ΗPV και ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις κατωτέρου γεννητικού συστήματος Ε.Κωστοπούλου Λέκτορας Παθολογικής Ανατομικής Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας
H.M.
Παράγοντες κινδύνου καρκινώματος τραχήλου Ηλικία κατά την πρώτη συνουσία Κοινωνικοοικονομική κατάσταση Κάπνισμα Χημικά καρκινογόνα σπέρματος HIV Λοίμωξη έρπητα, χλαμύδια
Ζώνη μετατροπής Είναι η κύρια θέση ανάπτυξης της σχετιζόμενης με HPV νεοπλασίας Βρίσκεται στη θέση σύνδεσης εξωτραχήλουενδοτραχήλου Ενδοτράχηλος Εφεδρικά κύτταρα Περιλαμβάνει πολυδύναμα εφεδρικά κύτταρα
ΗΠ/Κ μεταπτωση στο στομιο ΗΠ/Κ μεταπτωση στον εξωτραχηλο, μετα τοκετους ΗΠ/Κ μεταπτωση προς το στομιο, πλακωδης μεταπλαση
Αναπαραγωγικη ηλικια Ενδοτραχηλικο κυλινδρικο Εξωτραχηλικο πλακωδες
Πλακωδης μεταπλαση στην ζωνη μεταπτωσεως Παντα υπαρχει ηπια χρονια τραχηλιτις Η δυσπλασια αρχιζει σε αυτην την περιοχη
Αωρη πλακωδης μεταπλαση
Εφεδρικά κύτταρα στη ζώνη μετατροπής Ζώνη μετατροπής Εξωτράχηλος Indifferent Squamous Columnar Squamous
Μ.von Knebel Doeberitz 2002
Πολλαπλασιασμός στον πυρήνα Ηλοίμωξη αρχίζει στα βασικά κύτταρα του επιθηλίου (θέση λανθάνουσας λοίμωξης) Ταχύς πολ/σμός, μεταγραφή L γονιδίων και παραγωγή σωματίων ιού περιορίζονται σε διαφοροποιημένα κύτταρα
HPV - Παθογένεση: Οι ογκοπρωτεΐνες του HPV διαταράσσουν τον κυτταρικό κύκλο οδηγώντας σε μεταβολή έκφρασης γονιδίων που τον καθοδηγούν Οι ογκοπρωτεΐνες του HPV προκαλούν γενωμική αστάθεια που οδηγεί σε περαιτέρω γονιδιακές μεταβολές
Ki67
HPV 16, 18 Αδρανοποιούν 2 σημαντικές πρωτείνες οι οποίες ρυθμίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό
HPV - Παθογένεια Tελομεράση HPV E6 p53 Aπόπτωση Αστάθεια κεντροσωμάτων HPV E7 Κυκλίνη D cdk 4/6 p16 ink4 Διαταραχές μίτωσης Αστάθεια γονιδιώματος Κυκλίνη E prb-e2f Αντιγραφική γήρανση Κυτταρικός πολ/σμός Αθανατοποίηση
Ενσωμάτωση στο γονιδίωμα του κυττάρου Δεν αποτελεί μέρος του φυσιολογικού κύκλου ζωής του ιού Συμβαίνει σε διάφορες θέσεις των χρωματοσωμάτων Χαρακτηρίζεται από διάσπαση στην περιοχή Ε1- Ε2 και ανώμαλη έκφραση Ε6/Ε7 Σχετίζεται με ογκογένεση, χωρίς να είναι απαραίτητη
Παθογένεια τραχηλικής νεοπλασίας Σημαντικά θέματα: Μεγάλο φάσμα ιών HPV Μεγάλο φάσμα βιολογικών δράσεων HPV Πολυδύναμο κύτταρο-στόχος Αντίδραση ξενιστού Λοίμωξη κοινή - Καρκίνος σπάνιος
Έκθεση σε HPV υψηλού κινδύνου,50% Έκθεση σε HPV,75% Θάνατος, 0,4% Επιμένουσα CIN III,10% Διηθητικός καρκίνος, 1,3%
Kυτταρολογικές αλλοιώσεις Αλλοιώσεις σε υλικό βιοψίας
Παθογένεια τραχηλικής νεοπλασίας Σημαντικά θέματα: Μεγάλο φάσμα ιών HPV Μεγάλο φάσμα βιολογικών δράσεων HPV Πολυδύναμο κύτταρο-στόχος Αντίδραση ξενιστού Λοίμωξη κοινή - Καρκίνος σπάνιος
Τύπος ιού Ιικό φορτίο Χαμηλού κινδύνου:6,11,42,44,53,54,57,66 Υψηλού κινδύνου:16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58, 59,68
Προδιηθητικές αλλοιώσεις, κίνδυνος ανάπτυξης καρκινώματος και HPV Βλάβη Κίνδυνος Ca HR HPV Φυσ. <1.0% 14% Ατυπία <1.0% 55% CINI 1.0% 70% CIN II 5.0% 80% CIN III 12.0% 95% Καρκίνωμα 98%
ΗPV6: Αλλοιώσεις πλακώδους επιθηλίου HPV16: Αλλοιώσεις πλακώδους ή αδενικού επιθηλίου HPV18: Ο πλέον συχνός σε αλλοιώσεις αδενικού επιθηλίου
Aνίχνευση διαφόρων τύπων HPV κατά περιοχές
