ΙΣΧΥΟΡΟΙΩΝΤΑΣ ΤΙΣ ΑΡΟΔΕΙΞΕΙΣ ΚΑΙ ΤΑ ΟΦΕΛΗ ΜΕΣΑ ΑΡΟ ΝΕΟΤΕΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΤΗΣ ΣΙΤΑΓΛΙΡΤΙΝΗΣ - ΑΡΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΛΕΤΗΣ TECOS

ΙΣΧΥΟΡΟΙΩΝΤΑΣ ΤΙΣ ΑΡΟΔΕΙΞΕΙΣ ΚΑΙ ΤΑ ΟΦΕΛΗ ΜΕΣΑ ΑΡΟ ΝΕΟΤΕΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΤΗΣ ΣΙΤΑΓΛΙΡΤΙΝΗΣ - ΑΡΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΛΕΤΗΣ TECOS Στέφανος Δ. Παπαντωνίου Α Πακολογικι Κλινικι Γενικοφ Νοςοκομείου Καβάλασ ΑΘΗΝΑ 2016

Οριςμόσ O ςακχαρϊδθσ διαβιτθσ περιλαμβάνει μια ομάδα μεταβολικϊν διαταραχϊν που μοιράηονται ωσ κοινό φαινότυπο τθν υπεργλυκαιμία. Οι διαφορετικοί τφποι του ΣΔ προκαλοφνται από πολφπλοκεσ αλλθλεπιδράςεισ μεταξφ γενετικϊν και περιβαλλοντικϊν παραγόντων. Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S8 S16 DOI: 10.2337/dc15-S005 (WHO) O ςακχαρϊδθσ διαβιτθσ είναι μια χρόνια νόςοσ που προκαλείται από κλθρονομοφμενθ ι επίκτθτθ ανεπάρκεια ςτθν παραγωγι ινςουλίνθσ από το πάγκρεασ, ι από τθν αναποτελεςματικότθτα τθσ παραγόμενθσ ινςουλίνθσ. Αυτι θ διαταραχι οδθγεί ςε αυξθμζνθ ςυγκζντρωςθ γλυκόηθσ ςτο αίμα, γεγονόσ που με τθ ςειρά του προκαλεί βλάβθ ςε πολλά ςυςτιματα, ιδιαίτερα ςτα αγγεία και τα νεφρα.

Ο Διαβιτθσ τα χρόνια: 2003-2025 πεξίπνπ Europe 50% Mid-East Asia αδηάγλσζηνη Africa South and Central America Oceania World 2003 = 194 million 2025 = 333 million Increase 62% IDF Atlas 2003

Επιπολαςμόσ Σακχαρϊδθ Διαβιτθ Έτος 2000 2025 (εκτίμηση) Άτομα με ΣΔ 171.000.000 380.000.000 2030 Μιλάμε για > από 500.000.000

Επιπολαςμόσ Σακχαρϊδθ Διαβιτθ ΕΛΛΑΔΑ Έτος Άτομα με ΣΔ 2000 853.000 2025 (εκτίμηση) 1.177.000 6

Οι κατευκυντιριεσ οδθγίεσ παρζχουν το ςτόχο τθσ HbA 1c, τθσ ΓΠΝ (FBG) και τθσ ΜΓΠ (PPBG) Υγιζσ ADA 1 AACE 3 IDF 4 ADA/ EASD 5 HbA 1c* (%) <6.0 1 <7.0 6.5 <6.5 <7.0 ΓΡΝ (FBG), mmol/l (mg/dl) <5.6 2 (<100) 5.0 7.2 (90 130) 6.0 ( 110) <6.0 (<110) 3.9 7.2 (70 130) ΜΓΡ (PPBG), mmol/l (mg/dl) <7.8** 2 (<140) <10.0** (<180) 7.8** ( 140) <8.0** (<145) <10 (<180) *δοκιμασίες που αναφέρονται στη DCCT: φυσιολογικό εύρος 4 6%, **1 2 ώρες μεταγευματικά. Οι κατευθυντήριες οδηγίες της ADA και της ADA/EASD συνιστούν επίπεδα HbA 1C "κατά το δυνατόν πλησιέστερα στο φυσιολογικό (<6%) χωρίς σημαντική υπογλυκαιμία" 1,5 ADA=Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία, AACE=Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ενδοκρινολογίας, IDF=Διεθνής Ομοσπονδία για το Διαβήτη, EASD=Ευρωπαϊκή Εταιρεία για τη Μελέτη του Διαβήτη. 1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2006;29(suppl 1):S4 S42. 2. American Diabetes Association. Diabetes Care 2006;29(suppl 1):S43 8. 3. American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002;8(suppl 1):40 82. 4. International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005. http://www.idf.org/webdata/docs/idf%20ggt2d.pdf. 5. Nathan D. et al. Diabetologia 2006;49:1711 21.

Διαγνωζηικά κριηήρια για Προδιαβήηε και Σ/Δ Καηεγορία A1C Γλσκόδε νεζηείας (FPG) 2-Hour Oral Glucose Challenge Φσζιολογικό N/A < 100 mg/dl < 140 mg/dl Προδιαβήηες 5.7% - 6.4% 100-125 mg/dl (IFG) 140-199 mg/dl (IGT) Σ/Δ 6.5% 126 mg/dl or above 200 mg/dl or above American Diabetes Association. Diabetes Care 2011; 34;(Suppl.1):S11-61.

Επίςθσ, 3 ακόμθ μελζτεσ ορόςθμο (ACCORD, ADVANCE,VADT) κατζδειξαν ότι χαμθλότερεσ τιμζσ HbA1c ςχετίηονται με ελάττωςθ ςτθ ςυχνότθτα εμφάνιςθσ και μείωςθ του ρυκμοφ εξζλιξθσ των μικροαγγειακϊν επιπλοκϊν του ΣΔ.

Μελζτθ UKPDS: Ελάττωςθ των επιπζδων τθσ γλυκόηθσ πλάςματοσ ςυνεπάγεται μείωςθ του κινδφνου επιπλοκϊν Κατά τθ διάρκεια 10 ετϊν, μείωςθ τθσ HbA 1c κατά 1% ςυςχετίςτθκε με : Κάκε βλάβθ λόγω Διαβιτθ Θάνατοσ ςχετικόσ με Διαβιτθ Θάνατοσ από κάκε αίτιο Ζμφραγμα μυοκαρδίου Α.Ε.Ε. Μικροαγγειακι νόςοσ - 14% - 14% - 12% - 21% - 21% *% Μείωςθ ςχετικοφ κινδφνου με αντίςτοιχθ μείωςθ τθσ HbA 1c κατά 1%, P < 0.0001 για όλεσ τισ μειϊςεισ, εκτόσ του Α.Ε.Ε., P = 0.035-37% Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405 412.

ADA & EASD: Στόχοσ Αποφυγι Υπογλυκαιμίασ Inzucchi S.E. et al. Diabetes Care 2012;35(6):1364-1379 Απσική Μονοθεπαπεία Απνηειεζκαηηθόηεηα (HbA 1c ) Υπνγιπθαηκία Βάξνο Παξελέξγεηεο Κόζηε Διπλόρ Σςνδςαζμόρ* Απνηειεζκαηηθόηεηα (HbA 1c ) Υπνγιπθαηκία Βάξνο Παξελέξγεηεο Κόζηε Τπιπλόρ Σςνδςαζμόρ Πιο πεπίπλοκερ ζηπαηηγικέρ Ινζοςλίνηρ

ADA & EASD: Στόχοσ Αποφυγι Αφξθςθσ Βάρουσ Inzucchi S.E. et al. Diabetes Care 2012;35(6):1364-1379 Απσική Μονοθεπαπεία Απνηειεζκαηηθόηεηα (HbA 1c ) Υπνγιπθαηκία Βάξνο Παξελέξγεηεο Κόζηε Διπλόρ Σςνδςαζμόρ* Απνηειεζκαηηθόηεηα (HbA 1c ) Υπνγιπθαηκία Βάξνο Παξελέξγεηεο Κόζηε Τπιπλόρ Σςνδςαζμόρ Πιο πεπίπλοκερ ζηπαηηγικέρ Ινζοςλίνηρ

Η κζςθ τθσ Σιταγλιπτίνθσ ςτο κεραπευτικό αλγόρικμο

Αληηαζεξνγόλεο δξάζεηο GLP-1. Ussher J R, Drucker D J Endocrine Reviews 2012;33:187-215 2012 by Endocrine Society

Ρλειότροπεσ Δράςεισ GLP-1 Heart Brain Neuroprotection Appetite Stomach Gastric Emptying Cardioprotection Cardiac Output GLP-1 Liver _ GI Tract Insulin Secretion β-cell Neogenesis Glucose Production Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-165. Muscle + Glucose Uptake β-cell Apoptosis Glucagon Secretion

