η κωνοειδής εκτομή με Laser μπορεί να παράγει θερμική βλάβη αλλά σπανιότερα και σε μικρότερη έκταση συγκριτικά με τη LLETZ, ενώ προκαλεί συχνότερα στένωση του τραχηλικού στομίου 15. Η μέθοδος είναι σχετικά χρονοβόρα στην εφαρμογή της, απαιτεί μεγαλύτερη εκπαίδευση και ακριβότερο εξοπλισμό. Συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες της είναι ο έντονος μετεγχειρητικός πόνος, σημαντική θερμική βλάβη και σχετικά μεγάλο βάθος εκτομής. Κρυοθεραπεία Η επίδραση του ψύχους στον τραχηλικό ιστό μπορεί να είναι ανομοιόμορφη και η έκταση της προκαλούμενης βλάβης δύσκολο να ορισθεί και να ελεγχθεί με ακρίβεια 16. Για το λόγο αυτό συνιστάται η πραγματοποίηση της μεθόδου σε δύο χρόνους (double freeze-thaw-freeze technique). Στις συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνεται η πρόκληση δυσάρεστων αγγειοκινητικών συμπτωμάτων (κυρίως ζάλης) και δύσοσμης υδαρούς κολπικής έκκρισης, καθώς και μη ικανοποιητικής κολποσκόπησης στην επανεξέταση. Η χρήση κρυοθεραπείας, δεν θεωρείται ασφαλής επιλογή στην περίπτωση υψηλόβαθμων αλλοιώσεων. Θερμοπηξία Η μέθοδος μπορεί να εφαρμοστεί με χρήση τοπικής αναλγησίας. Συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ήπιες όπως πόνος, μικρού βαθμού αιμόρροια. Προηγούμενες θεραπείες του τραχήλου αποτελούν πιθανώς αντένδειξη στη χρήση της θερμοπηξίας, λόγω αλλαγής της ανατομίας του τραχηλικού ιστού 17. Εξάχνωση με Laser Ο έντονος περιεγχειρητικός πόνος, η πρωτοπαθής και δευτεροπαθής αιμορραγία αποτελούν τις συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Επίσης, το κόστος του απαραίτητου εξοπλισμού είναι συγκριτικά μεγαλύτερο. Η Laser εξάχνωση μπορεί να χρησιμοποιηθεί και για την αντιμετώπιση τραχηλικής στένωσης μετά από κωνοειδή εκτομή 18. Τα ποσοστά αποτελεσματικότητας είναι παραπλήσια με αυτά της κωνοειδούς εκτομής με Laser 19. Ριζική διαθερμία Η μέθοδος σχετίζεται συχνά με την μετεγχειρητική εμφάνιση έντονου κολπικού πόνου. Επίσης η αυξημένη κολπική έκκριση διαρκεί αρκετές ημέρες συγκριτικά με την ηλεκτροχειρουργική εκτομή με βρόχο 20. Απαιτείται η χρήση γενικής αναισθησίας. 158

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΜΕΘΟΔΩΝ ΣΤΗΝ ΠΕΡΙΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ Οι θεραπευτικές μέθοδοι της τραχηλικής ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας έχουν συνδεθεί από παλαιότερες στατιστικές παρατηρήσεις με την πρόκληση δυσμενών μαιευτικών συμβαμάτων. Τα συμβάματα αυτά περιλαμβάνουν αυξημένη περιγεννητική θνησιμότητα, σοβαρή και βαριά προωρότητα, χαμηλό και πολύ χαμηλό βάρος γέννησης, πρόωρη πρώιμη ρήξη μεμβρανών, και αυξημένη συχνότητα καισαρικής τομής. Οι καταστρεπτικές μέθοδοι πιστευόταν ότι δεν φέρουν σχετικό κίνδυνο 21. Μετα-ανάλυση 20 μελετών που διερεύνησαν το θέμα επιβεβαίωσε τις αρχικές παρατηρήσεις και συγκεκριμενοποίησε τον κίνδυνο που συνοδεύει την κάθε μέθοδο. Οι μέθοδοι που εξετάστηκαν περιλάμβαναν: κωνοειδή εκτομή με νυστέρι, ηλεκτροχειρουργική εκτομή με βρόχο, κωνοειδή με Laser, κρυοθεραπεία, ριζική διαθερμία και εξάχνωση με Laser. Η περιγεννητική θνησιμότητα συσχετίσθηκε ισχυρότερα με τις αφαιρετικές μεθόδους θεραπείας και ιδιαίτερα με την κωνοειδή εκτομή με νυστέρι, ενώ η ριζική διαθερμία εμφάνισε επίσης τάση αυξημένης περιγεννητικής θνησιμότητας. Η σοβαρή και βαριά προωρότητα εμφάνισε την ισχυρότερη συσχέτιση με την κωνοειδή εκτομή με νυστέρι και δευτερευόντως με τη χρήση ριζικής διαθερμίας. Το χαμηλό και πολύ χαμηλό βάρος γέννησης συσχετίσθηκε ισχυρότερα με την κωνοειδή εκτομή με νυστέρι, κωνοειδή με Laser, ηλεκτροχειρουργική εκτομή με βρόχο και δευτερευόντως με τη χρήση ριζικής διαθερμίας. Η ηλεκτροχειρουργική εκτομή με βρόχο δεν μπορεί να θεωρηθεί πλήρως ελεύθερη