Παθογένεια τραχηλικής νεοπλασίας Σημαντικά θέματα: Μεγάλο φάσμα ιών HPV Μεγάλο φάσμα βιολογικών δράσεων HPV Πολυδύναμο κύτταρο-στόχος Αντίδραση ξενιστού Λοίμωξη κοινή - Καρκίνος σπάνιος
HPV Cell Tropisms and Lesions Transformation Zone Ectocervix Indifferent Squamous Columnar Squamous HPV 16/18 HPV 6 HPV 16 HPV 16/18 HPV 6 HSIL Immature Metapl SMILE ACIS LSIL ACIS LSIL HSIL
Παθογένεια τραχηλικής νεοπλασίας Σημαντικά θέματα: Μεγάλο φάσμα ιών HPV Μεγάλο φάσμα βιολογικών δράσεων HPV Πολυδύναμο κύτταρο-στόχος Αντίδραση ξενιστού Λοίμωξη κοινή - Καρκίνος σπάνιος
Aλλοι παράγοντες που πιθανόν σχετίζονται με την ανάπτυξη καρκίνου Ορμόνες Κάπνισμα Αλλες επιδράσεις (χλαμύδια); - φλεγμονή/επανόρθωση
Εμβόλια Δεδομένα αποτελεσματικής αντίδρασης ξενιστού Τεχνολογία παραγωγής VLP Τα αποτελέσματα ως τώρα είναι πολύ ενθαρρυντικά
Πρακτικά όλα τα καρκινώματα του τραχήλου και οι πρόδρομες αλλοιώσεις (μελέτη ALTS) σχετίζονται με τον HPV Η απουσία HPV υποδηλώνει χαμηλό κίνδυνο τραχηλικής νεοπλασίας HPV τεστ;
Διάγνωση τραχηλικής νεοπλασίας Pap τεστ Κολποσκόπηση Βιοψία
Διάγνωση τραχηλικής νεοπλασίας Τεστ ανίχνευσης HPV Βιολογικοί δείκτες που υποδηλώνουν HPV λοίμωξη: Κυκλίνες και αναστολείς κυκλινοεξαρτωμένων κινασών (κυκλινη Ε p16)
Digene Hybrid Capture II HPV Assay: Εγκεκριμένο από το FDA Ανιχνεύει την παρουσία 14 τύπων HPV. Διακρίνει μεταξύ HPV 6,11,42,43,44 (χαμηλού κινδύνου) και HPV 16,18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56 (υψηλού κινδύνου)
Digene Hybrid Capture HPV Assay HPV DNA Denature RNA probe Hybrid AP Cell AP AP AP AP AP AP Capture
Τι πρέπει να γνωρίζουμε για το HC 2 Είναι πολύ ευαίσθητο: > 99% των με βιοψία αποδεδειγμένων HSIL θα δώσουν θετικό αποτέλεσμα. > 85% των κυτταρολογικών δειγμάτων με LSIL ή HSIL θα εμφανισθούν θετικά. Ως 60% των ASCUS θα εμφανισθούν θετικά. Εχει χαμηλή θετική προβλεπτική σημασία (15-20%) για HSIL σε ASCUS. 10-20% των HPVs που ανιχνεύονται με το high risk set είναι στην πραγματικότητα χαμηλού κινδύνου. Τόσο οι γιατροί όσο και οι ασθενείς πρέπει να γνωρίζουν αυτούς τους περιορισμούς.
Ποιο θα ήταν το ιδανικό τεστ;
Περίπου 40% των LSIL σχετίζονται με τύπους HPV, που, ως ομαδα, συνδέονται με <2% των καρκινωμάτων
Σε υλικό βιοψίας Ανοσοϊστοχημεία In situ υβριδισμός (ευαισθησία;) PCR Mr T 1 2 3 4 HPV (GP5/GP6) 145 bp
Σε υλικό βιοψίας Aλλοι δεικτες: κυκλίνη Ε, Ki67, p16
Ki-67 σε LSIL
ΗΕ Ki-67 ΚυκλίνηE p16 H&E Ki-67 ΚυκλίνηE p16 Φ Ατ L Αντ L L H H H
Επανορθωτικές αλλοιώσεις ή HSIL?
Αντιδραστικές αλλοιώσεις ή LSIL?
Φλεγμαίνον LSIL
Εφαρμογή στην κυτταρολογία Προσοχή: Εκφραση p16 στο ενδομήτριο ή στη σαλπιγγική μεταπλασία Εκφραση κυκλίνης E σε λευκοκύτταρα Εκφραση Ki-67 σε λεμφοκύτταρα
Σχέση HPV και νεοπλασίας τραχήλου (α) Πρακτικά όλα τα επιθηλιακά νεοπλάσματα σχετίζονται με τον HPV Η σχέση μεταξύ ιού και κινδύνου ανάπτυξης νεοπλασίας είναι πολύ σύνθετη Τα HPV τεστ (όταν είναι αρνητικά και ευαίσθητα) θα διακρίνουν τις ασθενείς που δεν κινδυνεύουν
Σχέση HPV και νεοπλασίας τραχήλου (β) Οι ανοσοιστοχημικοί δείκτες (p16, κυκλίνη Ε, Ki67) διακρίνουν τις περισσότερες HPV+ πρόδρομες αλλοιώσεις από τις μη νεοπλασματικές Δεν υπάρχουν δείκτες που θα διακρίνουν τις αλλοιώσεις που πρόκειται να εξελιχθούν