DPP-4 ππνζηξώκαηα πνπ άκκεζα ή έκκεζα ξπζκίδνπλ ηελ θαξδηαγγεηαθή ιεηηνπξγία. Ussher J R, Drucker D J Endocrine Reviews 2012;33:187-215 2012 by Endocrine Society

Δσνεηικοί μετανιζμοί με ηοσς οποίοσς οι αναζηολείς DPP-4 επιησγτάνοσν καρδιαγγειακή προζηαζία Gian Paolo Fadini, Angelo Avogaro Cardiovascular effects of DPP-4 inhibition: Beyond GLP-1 Vascular Pharmacology Volume 55, Issues 1?3 2011 10-16 http://dx.doi.org/10.1016/j.vph.2011.05.001

Οι αναςτολείσ τθσ DPP-4 διαφζρουν ωσ προσ τισ μοριακζσ δομζσ και τισ φαρμακολογικζσ ιδιότθτεσ 25 Χεκηθή θαηεγνξία β-θαηλαηζπιακίλεο 1 Κπαλνππξξνιηδίλεο Ακηλνπηπεξηδίλε 8 Γεληθή νλνκαζία Σηηαγιηπηίλε 2 Βηιληαγιηπηίλε 3 5 Σαμαγιηπηίλε 3,6,7 Αινγιηπηίλε 9,10 Μνξηαθή δνκή F F F N H 2 O N N N N C F 3 NC N O N H H O H NC N H O N H 2 H O H 3 C O N O N N C N N H 2 Αλαζηαιηηθή δξάζε επί ηεο DPP-4 (IC 50 ) 18 nm 5,28 nm 3,37 nm 6,9 nm Ηκηδσή 12,4 h ~2 3 h 2,5 h (κεηξηθή νπζία) 3,1 h (κεηαβνιίηεο) 12,4 21,4 h DPP-4=δηπεπηηδπιηθή πεπηηδάζε-4. 1. Kim D et al. J Med Chem. 2005;48(1):141 151. 2. EU-SPC for JANUVIA, 2010. 3. Matsuyama-Yokono A et al. Biochem Pharmacol. 2008;76(1):98 107. 4. Villhauer EB et al. J Med Chem. 2003;46(13):2774 2789. 5. EU-SPC for GALVUS, 2010. 6. Augeri DJ et al. J Med Chem. 2005;48(15):5025 5037. 7. EU-SPC for Onglyza, 2010. 8. Feng J et al. J Med Chem.2007;50(10):22972300. 9. Lee B et al. Eur J Pharmacol. 2008;589(1 3):306 314. 10. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30(3):513 527.

Αναςτολείσ DPP-4: Φαρμακοδυναμικζσ Ιδιότθτεσ Σιταγλιπτίνθ Βιλνταγλιπτίνθ Σαξαγλιπτίνθ Μεταβολιςμόσ Ρρακτικά δεν μεταβολίηεται (Ελάχιςτθ θπατικι CYP3A4 και CYP2C8) Ηπατικόσ μεταβολιςμόσ (ανενεργόσ μεταβολίτθσ, δεν εξαρτάται από P450) Ηπατικόσ μεταβολιςμόσ (ενεργόσ μεταβολίτθσ, εξαρτάται από P450 (CYP3A4/5)). Οδόσ απζκκριςθσ Νεφρικι (80% ωσ θ μθτρικι ουςία) Νεφρικι (22% μθτρικι ουςία, 55% μεταβολίτθσ) Νεφρικι (12-29% μθτρικι ουςία, 21-52 % μεταβολίτθσ) Κόπρανα (22%) Λιναγλιπτίνθ Δεν μεταβολίηεται Χολθφόρα (>70% αμετάβλθτα) <6% από τα νεφρά C.F. Deacon. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7 18, 2011

Κλινικζσ διαφορζσ Νεφρικι ανεπάρκεια Ηπατικι ανεπάρκεια Ήπια (Cl cr >50 ml/min) Μζτρια (Cl cr 30-50 ml/min) Σοβαρι (Cl cr <30 ml/min) Ήπια/ Μζτρια Σοβαρι Σιταγλιπτίνθ ½ δόςθ ¼ δόςθ? Βιλδαγλιπτίνθ ½ δόςθ Δεν ςυνιςτάται Σαξαγλιπτίνθ Λιναγλιπτίνθ ½ δόςθ ½ δόςθ?? Ζλεγχοσ θπατικισ βιοχθμείασ ςτθν βιλδαγλιπτίνθ, ζλεγχοσ περιοδικόσ νεφρικισ λειτουργίασ ςτθν ςαξαγλιπτίνθ

Συμπεραςματικά δεν είναι όλοι οι αναςτολείσ DPP-4 ίδιοι Ενδείξεισ Μονοκεραπεία Διπλι κεραπεία Τριπλι κεραπεία Συνδ. Με Ινςουλίνθ Χοριγθςθ πάντα 1 φορά τθν θμζρα Εκλεκτικότθτα για το ζνηυμο DPP-IV Καμία αναπροςαρμογι τθσ δόςθσ ςε αςκενείσ με ιπια νεφρικι δυςλειτουργία Προςαρμογι δοςολογίασ ςε αςκενείσ με μζτρια/ ςοβαρι νεφρικι δυςλειτουργία Καμία αναπροςαρμογι τθσ δόςθσ ςε αςκενείσ με ιπια/μζτρια θπατικι δυςλειτουργία. Καμία ανάγκθ για ζλεγχο θπατικισ λειτουργίασ Αλλθλεπιδράςεισ με άλλο φάρμακα Σιταγλιπτίνθ Βιλνταγλιπτίνθ Σαξαγλιπτίνθ Λιναγλιπτίνθ Ναι Ναι Ναι Ναι Ναι Ναι Μόνο για SU+Met Ναι Ναι Ναι Μόνο για SU+Met Ναι Πχι Ναι Ναι Ναι Ναι Μόνο για + met Μόνο για SU+Met Πολφ εκλεκτικό Εκλεκτικό Εκλεκτικό Εκλεκτικό Ναι Ναι Ναι Ναι Ναι (με ζνδειξθ χοριγθςθσ) Ναι Ναι Ναι (με ζνδειξθ χοριγθςθσ) Πχι Πχι Ναι (με ζνδειξθ χοριγθςθσ) Με προςοχι Όχι Πχι Ναι Όχι Ναι Ναι Πχι Ναι Ναι Μελζτθ Καρδιαγγειακοφ κινδφνου Ref: 1. SPCs 2. C.F. Deacon. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7 18, 2011 Ναι Πχι Ναι Ναι

Σιταγλιπτίνθ-Επίςθμεσ ενδείξεισ Drucker et al. Nature Reviews Drug Discovery 6, 109 110 (February 2007) doi:10.1038/nrd2245

Μονοκεραπεία 4.1 Θεραπευτικζσ ενδείξεισ Σε αςκενείσ με ςακχαρϊδθ διαβιτθ τφπου 2, θ ςιταγλιπτίνθ ενδείκνυται για τθ βελτίωςθ του γλυκαιμικοφ ελζγχου: ωσ μονοκεραπεία ςε αςκενείσ που δεν ελζγχονται επαρκϊσ με δίαιτα και άςκθςθ μόνον και για τουσ οποίουσ θ μετφορμίνθ δεν είναι κατάλλθλθ λόγω αντενδείξεων ι μθ ανεκτικότθτασ

Μελζτθ μθ κατωτερότθτασ από μετφορμίνθ 1050 αςκενείσ που δεν ζχουν λάβει ποτζ κεραπεία με HbA1c 6.5% 9% τυχαιοποιικθκαν ςε ςιταγλιπτίνθ (100 mg 1x1) ι μετφορμίνθ (1000 mg x 2). 24 εβδομάδεσ.

Αποτελζςματα Σιηαγλιπηίνη Μεηθοπμίνη Μεταβολή τηρ HbA1c -0,43% -0,57% Για τιμέρ απσικήρ HbA1c>8% -1,13% (n=74) -1,24% ( n=73) Ποσοστό επίτεςξηρ στόσος για την HbA1c<7% 34 % 39% Υπογλςκαιμία 1,7% 3,3% Ανεπιθύμητερ ενέπγειερ από το γαστπεντεπικό 11,6% 20,7% Sitagliptin non-inferior to metformin. Non-inferiority was to be declared if the upper boundary of the 95% confidence interval (CI) for the between-group difference in this endpoint was <0.40%. Αρχικι HbA1c 7.2%. Αλλαγι -0.43% με ςιταγλιπτίνθ (n = 455) και -0.57% με μετφορμίνθ (n = 439). Η διαφορά των δυο κεραπειϊν (95% CI) ιταν 0.14% (0.06, 0.21), επιβεβαιϊνοντασ τθν μθ-κατωτερότθτα.