ανεπιθύμητων ενεργειών 22. Σε σχετική αναδρομική μελέτη του 2004 μελετήθηκε η επίδραση της κωνοειδούς με Laser, εξάχνωσης με Laser και ηλεκτροχειρουργικής εκτομής με βρόχο στη συχνότητα πρόωρου τοκετού και πρώιμης πρόωρης ρήξης εμβρυϊκών υμένων. Η συχνότητα πρώιμης πρόωρης ρήξης υμένων βρέθηκε αυξημένη στην περίπτωση κωνοειδούς με βρόχο και κωνοειδούς με Laser αλλά όχι στην Laser εξάχνωση. Η συχνότητα πρόωρου τοκετού δεν φάνηκε να αυξάνεται σε καμία εκ των μεθόδων. Το εύρημα αυτό αποδόθηκε από τους συγγραφείς στην ετερογένεια των αιτίων του πρόωρου τοκετού και στη συγκρότηση στη συγκεκριμένη μελέτη ομάδας ελέγχου από την ίδια κλινική κολποσκοπήσεων και όχι από το γενικό πληθυσμό 23. Η επίδραση της κωνοειδούς εκτομής με νυστέρι στη συχνότητα πρόωρου τοκετού και χαμηλού βάρους γέννησης μελετήθηκε αναδρομικά σε περίπου 15.000 γυναίκες. Η συχνότητα πρόωρου τοκετού ανευρέθη αυξημένη σε στατιστικά σημαντικό βαθμό και ο κίνδυνος πρόωρου τοκετού ήταν μεγαλύτερος στις μικρές ηλικίες κύησης, οπότε και εμφανίζει τη μεγαλύτερη κλινική σημασία 24. ΑΛΛΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες με τις οποίες έχει συσχετισθεί σε άλλοτε άλλο βαθμό η θεραπεία της τραχηλικής ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας είναι: η στένωση του τραχήλου με αποτέλεσμα αμηνόρροια και αιματόμητρα, η ανιούσα λοίμωξη και η αλλαγή στην τραχηλική βλέννη που ενοχοποιούνται για υπογονιμότητα, καθώς και ο αυξημένος κίνδυνος για καισαρική τομή λόγω τραχηλικής δυστοκίας (τραχηλικής ουλής μετά τη θεραπεία). Τα ενδεχόμενα αυτά έχουν ερευνηθεί σε μικρότερο βαθμό και χωρίς να υπάρχει σύγκριση μεταξύ των διάφορων μεθόδων θεραπείας, ως προς την εμφάνισή τους. Η τραχηλική στένωση θεωρείται γενικά σπανιότερη από την ανεπάρκεια, και αναφέρεται στην περίπτωση της ηλεκτροχειρουργικής εκτομής με βρόχο να κυμαίνεται περίπου στο 1% με 4% 15, 25, ενώ η ανιούσα λοίμωξη συνεπεία θεραπείας που να επιφέρει υπογονιμότητα δεν έχει μελετηθεί συστηματικά. Μελέτες πάνω στις αλλαγές στα χαρακτηριστικά της τραχηλικής βλέννης έδωσαν αντικρουόμενα αποτελέσματα 26,27. Η κωνοειδής εκτομή με νυστέρι συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καισαρικής τομής σε μετα-ανάλυση του 2008 22, αλλά χωρίς να διευκρινίζεται η ένδειξη της καισαρικής. Μικρότερες έρευνες απέτυχαν να αναδείξουν αυξημένο κίνδυνο καισαρικής τομής ή αλλαγή στις ενδείξεις καισαρικής τομής, πιθανώς λόγω μικρού αριθμού περιστατικών 28. Η επίδραση της θεραπείας στην ψυχοσεξουαλική σφαίρα επίσης αποτελεί αμφιλεγόμενο θέμα, καθώς άλλες μελέτες αναφέρουν αρνητικά αποτελέσματα (άγχος, απώλεια σεξουαλικής επιθυμίας, χαμηλή αυτοεκτίμηση) 29, ουδέτερα (μη ελάττωση σεξουαλικής επιθυμίας, συχνότητας συνουσίας ή οργασμού) ή θετικά αποτελέσματα (μείωση δυσπαρεύνειας και δυσμηνόρροιας) 30. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Στο ερώτημα ποια είναι η καλύτερη μέθοδος θεραπείας της τραχηλικής ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας δεν υπάρχει μία και απλή απάντηση. Οι παράγοντες που επηρεάζουν την απόφαση για τη χρήση της μιας ή της άλλης μεθόδου, όπως περιγράφηκε και ανωτέρω, είναι πολλοί και πηγάζουν τόσο από το κάθε περιστατικό, όσο και από τον θεράποντα ιατρό, αλλά και από τις συνθήκες υπό τις οποίες αυτός εργάζεται. Περαιτέρω παράγοντες που επηρεάζουν την τελική επιλογή της μεθόδου είναι οι ιδιαιτερότητες του εκάστοτε περιστατικού αναφορικά με την ηλικία της ασθενούς, την ύπαρξη ή όχι παιδιών και την επιθυμία τεκνοποίησης, οι προηγούμενες κυτταρολογικές εξετάσεις και θεραπείες, η πλήρης ορατότητα ή μη της ζώνης μετάπτωσης κ.λπ., η εμπειρία και η εξειδίκευση του Μαιευτήρα-Γυναικολόγου, 159