Αλλαγι HbA1c Σιταγλιπτίνθ ωσ μονοκεραπεία Ανάλογα με τθν HbA1c ςτθν ζναρξθ HbA1c <7% 7-8% >8% Pablo Aschner et al. Efficacy and safety of monotherapy of sitagliptin compared with metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism, "Accepted Article"; doi: 0.1111/j.1463 1326.2009.01187.x

2 ο φάρμακο 4.1 Θεραπευτικζσ ενδείξεισ Σε αςκενείσ με ςακχαρϊδθ διαβιτθ τφπου 2, θ ςιταγλιπτίνθ ενδείκνυται για τθ βελτίωςθ του γλυκαιμικοφ ελζγχου: ωσ διπλι από του ςτόματοσ χορθγοφμενθ κεραπεία ςε ςυνδυαςμό με μετφορμίνθ, όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με μετφορμίνθ μόνο δεν παρζχουν επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο. μία ςουλφονυλουρία όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με τθν μζγιςτθ ανεκτι δόςθ μιασ ςουλφονυλουρίασ μόνο δεν παρζχουν επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο και όταν θ μετφορμίνθ δεν είναι κατάλλθλθ, λόγω αντενδείξεων ι μθ ανεκτικότθτασ. ζνα PPARγ αγωνιςτι (π.χ. μία κειαηολιδινεδιόνθ), όταν θ χριςθ ενόσ PPARγ αγωνιςτι είναι κατάλλθλθ και όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με τον PPARγ αγωνιςτι μόνο δεν παρζχουν επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο.

Σφγκριςθ με ςουλφονυλουρία, ι γλιταηόνθ μετά τθν αποτυχία τθσ μονοκεραπείασ με μετφορμίνθ

Σιταγλιπτίνθ vs γλιμεπιρίδθ όταν προςτεκεί ςε μετφορμίνθ ςε άτομα με ΣΔ τφπου 2. Αςκενείσ ςε ςτακερι δόςθ μετφορμίνθσ (>1500 mg) με HbA1c από 6.5-9% (μζςθ τιμι HbA1c 7.5%) πιραν ςιταγλιπτίνθ 100 mg ι γλιμεπιρίδθ (ξεκίνθςαν με 1mg και ζφταςαν ζωσ 6mg βάςει των αναγκϊν μετριςεων- τουσ). Στισ 30 εβδομάδεσ θ πτϊςθ ιταν 0.47% με τθν ςιταγλιπτίνθ και 0.54% με τθν γλιμεπιρίδθ. Διαφορά (95% CI) 0.07% ( 0.03, 0.16)

LS Mean (±SE) HbA 1c, % HbA 1c -Η αποτελεςματικότθτα τθσ ςιταγλιπτίνθσ δεν ιταν κατϊτερθ ςτθν 30 θ εβδομάδα ςε ςφγκριςθ με τθν γλιμεπιρίδθ ςε αςκενείσ ανεπαρκϊσ ρυκμιςμζνουσ με μετφορμίνθ. 1 8.0 7.8 7.6 7.4 Per-Protocol Population Sitagliptin 100 mg + metformin (n=443) Glimepiride a + metformin (n=436) 7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 6.2 With the HbA1c inclusion criterion for this study ranging from 6.5 to 9.0% many patients had relativelymild hyperglycaemia ( 76% of patients had a baseline HbA1c < 8.0% and 23% of patients had a baseline HbA1c < 7.0%). 0.47 0.54 Prespecified noninferiority margin = 0.40% (95% CI) 0.07% ( 0.03, 0.16) 6.0 0 6 12 18 24 30 Week LS=least squares; SE=standard error. a Mean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160 168.

Patients at HbA 1c Goal, % Σιταγλιπτίνθ vs Γλιμεπιρίδθ : Αςκενείσ ςτον ςτόχο HbA 1c Per-Protocol Population (95% CI) 7.5% ( 13.8, 1.1) Sitagliptin 100 mg + metformin (n=443) Glimepiride a + metformin (n=436) 70 60 50 40 (95% CI) 6.7% ( 12.3, 1.1) 52,4 59,6 30 20 21,2 27,5 10 0 <6.5% <7.0% CI=confidence interval. a Mean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160 168.

Patients With 1 Hypoglycemic Episode, % Σιταγλιπτίνθ vs Γλιμεπιρίδθ : Υπογλυκαιμίεσ APaT Population (95% CI) 15.0% ( 19.3, 10.9) (P<0.001) 25 20 15 10 5 0 7 22 Sitagliptin 100 mg + metformin (n=516) Glimepiride a + metformin (n=518) APaT=all patients as treated; CI=confidence interval. a Mean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160 168.

Λιγότερεσ υπογλυκαιμίεσ Επειςόδια υπογλυκαιμίασ 1. Μζτρθςθ stick <70 mg/dl 2. Πλα τα επειςόδια ακόμα και χωρίσ μζτρθςθ 3. Μζτρθςθ stick < 50 mg/dl 4. Σοβαρζσ (χρειάςτθκαν βοικεια ι είχαν νευρολογικά ςθμεία) Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 160 168, 2011

Mean QT interval, ms Η ζνβαξή ππνγιπθαηκία πξνθαιεί παξάηαζε ηνπ QTc 450 P=0.0003 440 430 420 P=NS 410 400 390 380 370 360 0 Euglycemic clamp (n=8) Baseline (t=0) End of clamp (t=150 min) Hypoglycemic clamp 2 weeks after glibenclamide withdrawal (n=13) Significant QTc prolongation during hypoglycemia ACCORD? Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299 307.

LS Mean Change (±SE) in Body Weight From Baseline, kg Σιταγλιπτίνθ vs Γλιμεπιρίδθ : Σωματικό βάροσ APaT Population 2 Sitagliptin 100 mg + metformin Glimepiride a + metformin 1 1.2 kg b 0 = 2.0 kg (P<0.001) 1 0 6 12 18 24 30 0.8 kg b Week APaT=all patients as treated; LS=least squares; SE=standard error. a Mean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. b LS mean body weight change at 30 weeks. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160 168.

Μελζτθ Ραρατιρθςθσ τθσ Θεραπείασ και τθσ Ραρακολοφκθςθσ Αςκενϊν Με Διαβιτθ Τφπου 2 που Λαμβάνουν Θεραπεία Συνδυαςμοφ με Σιταγλιπτίνθ ι Σουλφονυλουρία και Μετφορμίνθ 46

ODYSSÉE: Σφνοψθ 1 47 Μειέηε παξαηήξεζεο, κε ηπραηνπνηεκέλε, αλνηθηήο επηζήκαλζεο, πξννπηηθή, πνιπθεληξηθή ππό πξαγκαηηθέο ζπλζήθεο θιηληθήο πξαθηηθήο ε νπνία δηεμήρζε ζηε Γαιιία (Ινύιηνο 2009 Γεθέκβξηνο 2010) Πξσηεύσλ ζηόρνο: λα ζπγθξηζεί ε δηάξθεηα δηαηήξεζεο ηεο δηπιήο ζεξαπείαο κε ζηηαγιηπηίλε ή κηα ζνπιθνλπινπξία ζε ζπλδπαζκό κε κεηθνξκίλε ζε αζζελείο κε δηαβήηε ηύπνπ 2 Δπηιεγκέλνη δεπηεξεύνληεο ζηόρνη: Μεηαβνιή ζηελ HbA 1c Μεηαβνιή ζην βάξνο Δπίπησζε αλαθεξόκελεο από ηνπο αζζελείο, ζπκπησκαηηθήο ππνγιπθαηκίαο Η κειέηε δελ ζρεδηάζηεθε κε ζθνπό λα αμηνινγήζεη εθηελώο ηελ αζθάιεηα. Τα δεδνκέλα αζθάιεηαο ζπιιέρζεθαλ ζύκθσλα κε ην πιαίζην ρνξήγεζεο ηεο ζεξαπείαο ζε πξαγκαηηθέο ζπλζήθεο, θαη όρη κε ηε ζπζηεκαηηθή πξνζέγγηζε κηαο ηπραηνπνηεκέλεο, ζπγθξηηηθήο κειέηεο 1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.

ODYSSÉE: Σρεδηαζκόο ηεο Μειέηεο 1 48 Κξηηήξηα έληαμεο Γηάγλσζε δηαβήηε ηύπνπ 2 Ηιηθία >18 εηώλ Έλαξμε ζηηαγιηπηίλεο ή ζνπιθνλπινπξίαο ζε ζπλδπαζκό κε κεηθνξκίλε εληόο ησλ πξνεγνύκελσλ 8 εβδνκάδσλ Τα δεδνκέλα ζπιιέγνληαλ αλά ηξίκελν από ηνπο ηαηξνύο πξσηνβάζκηαο πεξίζαιςεο ησλ αζζελώλ θαηά ηηο ζπλήζεηο επηζθέςεηο παξαθνινύζεζεο γηα 3 έηε (12 επηζθέςεηο) Γεκνγξαθηθά δεδνκέλα, κεηαβιεηέο ηνπ ηξόπνπ δσήο, ηζηνξηθό δηαβήηε θαη ζεξαπείαο, ΚΑ θαη κεηαβνιηθά ζπλνδά λνζήκαηα, δηαβεηηθέο επηπινθέο, FPG θαη HbA 1c, ζρήκα ζπληαγνγξάθεζεο ζηηαγιηπηίλεο θαη ηαπηόρξνλεο ζπληαγνγξαθήζεηο, θαη πξνζζήθεο ζεξαπείαο, δηαθνπέο, κεηαβάζεηο ζε άιια ζεξαπεπηηθά ζρήκαηα ή αιιαγέο ηεο δόζεο Αλεπηζύκεηα ζπκβάληα ΚΑ = θαξδηαγγεηαθά, FPG= γιπθόδε πιάζκαηνο λεζηείαο. 1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.

ODYSSÉE: Καηάηαμε Αζζελώλ 1 Ενταχκζντεσ αςκενείσ (N=4.031) Σιταγλιπτίνθ + Μετφορμίνθ (n=1.874) 31,9% αποςφρκθκαν Επιλζξιμοι αςκενείσ (n=3.453) Σουλφονυλουρία + Μετφορμίνθ (n=733) 30,4% αποςφρκθκαν Μθ επιλζξιμοι αςκενείσ (n=578) Ελλείπουςα κεραπεία κατά τθν ζνταξθ (n=184) Σθμαντικι παρζκκλιςθ από το πρωτόκολλο (n=25) Ανακόλουκεσ πλθροφορίεσ για τθ κεραπεία (n=369) 1. Valensi 49 P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.

ODYSSÉE: Συνταγογραφοφμενθ κατά τθν Ζνταξθ Σουλφονυλουρία 1,2 Σςνηαγογπαθούμενη καηά ηην Ένηαξη Σοςθονςλοςπία n=733 Γιηθιαδίδε 395 (53,9) Γλιβενκλαμίδθ 176 (24,0) Γλιμεπιρίδθ 158 (21.6) Γλιπιηίδθ 3 (0,4) 50 1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.

Ρικανότθτα επιβίωςθσ 51 ODYSSÉE: Η μζςθ διάρκεια κεραπείασ για ςυνδυαςμζνθ κεραπεία με ςιταγλιπτίνθ + μετφορμίνθ ιταν διπλάςια από αυτι του ςυνδυαςμοφ κεραπείασ με SU + μετφορμίνθ 1 1.0 Product-Limit Survival Estimates With Number of Subjects at Risk and 95% Hall-Wellner Bands 0.8 1. Σηηαγιηπηίλε + κεηθνξκίλε 43,2μινεσ (95%CI: 41.4, nonevaluable) 0.6 Logrank P<0.0001 0.4 0.2 2. Σνπιθνιπλνπξία+ κεηθνξκίλε 20.2 μινεσ (95%CI: 17.0, 25.1) 0.0 0 10 20 30 40 50 Διάρκεια Διατιρθςθσ (μινεσ μζχρι τθν τροποποίθςθ τθσ κεραπείασ 1 1874 1293 1071 890 766 666 405 45 0 2 733 441 345 269 229 203 113 14 0 CI=confidence interval; SU=sulfonylurea. 1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.

ODYSSÉE: Ραρόμοια ελάττωςθ τθσ HbA 1c ςτουσ 36 μινεσ μεταξφ των δφο ομάδων 1 Μέζνο Όξνο LS ζηελ HbA 1c ±SD, % 52 7,8 7,7 7,6 7,5 7,4 7,3 7,2 7,1 7,0 6,9 6,8 6,7 6,6 6,5 6,4 n=1735 n=678 n=1,263 n=490 n=1,089 n=370 n=921 n=286 n=793 n=245 Μέζνο όξνο LS ηεο κεηαβνιήο ζηελ HbA 1c : ~ 0,6 ζε ακθόηεξεο ηηο νκάδεο n=688 n=206 n=592 n=190 Έληαμε 6 12 18 24 30 36 Χρόνοσ, Μινεσ LS= κέζνδνο ειάρηζησλ ηεηξαγώλσλ, SD= ηππηθή απόθιηζε. 1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB. Σηηαγιηπηίλε + κεηθνξκίλε Σνπιθνλπινπξία + κεηθνξκίλε

53 ODYSSÉE: Ραρόμοιο Ροςοςτό Αςκενϊν Ρζτυχαν HbA 1c <7% Τουλάχιςτον Μια Φορά Κατά τθ Διάρκεια τθσ Μελζτθσ και ςτισ δυο ομάδεσ 1 HbA 1c, θαηά ηελ έλαξμε % 7,5 7,6 1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.

ODYSSÉE: Αναφερόμενθ από τουσ Αςκενείσ Υπογλυκαιμία και Μεταβολι ςτο Βάροσ 1,2 100 30 20 Αναφερόμενθ από τουσ Αςκενείσ Υπογλυκαιμία κατά τθ Διάρκεια τθσ Ρεριόδου Ραρακολοφκθςθσ τθσ Μελζτθσ ι μζχρι τθν Αλλαγι τθσ Θεραπείασ Μεταβολι ςτο Σωματικό Βάροσ ςτουσ 36 Μινεσ α Οι μεταβολζσ ςτο βάροσ ιταν μικρζσ και παρεμφερείσ ανάμεςα ςτισ ομάδεσ ςιταγλιπτίνθ + μετφορμίνθ και ςουλφονυλουρία + μετφορμίνθ 10 0 α Η δηαθνξά κεηαμύ ηνπ βάξνπο θαηά ηελ έλαξμε ήηαλ ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή: ζηηαγιηπηίλε + κεηθνξκίλε, 85,0 kg, ζνπιθνλπινπξία + κεηθνξκίλε, 83,4 kg, P=0,002) 1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB. 54

ODYSSÉE: Συμπεράςματα τθσ Μελζτθσ 1 55 Η μζςθ διάρκεια κεραπείασ για ςυνδυαςμζνθ κεραπεία με ςιταγλιπτίνθ + μετφορμίνθ (43,2 μινεσ, 95% CI: 41.4) ιταν διπλάςια από αυτι του ςυνδυαςμοφ κεραπείασ με SU + μετφορμίνθ (20,2 μινεσ, 95% CI: 17.0, 25.1). Η διαφορά μεταξφ των 2 ομάδων ιταν ςτατιςτικά ςθμαντικι (δοκιμαςία log-rank, p <0,0001) Η ODYSSÉE ιταν μια μθ τυχαιοποιθμζνθ μελζτθ παρατιρθςθσ υπό πραγματικζσ ςυνκικεσ κλινικισ πρακτικισ Οι μειϊςεισ ςτθν HbA 1c (~ 0,6%) ιταν παρόμοιεσ ανάμεςα ςτισ ομάδεσ κεραπείασ ςτουσ 36 μινεσ 1 Η γλικλαηίδθ ιταν θ ςυχνότερα ςυνταγογραφοφμενθ ςουλφονυλουρία (54%) Συμπτωματικι υπογλυκαιμία αναφζρκθκε από το 9,7% των αςκενϊν ςτθν ομάδα του ςυνδυαςμοφ ςιταγλιπτίνθ + μετφορμίνθ ςυγκριτικά με το 21% των αςκενϊν ςτθν ομάδα του ςυνδυαςμοφ ςουλφονυλουρία + μετφορμίνθ 1 1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.

Ρροςκικθ ςε πιογλιταηόνθ 175 αςκενείσ πιραν ςιταγλιπτίνθ και 178 placebo. baseline HbAlc ιταν 8.1% και 8.0% αντίςτοιχα. 24 εβδομάδεσ : Η ςιταγλιπτίνθ μείωςε ςυγκριτικά με το placebo τθν HbA1c [ 0.70 %; 95 % CI, 0.85 to 0.54; P < 0.001] και τθν FPG [ 17.7 mg/dl; 95% CI, 24.3 to -11.0; P < 0.001]. Η μζςθ HbA 1c ςτο τζλοσ ιταν 7.2% (0.9) και 7.8% (1.1) και το ποςοςτό των αςκενϊν που επζτυχαν τον ςτόχο ιταν 45.4% και 23.0% (P < 0.001). Clinical Therapeutics, Volume 28, Issue 10, October 2006, Pages 1556-156

Σε ςυνδυαςμό με ςουλφονυλουρία ι ςουλφονυλουρία και μετφορμίνθ Σε αςκενείσ με ςακχαρϊδθ διαβιτθ τφπου 2, θ ςιταγλιπτίνθ ενδείκνυται για τθ βελτίωςθ του γλυκαιμικοφ ελζγχου: ωσ διπλι από του ςτόματοσ χορθγοφμενθ κεραπεία ςε ςυνδυαςμό με μία ςουλφονυλουρία όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με τθν μζγιςτθ ανεκτι δόςθ μιασ ςουλφονυλουρίασ μόνο δεν παρζχουν επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο και όταν θ μετφορμίνθ δεν είναι κατάλλθλθ, λόγω αντενδείξεων ι μθ ανεκτικότθτασ ωσ τριπλι από του ςτόματοσ χορθγοφμενθ κεραπεία ςε ςυνδυαςμό με μία ςουλφονυλουρία και μετφορμίνθ όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με τθ διπλι κεραπεία με αυτοφσ τουσ παράγοντεσ δεν παρζχει επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο.