καθώς και τα παρεχόμενα σε κάθε δομή παροχής υπηρεσιών υγείας υλικοτεχνικά μέσα και δυνατότητες. Σημαντική κρίνεται εκτός από την εκπαίδευση και την τεχνική εξοικείωση του Μαιευτήρα-Γυναικολόγου με τις θεραπευτικές επιλογές, η ορθή κρίση και εξατομίκευση των αποφάσεων με βάση το τρέχον περιστατικό, και η συνεχής ενημέρωση γύρω από την έρευνα που αφορά τις μεθόδους αυτές. SUMMARY Cervical cancer, a potentially curable neoplastic disease, is the second leading cause of death of women from cancer. Its proven correlation with the human papilloma virus HPV and the resulting intraepithelial dysplasia has aided research into better prevention and treatment of precancerous lesions. Therapeutic modalities in case of grade II/III cervical intraepithelial neoplasia include a wide variety of surgical approaches, generally classified as either excisional or ablative. Excisional methods include cold knife conization, Laser conization, large loop excision of the transformation zone and straight wire excision of the transformation zone, while ablative methods include cryotherapy, cold coagulation, Laser vaporization and radical diathermy. Each therapeutic method possesses special characteristics, advantages and disadvantages, and different effectiveness and adverse effects. Consequently, there is no single method that incorporates all necessary aspects and clearly outweighs other methods. Based on studying current literature reports the effectiveness of the various modalities is similar, perhaps except for cryotherapy. Regarding obstetric complications, they seem to involve more the excisional methods and most clearly cold knife conization, but other modalities such as Laser conization and large loop excision of the transformation zone, and radical diathermy, although an ablative treatment, should not be considered risk-free. Keywords: Cervical cancer, cervical intraepithelial neoplasia, excisional and ablative treatments. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Insinga RP, Dasbach EJ, Elbasha EH. Epidemiologic natural history and clinical management of Human Papillomavirus (HPV) Disease: a critical and systematic review of the literature in the development of an HPV dynamic transmission model. BMC Infectious Diseases 2009; 9:119. 2. Saslow D, Castle PE, Cox JT, et al. American cancer society guideline for human papillomavirus (HPV) vaccine use to prevent cervical cancer and its precursors. CA Cancer J Clin 2007; 57:7-28. 3. Strander B, Andersson-Ellstrom A, Milsom I, et al. Long term risk of invasive cancer after treatment for cervical intraepithelial neoplasia grade 3: population based cohort study. Br Med J 2007; 335(7629):1077. 4. Martin-Hirsch P, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2002; (2):CD001318. 5. Melnikow J, McGahan C, Sawaya GF, et al. Cervical intraepithelial neoplasia outcomes after treatment: Long-term follow-up from the British Columbia cohort study. J Natl Cancer Inst 2009; 101:721-728. 6. Jordan J, Martin-Hirsch P, Arbyn M, et al. European guidelines for clinical management of abnormal cervical cytology, part 2. Cytopathology, 2009; 20:5-16. 7. Wright TC, Massad LS, Dunton CJ, et al. 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Am J Obstet Gynecol 2007; 197(4):346-355. 8. Skehan M, Soutter WP, Lim K, et al. Reliability of colposcopy and directed punch biopsy. Br J Obstet Gynecol 1990; 97(9):811-816. 9. Chappatte ΟΑ, Byrne DL, Raju KS, et al. Histological differences between colposcopic-directed biopsy and loop excision of the transformation zone (LETZ): A cause for concern. Gynecol Oncol 1991; 43(1):46-50. 