Ρροςκικθ Σιταγλιπτίνθσ ςε γλιμεπιρίδθ ι γλιμεπιρίδθ και μετφορμίνθ. Placebo+ΓΛΙΜ Placebo+ΓΛΙΜ+ΜΕΤ ΣΙΤ+ΓΛΙΜ ΣΙΤ+ΓΛΙΜ+ΜΕΤ K. Hermansen et al Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 733 745

Σιταγλιπτίνθ με ινςουλίνθ Αςκενείσ ςε μακράσ δράςθσ ινςουλίνθ (75%) ι μείγματα (25%) και μετφορμίνθ (75%). HbA1c 7.5-11%. Sitagliptin vs placebo. (1:1). 8.6% HbA1c, BMI 32 kg/m 2, 52 IU ινςουλίνθσ, 12 χρόνια ΣΔ. Στισ 24 εβδομάδεσ : Μείωςθ HbA1c 0.6% (placebo 0.0%). HbA1c <7% sitagliptin vs placebo :13% vs. 5%, p<0.001. Μειϊνει τθν γλυκόηθ νθςτείασ κατά 15 mg/dl και τθν μεταγευματικι γλυκόηθ κατά 36.1 mg/dl. Tina Vilsbøll et al. Efficacy and Safety of Sitagliptin When Added to Insulin Therapy in Patients with Type 2 Diabetes, 2009, Diabetes, Obesity and Metabolism, Article"; doi: 10.1111/j.1463 1326.2009.01173.x

HbA 1c LS Mean Change From Baseline, % (SE) Ρροςκικθ ςιταγλιπτίνθσ ςε ινςουλίνθ : 0.1 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 Αλλαγι τθσ HbA 1c από τθν ζναρξθ FAS Population (LOCF) 0 6 12 18 24 Weeks a Baseline mean HbA 1c : 8.72% for sitagliptin, 8.64% for placebo FAS=full analysis set; LOCF=last observation carried forward; LS=least squares; SE=standard error. T. Vilsbøll et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 167 177, 2010. (n=312) (n=305) 0.03% Difference = 0.56% (P<0.001) 0.59% Sitagliptin a Placebo a

HbA 1c LS Mean Change From Baseline, % (SE) Ρροςκικθ ςιταγλιπτίνθσ ςτθν ινςουλίνθ : Αλλαγι HbA 1c ανάλογα με τον τφπο τθσ ινςουλίνθσ. Receiving Premixed Insulin FAS Population at 24 Weeks (LOCF) a Mean baseline HbA 1c, % 8.59 8.50 8.76 8.69 0.0 n=80 n=225 n=80 Receiving Long- or Intermediate-acting Insulin n=232 0.2 0.4 0.02 0.04 Sitagliptin Placebo 0.6 P-value for treatment by subgroup interaction = 0.949 0.8 0.58 0.61 1.0 P<0.001 P<0.001 a Excluding data after initiation of rescue therapy. FAS=full analysis set; LOCF=last observation carried forward; LS=least squares; SE=standard error. T. Vilsbøll et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 167 177, 2010.

HbA 1c LS Mean Change From Baseline, % (SE) Προςκικθ ςιταγλιπτίνθσ ςε ινςουλίνθ : Αλλαγι HbA 1c ανάλογα με τθν χριςθ μετφορμίνθσ FAS Population at 24 Weeks (LOCF) a Not Receiving Metformin Receiving Metformin Mean baseline HbA 1c, % 8.68 8.76 8.73 8.60 0.4 0.10 0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 n=82 n=83 n=223 n=229 N=223 N=229 0.13 Sitagliptin Placebo P-value for treatment by subgroup interaction = 0.437 0.8 1.0 0.55 P<0.001 0.66 P<0.001 a Excluding data after initiation of rescue therapy. FAS=full analysis set; LOCF=last observation carried forward; LS=least squares; SE=standard error. T. Vilsbøll et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 167 177, 2010.

Mathieu et al. A Randomized Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Co-Administration of Sitagliptin with Intensively Titrated Insulin Glargine, Diabetes Ther DOI 10.1007/s13300-015-0105-3

H ςιταγλιπτίνθ βελτίωςε τον γλυκαιμικό ζλεγχο με λιγότερεσ υπογλυκαιμίεσ και με μικρότερθ δόςθ ινςουλίνθσ ςε αςκενείσ που βρίςκονται ςε ςτρατθγικι εντατικισ τιτλοποίθςθσ τθσ ινςουλίνθσ τουσ Αποτελζςματα: Η ςυνολικι θμεριςια δόςθ τθσ γλαργινικισ ινςουλίνθσ αυξικθκε και ςτα δφο ςκζλθ, με ςθμαντικά μικρότερθ αφξθςθ ςτο ςκζλοσ τθσ ςιταγλιπτίνθσ ζναντι του ςκζλουσ του εικονικοφ φαρμάκου ςτθν εβδομάδα 24. (19.0 μονάδεσ vs 23.8 μονάδεσ; p=0.009) Ραρατθρικθκε ςθμαντικι ελάττωςθ με τθ ςιταγλιπτίνθ ζναντι του εικονικοφ φαρμάκου ςε A1C (- 1.3% vs -0.9%, αντίςτοιχα; p<0.001) και FPG (-55.8 mg/dl vs -45 mg/dl, αντίςτοιχα; p=0.001). Η εμφάνιςθ ΑΕ ςυνολικά κατά τθ διάρκεια τθσ μελζτθσ ιταν ςυγκρίςιμθ μεταξφ των δφο ςκελϊν. (64.7% vs 69.9%). Σθμαντικά μικρότερθ θ εμφάνιςθ ςυμπτωματικισ και αςυμπτωματικισ υπογλυκαιμίασ παρατθρικθκε ςτο ςκζλοσ τθσ ςιταγλιπτίνθσ ζναντι εικονικοφ φαρμάκου (25% vs 37%, αντίςτοιχα; p=0.001 και 9% vs 16%, αντίςτοιχά; p=0.001). Συμπεράςματα: Σε αυτι τθ μελζτθ, θ προςκικθ ςιταγλιπτίνθσ ςτθ γλαργινικι ινςουλίνθ ςε αςκενείσ με ΣΔΤ2 που τιτλοποίθςαν εντατικά το ςχιμα τθσ ινςουλίνθσ ϊςτε να πετφχουν τουσ ςτόχουσ γλυκόηθσ νθςτείασ, οδιγθςε ςε 20% ελάττωςθ τθσ ςυνολικισ δόςθσ τθσ ινςουλίνθσ (insulin-sparing effect), βελτιϊνοντασ το γλυκαιμικό ζλεγχο, με μικρότερθ εμφάνιςθ ςυμπτωματικισ υπογλυκαιμίασ Η ςιταγλιπτίνθ ιταν γενικά αςφαλισ και καλά ανεκτι ς αυτόν τον πλθκυςμό Mathieu et al. A Randomized Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Co-Administration of Sitagliptin with Intensively Titrated Insulin Glargine, Diabetes Ther DOI 10.1007/s13300-015-0105-3

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors are useful for postprandial hyperglycemia, impart little risk for hypoglycemia,and are well tolerated, suggesting potential benefits for older patients.

Για ποιον λοιπόν αςκενι είναι κατάλλθλθ θ ςιταγλιπτίνθ; Για τον αςκενι που δεν μπορεί να λάβει μετφορμίνθ (λόγω ΓΕΣ δυςανεξίασ ι καρδιακισ ανεπάρκειασ). Για τον αςκενι που δεν ρυκμίηεται μόνο με τθν μετφορμίνθ αντί για ςουλφονυλουρία όταν οι υπογλυκαιμίεσ ι το ςωματικό βάροσ μασ ενδιαφζρουν. Για τον αςκενι που λαμβάνει ιδθ διπλό ςυνδυαςμό με μετφορμίνθ και πιογλιταηόνθ ι ςουλφονυλουρία. Για τον αςκενι που λαμβάνει βαςικι ινςουλίνθ και μετφορμίνθ (αντί για ςουλφονυλουρία).

Antihyperglycemic therapy in type 2 diabetes: general recommendations. Silvio E. Inzucchi et al. Dia Care 2015;38:140-149 2015 by American Diabetes Association

Σπλήζεο πξαθηηθή SU Όταν ο ζλεγχοσ είναι ανεπαρκισ με τθν μζγιςτθ ανεκτι δόςθ μετφορμίνθσ Αλγόρικμοσ NICE HbA 1C 6.5%* κεηά από πξνζπάζεηα αιιαγήο ηξόπνπ δσήο Μεηθνξκίλε Σθεθηείηε ηελ Σνπιθνλπινπξία ζε άηνκα πνπ Γελ είλαη ππέξβαξα Ηλικιωμζνοι Απαηηνύλ ηαρεία κείωζε ιόγω ζπκπηωκάηωλ Νεφροπακείσ ππεξγιπθαηκίαο Γελ κπνξνύλ λα αλερηνύλ ηελ κεηθνξκίλε ιόγω Ηπατοπακείσ ΓΔΣ ή ε κεηθνξκίλε αληελδείθλπηαη. Αλκοόλ Ανεπίγνωςτεσ υπογλυκαιμίεσ HbA 1C 6.5%* Αςκενείσ με ΚΑ νοςιματα Άνκρωποι που μζνουν μόνοι DPP-4 inhibitor Σκεφτείτε το αντί για SU όπου Οι αςκενείσ είλαη ζε ζεκαληηθό θίλδπλν ππνγιπθαηκίαο ή ηωλ ζπλεπεηώλ ηεο Οη αζζελείο δελ κπνξνύλ λα αλερηνύλ ηελ SU Δίλαη πξνηηκόηεξεο από ηελ πηνγιηηαδόλε όπνπ Γελ είλαη επηζπκεηή ε αύμεζε ηνπ βάξνπο (πηζαλή επηδείλωζε πξνβιεκάηωλ πνπ ζρεηίδνληαη κε ηελ αύμεζε ηνπ βάξνπο) Οη γιηηαδόλεο αληελδείθλπληαη Όηαλ θαη ηα δπν είλαη θαηάιιεια ιακβάλεηαη ππόςηλ ε πξνηίκεζε ηνπ αζζελνύο Δλαιιαθηηθά TZD (πηνγιηηαδόλε) Σθεθηείηε ην αληί γηα SU όπνπ Οη αζζελείο είλαη ζε ζεκαληηθό θίλδπλν ππνγιπθαηκίαο ή ηωλ ζπλεπεηώλ ηεο Οη αζζελείο δελ κπνξνύλ λα αλερηνύλ ηελ SU Δίλαη πξνηηκόηεξεο από DPP-4 inhibitors όπνπ Ο αζζελήο έρεη ζεκαληηθή αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε Οη DPP-4 αληελδείθλπληαη Όηαλ θαη ηα δπν είλαη θαηάιιεια ιακβάλεηαη ππόςηλ ε πξνηίκεζε ηνπ αζζελνύο * Or individually agreed target. Monitor patient following initiation of a new therapy and continue only if beneficial metabolic response occurs (refer to guideline for suggested metabolic responses). Discuss potential risks and benefits of treatments with patients so informed decision can be made. When selecting a TZD take into account up-to-date advice from the relevant regulatory bodies, cost, safety and prescribing issues. Do not commence or continue a TZD in people who have heart failure, or who are at higher risk of fracture.

Σκοπόσ των Μελετϊν ΚΑ Εκβάςεων Με DPP-4 Αναςτολείσ Οι μελζτεσ ΚΑ εκβάςεων για τουσ αναςτολείσ DPP-4 ςχεδιάηονται με ςκοπό να καταδείξουν τθν απουςία αυξθμζνου ΚΑ κινδφνου ζναντι του εικονικοφ φαρμάκου όταν χρθςιμοποιοφνται ςτο πλαίςιο τθσ ςυνικουσ κεραπείασ 1 3,a Οι μελζτεσ ΚΑ εκβάςεων για τουσ αναςτολείσ DPP-4 δεν ςχεδιάηονται με ςκοπό να αξιολογιςουν το ΚΑ όφελοσ από τθ μείωςθ τθσ HbA 1c 3 5 Η HbA 1c κα είναι παρεμφερισ μεταξφ των δφο ομάδων μζςω τθσ προςαρμογισ των αντιυπεργλυκαιμικϊν φαρμάκων ςφμφωνα με τισ τοπικζσ κεραπευτικζσ κατευκυντιριεσ οδθγίεσ Η ΚΑ αςφάλεια και το ΚΑ όφελοσ μποροφν να αξιολογθκοφν ανεξάρτθτα από τθν HbA 1c α Οη αζζελείο πνπ εληάζζνληαη ζε κειέηεο ΚΑ εθβάζεσλ κε DPP-4 αλαζηνιείο δηαηξέρνπλ πςειό θίλδπλν ΚΑ ζπκβάλησλ (δει., έρνπλ ηεθκεξησκέλε ΚΑ λόζν ή πνιιαπινύο παξάγνληεο ΚΑ θηλδύλνπ). ΚΑ = θαξδηαγγεηαθόο, DPP-4 = δηπεπηηδπιηθή πεπηηδάζε-4. 1. White WB et al. Am Heart J. 2011;162:620 626.e7. 2. Scirica BM Am Heart J. 2011;162:818 825.e6. 3. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983 989.e7. 4. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335. 5. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317 1326.

Κίνδυνοσ, κατά τθν Ζναρξθ, των Ρλθκυςμϊν Αςκενϊν που Εντάχκθκαν ςε Μελζτεσ ΚΑ Εκβάςεων των DPP-4 Αναςτολζων Παπάγονηερ Κινδύνος Σηαθεπή ΣΝ-ΚΑΝ-ΠΑΝ Αζθενείρ μεηά ΟΣΣ Σαξαγλιπηίνη SAVOR-TIMI (N=16.492) 2 Πξνϋπάξρνπζα ΚΑΝ ή πνιιαπινί παξάγνληεο θηλδύλνπ γηα ΚΑΝ Σιηαγλιπηίνη TECOS (N=~14.000) 3 Πξνϋπάξρνπζα ΚΑΝ Λιναγλιπηίνη CARMELINA (N=8300) 4 Πξνϋπάξρνπζα ΚΑΝ + ιεπθσκαηηλνπξία ή έθπησζε λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο Αλογλιπηίνη EXAMINE (N=5380) 1 ΟΣΣ εληόο15 90 εκεξώλ Παξνπζηάζηεθε Σεπ 2013 Παξνπζηάζηεθε Σεπ 2013 Οινθιήξσζε Γεθ 2014 Οινθιήξσζε Ιαλ 2018 Δεν ςπάπσει εξελιζζόμενη μελέηη ΚΑ εκβάζεων για ηη βιλνηαγλιπηίνη ΚΑ = θαξδηαγγεηαθόο, DPP-4 = δηπεπηηδπιηθή πεπηηδάζε-4, ΣΝ = ζηεθαληαία λόζνο, ΚΑΝ = θαξδηαγγεηαθή λόζνο, ΠΑΝ = πεξηθεξηθή αξηεξηαθή λόζνο, ΟΣΣ = νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν, EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome, SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction, TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin, CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk. 1. White W et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317 1326. 3. Green JB et al. Am Heart J 2013;166:983 989.e7. 4. CARMELINA: Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. ClinicalTrials.gov web site. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01703298. Accessed September 12, 2014.

EXAMINE και SAVOR-TIMI: Νοςθλεία για Καρδιακι Ανεπάρκεια EXAMINE 1,2 Αλογλιπηίνη n=2.701 SAVOR-TIMI 3 Σαξαγλιπηίνη n=8.280 Εικονικό Φάπμακο n=2.679 Εικονικό Φάπμακο n=8.212 HR (95% ΔΕ) HHF α 3,9% 3,3% 1,19 (0,89 1,58) HR (95% ΔΕ) HHF 3,5% 2,8% 1,27 (1,07 1,51) EXAMINE: Σε κηα post-hoc αλάιπζε, παξαηεξήζεθε κηα ηάζε (P=NS) αύμεζεο ηεο ζπρλόηεηαο λνζειείαο γηα θαξδηαθή αλεπάξθεηα κε ηελ αινγιηπηίλε ζπγθξηηηθά κε ην εηθνληθό θάξκαθν 2 SAVOR-TIMI: Η ζπρλόηεηα λνζειείαο γηα θαξδηαθή αλεπάξθεηα παξνπζίαζε ζεκαληηθή αύμεζε κε ηε ζαμαγιηπηίλε ζπγθξηηηθά κε ην εηθνληθό θάξκαθν 3 Η ζλεζηκόηεηα ιόγσ θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο δελ δηέθεξε ζεκαληηθά κεηαμύ ζαμαγιηπηίλεο θαη εηθνληθνύ θαξκάθνπ (0,5% γηα ακθόηεξεο ηηο ζεξαπείεο) 3 α Post-hoc αλάιπζε. EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome, SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction, HHF = λνζειεία γηα θαξδηαθή αλεπάξθεηα, HR = ιόγνο θηλδύλνπ, ΓΔ = δηάζηεκα εκπηζηνζύλεο. 1. White WB et al. N Engl J Med 2013;369:1327 1335. 2. Sanon VP et al. Clin Diabetes. 2014;32:121 126. 3. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:1317 1326.