10. TOMBOLA Group. Biopsy and selective recall compared with immediate large loop excision in management of women with low grade abnormal cervical cytology referred for colposcopy: multicentre randomised controlled trial. Br Med J 2009; 339:b2548. 11. Jordan J, Arbyn M, Martin-Hirsch P, et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening: recommendations for clinical management of abnormal cervical cytology, Part 1. Cytopathology, 2008; 19:342-354. 12. Castle PE, Kreimer AR, Wacholder S, et al. The influence of loop electrosurgical excision procedure on the subsequent acquisition of new human papillomavirus infections. J Infect Dis. 2009; 199(11):1612-1620. 13. Ryu A, Nam K, Chung S, et al. Absence of dysplasia in the excised cervix by a loop electrosurgical excision procedure in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. J Gynecol Oncol 2010; 21(2):87-92. 14. Panoskaltsis T, Ind TE, Perryman K, et al. Needle versus loop diathermy excision of the transformation zone for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial. Br J Obstet Gynecol 2004; 111(7):748-753. 15. Baldauf JJ, Dreyfus M, Wertz JP, et al. Consequences and treatment of cervical stenoses after laser conization or loop electrosurgical excision. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1997; 26(1):64-70. 16. Yiu W, Basco MT, Aruny JE, et al. Cryosurgery: a review. Int J Angiol 2007;16(1):1-6. 17. Zawislak A, Price JH, McClelland HR, et al: Efficacy of cervical intrarepithelial neoplasia (CIN) treatment by cold coagulation. Ulster Med J 2003; 72(1):10-15. 18. Luesley DM, Williams DR, Gee H, et al. Management of postconization cervical stenosis by laser vaporization. Obstet Gynecol. 1986; 67(1):126-8. 19. Baggish MS, Dorsey JH, Adelson M. A ten year experience treating cervical intraepithelial neoplasia with the CO2 laser. Am J Obstet Gynecol 160

1989; 161(1):60-68. 20. Healey M, Warton B, Taylor N. Postoperative symptoms following LLETZ or radical cervical diathermy with fulguration: a randomized double-blinded prospective study. Aust N Z J Obstet Gynecol 2008; 36(2):179-181. 21. Wright TC, Massad LS, Dunton CJ, et al. 2006 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcinoma in situ. Am J Obstet Gynecol 2007; 197(4):340-345. 22. Arbyn M, Kyrgiou M, Simoens C, et al. Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: meta-analysis. Br Med J 2008; 337:1284. 23. Sadler L, Saftlas A, Wang W, et al. Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and risk of preterm delivery. JAMA. 2004; 291(17):2100-2106. 24. Albrechtsen S, Rasmussen S, Thoresen S, et al. Pregnancy outcome in women before and after cervical conisation: population based cohort study. Br Med J 2008; 337:1343. 25. Luesley DM, Cullimore J, Redman CWE, et al. Loop diathermy excision of the cervical transformation zone in patients with abnormal cervical smears. Br Med J 1990; 300:1690-1693. 26. Weed JC, Curry SL, Duncan ID, et al. Fertility after cryosurgery of the cervix. Obstet Gynecol 1978; 52:245-246. 27. Baram A, Paz GF, Peyser MR, et al. Treatment of cervical ectropion by cryosurgery: effect on cervical mucus characteristics. Fertil Steril 1985; 43:86-9. 28. Klaritsch P, Reich O, Giuliani A, et al. Delivery outcome after cold-knife conization of the uterine cervix. Gynecol Oncol 2006; 103:604 607. 29. McDonald TW, Neutens JJ, Fischer LM, et al. Impact of cervical intraepithelial neoplasia diagnosis and treatment on self-esteem and body image. Gynecol Oncol 1989; 34(3):345-349. 30. Kilkku P, Gronroos M, Punnonen R. Sexual function after conization of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1982; 14(2):209-212. Μαιευτική & Γυναικολογική κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Τρικάλων 161