Αποτελζςματα Ανακοίνωςθσ 8th June 2015

TECOS Η μελζτθ ξεκίνθςε χρονικά πριν από τισ απαιτιςεισ του FDA για διεξαγωγι κλινικϊν μελετϊν καρδιαγγειακισ αςφάλειασ, αλλά ο ςχεδιαςμόσ τθσ ιταν ευκυγραμμιςμζνοσ με τισ προδιαγραφζσ που τζκθκαν. Η TECOS είναι μια μεγάλθ, διεκνισ μελζτθ, που ςχεδιάςκθκε με ςκοπό να αξιολογιςει τθν επίδραςθ τθσ Σιταγλιτπίνθσ ζναντι του placebo ςτθν εμφάνιςθ καρδιαγγειακϊν ςυμβαμάτων Πταν προςτίκεται ςτθ ςυνικθ κεραπεία Και δεν υπάρχει διαφορά ςτθ γλυκαιμικι ρφκμιςθ μεταξφ των ομάδων Τυχαιοποιθμζνθ, διπλά-τυφλι, ελεγχόμενθ με placebo Με ευκφνθ πανεπιςτθμιακϊν κζντρων, οικονομικά υποςτθριηόμενθ από τθ βιομθχανία Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 75

εαλιςτικόσ Σχεδιαςμόσ Μελζτθσ Εναρμόνιςθ με τθ ςυνικθ κεραπεία Η διαχείριςθ του ςακχαρϊδθ διαβιτθ, τθσ αρτθριακισ υπζρταςθσ και τθσ δυςλιπιδαιμίασ ιταν ευκφνθ του κεράποντοσ ιατροφ Οι εργαςτθριακζσ εξετάςεισ ςυγκεντρϊνονταν τοπικά, με μόνθ εξαίρεςθ τθν HbA1c Οι ερευνθτζσ που ςυμμετείχαν ςτθ μελζτθ TECOS ιταν υπεφκυνοι για τθν τροποποίθςθ τθσ κεραπείασ για το μθ εμφανζσ φάρμακο τθσ μελζτθσ βάςει του egfr των αςκενϊν Άμεςθ ςυλλογι των δεδομζνων Άμεςθ αναφορά των δεδομζνων αςφαλείασ Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 76

Ρρωτεφον Τελικό Σθμείο Να αποδειχκεί ότι ο κίνδυνοσ εμφάνιςθσ καρδιαγγειακϊν επειςοδίων ςε αςκενείσ που ζλαβαν ςιταγλιτπίνθ ωσ προςκικθ ςτθ ςυνικθ αντιυπεργλυκαιμικι αγωγι, ιταν μικατϊτεροσ με αυτόν, των αςκενϊν ςτουσ οποίουσ δεν προςτζκθκε ςιταγλιπτίνθ ςτθ ςυνικθ αντιυπεργλυκαιμικι αγωγι. Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 77

Σφνκετο Ρρωτεφον Καρδιαγγειακό Τελικό Σθμείο Χρόνοσ ζωσ τθν εμφάνιςθ του πρϊτου ςυμβάματοσ: Θανάτου ςχετιηόμενου με το καρδιαγγειακό Μθ κανατθφόρου εμφράγματοσ του Μυοκαρδίου Μθ κανατθφόρου αγγειακοφ εγκεφαλικοφ επειςοδίου Αςτακοφσ ςτθκάγχθσ που απαιτεί νοςθλεία Μια ανεξάρτθτθ επιτροπι για τα κλινικά τελικά ςθμεία, θ οποία δεν γνώριηε τθν κατανομι του πλθκυςμοφ ςτισ κεραπείεσ, αξιολόγθςε όλα τα πικανά καρδιαγγειακά τελικά ςθμεία Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 78 78

Σθμεία Χρόνοσ ζωσ Δευτερεφον ςφνκετο καρδιαγγειακό τελικό ςθμείο (μθ κανατθφόρο ζμφραγμα του μυοκαρδίου, μθ κανατθφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επειςόδιο, κάνατοσ ςχετιηόμενοσ με το καρδιαγγειακό) Ρρϊτο επιβεβαιωμζνο επειςόδιο των ςυνιςτωςϊν του κφριου τελικοφ ςθμείου (κάνατοσ ςχετιηόμενο με το καρδιαγγειακό, μθ κανατθφόρο ζμφραγμα του μυοκαρδίου, μθ κανατθφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επειςόδιο, αςτακισ ςτθκάγχθ που απαιτεί νοςθλεία) Ρρϊτο κανατθφόρο ι μθ ζμφραγμα του μυοκαρδίου (MI) Ρρϊτο κανατθφόρο ι μθ αγγειακό εγκεφαλικό επειςόδιο Θνθςιμότθτα από κάκε αιτία Ανάγκθ για νοςθλεία λόγω καρδιακισ ανεπάρκειασ Ανάγκθ για νοςθλεία λόγω καρδιακισ ανεπάρκειασ ι κανάτου ςχετιηόμενου με το καρδιαγγειακό Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 79

Άλλα Δευτερεφοντα Τελικά Σθμεία Μεταβολι τθσ τιμισ τθσ HbA1c ςτθν πορεία του χρόνου Μεταβολι τθσ νεφρικισ λειτουργίασ ςτθν πορεία του χρόνου egfr Λόγοσ αλβουμίνθσ/κρεατινίνθσ οφρων Χρόνοσ ζναρξθσ ινςουλινοκεραπείασ ςε αςκενείσ που δεν λάμβαναν ινςουλίνθ Σε όλουσ τουσ αςκενείσ, χρόνοσ για τθν επόμενθ παρζμβαςθ ςτθ κεραπεία (άλλο AHA ι ινςουλίνθ) Χριςθ ιατρικϊν πόρων (π.χ., νοςθλείεσ, επιςκζψεισ ςε ιατρεία) τα ςτοιχεία αυτά δεν θα παρουςιαςθοφν ςήμερα Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 80

Βαςικά Κριτιρια Ζνταξθσ Σακχαρϊδθσ Διαβιτθσ τφπου 2 (A1c 6.5% & 8.0%) Στακερι από του ςτόματοσ μονοκεραπεία, διπλι κεραπεία με μετφορμίνθ, πιογλιταηόνθ ι ςουλφονυλουρία ι ςτακερι δόςθ ινςουλίνθσ με ι χωρίσ μετφορμίνθ Ηλικία 50 ετϊν Προχπάρχουςα αγγειακι νόςοσ κακοριςμζνθ ωσ: Ιςτορικό εμφράγματοσ του μυοκαρδίου Ρροθγοφμενθ ςτεφανιαία επαναγγείωςθ Στεφανιογραφία με μία τουλάχιςτον 50% ςτζνωςθ Ιςτορικό ιςχαιμικοφ εγκεφαλικοφ Καρωτιδικι νόςοσ με 50% ςτζνωςθ καρωτίδων Αποδεδειγμζνθ Ρεριφερικι αγγειακι νόςοσ Δυνατότθτα επίςκεψθσ ςτο κεράποντα ιατρό τουλάχιςτον μια φορά ετθςίωσ * Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 81

Βαςικά Κριτιρια Αποκλειςμοφ Διαβιτθσ τφπου 1 ι ιςτορικό διαβθτικισ κετοξζωςθσ Ιςτορικό 2 επειςοδίων ςοβαρισ υπογλυκαιμίασ κατά τουσ τελευταίουσ 12 μινεσ πριν τθν ζνταξθ Εκτιμϊμενοσ ρυκμόσ ςπειραματικισ διικθςθσ (egfr) <30mL/min/1.73 m 2 Χριςθ άλλου αναςτολζα DPP-4, GLP-1 αναλόγου, ι γλιταηόνθσ εκτόσ πιογλιταηόνθσ τουσ προθγοφμενουσ τρεισ μινεσ Κίρρωςθ ιπατοσ Ρρογραμματιςμζνθ επαναγγείωςθ Εγκυμοςφνθ ι προγραμματιςμζνθ εγκυμοςφνθ Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 82

Σχζδιο Στατιςτικισ Ανάλυςθσ Η κφρια ανάλυςθ για τθ μθ κατωτερότθτα πραγματοποιικθκε ςτον πλθκυςμό κατά το πρωτόκολλο (PP) Σφμφωνα με τθ διλωςθ ICH E-9/CONSORT Ρραγματοποιικθκε επίςθσ υποςτθρικτικι ανάλυςθ βάςει του πλθκυςμοφ με πρόκεςθ για κεραπεία (ITT) Προκακοριςμζνεσ ιεραρχικζσ αναλφςεισ μιασ πλευράσ =0.025: Μθ κατωτερότθτα ωσ προσ το δευτερεφον καρδιαγγειακό τελικό ςθμείο (PP πλθκυςμόσ) Ανωτερότθτα ωσ προσ το πρωτεφον καρδιαγγειακό τελικό ςθμείο (ITT πλθκυςμόσ) Ανωτερότθτα ωσ προσ το ςφνκετο δευτερεφον καρδιαγγειακό τελικό ςθμείο (ITT πλθκυςμόσ) Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 83

Απαγορευμζνεσ κεραπείεσ Χριςθ αναςτολζων DPP-4 ι GLP-1 αναλόγων ανοικτισ επιςιμανςθσ Η Χριςθ ροςιγλιταηόνθσ ωσ ταυτόχρονθ κεραπεία μετά τθν ζνταξθ δεν ενκαρρυνόταν αλλά και δεν απαγορευόταν. Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 84

Στρατολόγθςθ: Δεκζμβριοσ 2008 Ιοφλιοσ 2012 χϊρεσ που ςυμμετείχαν ςτθν TECOS Βόξεηα Ακεξηθή 2594, 17.7% Γπηηθή Δπξώπε 2076, 14.2% Αλαηνιηθή Δπξώπε 3965, 27.0% Λαηηληθή Ακεξηθή 1471,10.0% Χώξεο Δηξεληθνύ 4565, 31.1% Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 Σύλνιν 14,671

Διάγραμμα 14,735 Κατανομισ τυχαιοποίκθκαν (Βάςει Consort ) 14,671 περιλιφκθςαν ςτθν ITT ανάλυςθ 64 αποκλείςτθκαν από όλεσ τισ αναλφςεισ 11 δεν ζδωςαν ςυγκατάκεςθ 53 ςε ζνα κζντρο αποκλείςκθκαν λόγω αποκλίςεων από τθν GCP 7332 sitagliptin ITT 7180 (97.9%) VS γλωζηή 6972 (95.1%) νινθιήξωζαλ 61 (0.8%) LTFU 29 (48%) VS γλωζηή 299 (4.1%) Απνζύξζεθαλ 179 (60%) VS γλωζηή 7339 placebo ITT 7123 (97.0%) VS γλωζηή 6905 (94.1%) ολοκλιρωςαν 71 (1.0%) LTFU 33 (46%) VS γλωζηή 363 (4.9%) Απνζύξζεθαλ 185 (51%) VS γλωζηή ITT = πξόζεζε γηα ζεξαπεία; LTFU = απώιεηα παξαθνινύζεζεο; VS = δωηηθή θαηάζηαζε, GCP = Οξζή θιηληθή πξαθηηθή Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Ρλθκυςμόσ κατά το Ρρωτόκολλο Sitagliptin Placebo ITT Πιεζπζκόο (n) 7332 7339 Απνθιείζηεθαλ νξηζηηθά ιόγω ζνβαξώλ παξαβηάζεωλ ηνπ πξωηνθόιινπ 75 (1.0%) 73 (1.0%) PP Πιεζπζκόο (n) 7257 7266 Απνθιείζζεθαλ πξώηκα από ην πξωηεύνλ ζύλζεην ηειηθό ζεκείν 1494 (20.4%) 1654 (22.5%) Πξώηκε δηαθνπή ζεξαπείαο 1378 (18.8%) 1505 (20.5%) Έλαξμε απαγνξεπκέλεο ζεξαπείαο 70 (1.1%) 102 (1.4%) Άιιν 46 (0.6%) 47 (0.6%) # Πξωηεύνληα επεηζόδηα πνπ απνθιείζζεθαλ 136 (1.9) 151 (2.1%) Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 87

Χαρακτθριςτικά αςκενϊν κατά τθν ζνταξθ Χαξαθηεξηζηηθό Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Ηιηθία (έηε) 65.4 ± 7.9 65.5 ± 8.0 Γπλαίθεο 2134 (29.1%) 2163 (29.5%) Φπιή Λεπθνί 4955 (67.6%) 5002 (68.2%) Μαύξνη 206 (2.8%) 241 (3.3%) Αζηάηεο 1654 (22.6%) 1611 (22.0%) Άιινη 517 (7.1%) 485 (6.6%) Ιζπαλόθωλνη ή Λαηίλνη 886 (12.1%) 912 (12.4%) BMI (kg/m 2 ) 30.2 ± 5.6 30.2 ± 5.7 egfr (ml/min/1.73 m 2 )* 74.9 ± 21.3 74.9 ± 20.9 Οη ηηκέο είλαη νη κέζεο ±SD γηα ηηο ζπλερείο κεηαβιεηέο ή n,% γηα ηηο θαηεγνξηθέο κεηαβιεηέο. *Γηα ηνλ ππνινγηζκό ηεο egfr ρξεζηκνπνηήζεθε ε εμίζωζε MDRD. Παξνπζηάδνληαη νη ηηκέο όπωο αλαθέξνληαη από ηα θέληξα.. Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 88

Χαρακτθριςτικά αςκενϊν κατά τθν ζνταξθ Διαχείριςθ Καρδιαγγειακοφ Κινδφνου Χαξαθηεξηζηηθό Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Σπζηνιηθή Πίεζε (mmhg) 135 ± 16.9 135 ± 17.1 Γηαζηνιηθή Πίεζε (mmhg) 77.1 ± 10.3 77.2 ± 10.6 Οιηθή Χνιεζηεξόιε (mg/dl) 166.1 ± 44.8 165.4 ± 45.9 LDL-C (mg/dl) 91.2 ± 63.8 90.7 ± 51.2 HDL-C (mg/dl) 43.5 ± 12.0 43.4 ± 13.0 Τξηγιπθεξίδηα (mg/dl) 166.0 ± 101.0 164.8 ± 98.8 Αγωγέο Χξήζε Αζπηξίλεο 5764 (78.6%) 5754 (78.4%) Χξήζε Σηαηίλεο 5851 (79.8%) 5868 (80.0%) Οη ηηκέο είλαη νη κέζεο ±SD γηα ηηο ζπλερείο κεηαβιεηέο ή n,% γηα ηηο θαηεγνξηθέο κεηαβιεηέο Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 89

Χαρακτθριςτικά αςκενϊν κατά τθν ζνταξθ Καρδιαγγειακι νόςοσ Χαξαθηεξηζηηθό Πξνϋπάξρνπζα θαξδηαγγεηαθή λόζνο Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 5397 (73.6%) 5466 (74.5%) Έκθξαγκα Μπνθαξδίνπ 3133 (42.7%) 3122 (42.5%) PCI 2814 (38.9%) 2900 (40.1%) CABG 1845 (25.2%) 1819 (24.8%) 50% ζηέλωζε ζηεθαληαίωλ 3804 (51.9%) 3883 (52.9%) Πξνϋπάξρνπζα αγγεηνεγθεθαιηθή λόζνο 1806 (24.6%) 1782 (24.3%) Δγθεθαιηθό επεηζόδην 1297 (17.7%) 1258 (17.1%) Παξνδηθό ηζραηκηθό επεηζόδην 280 (3.8%) 286 (3.9%) 50% ζηέλωζε θαξωηίδωλ 431 (5.9%) 429 (5.8%) Πεξηθεξηθή αγγεηαθή λόζνο 1217 (16.6%) 1216 (16.6%) Ιζηνξηθό θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο 1303 (17.8%) 1340 (18.3%) Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 90

Χαρακτθριςτικά αςκενϊν κατά τθν ζνταξθ Σακχαρϊδθσ Διαβιτθσ Χαξαθηεξηζηηθό Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Γηάξθεηα Γηαβήηε (έηε) 11.6 ± 8.1 11.6 ± 8.1 HbA1c (%) 7.2 ± 0.5 7.2 ± 0.5 Αγωγέο πνπ ιακβάλνληαλ ωο κνλνζεξαπεία ή ζε ζπλδπαζκό Μεηθνξκίλε 5936 (81.0%) 6030 (82.2%) Σνπιθνλπινπξία 3346 (45.6%) 3299 (45.0%) Γιηηαδόλε 196 (2.7%) 200 (2.7%) Ιλζνπιίλε 1724 (23.5%) 1684 (22.9%) Γηάκεζε εκεξήζηα δνζνινγία (κνλάδεο) 50 (33, 80) 50 (32, 80) Μνλνζεξαπεία 3496 (47.7%) 3498 (47.7%) Γηπιή ζπλδπαζηηθή ζεξαπεία 3766 (51.4%) 3768 (51.3%) Οη ηηκέο είλαη νη κέζεο ±SD γηα ηηο ζπλερείο κεηαβιεηέο ή n,% γηα ηηο θαηεγνξηθέο κεηαβιεηέο Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 91

Ραρακολοφκθςθ Συμμετεχόντων Παξαθνινύζεζε Παξαθνινύζεζε, έηε Πξωηεύνπζα έθβαζε Γηάκεζε (IQR) 2.84 (2.19, 3.61) Γεπηεξεύνπζα έθβαζε Γηάκεζε (IQR) 2.87 (2.21, 3.63) Θλεζηκόηεηα από θάζε αηηία Γηάκεζε (IQR) 3.02 (2.31, 3.76) Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 92

Ακροιςτικι Αναλογία ςυμμετεχόντων που χάκθκαν ι αποςφρκθκαν από τθ μελζτθ At the end of Year 1 Sitagliptin: 2.7% Placebo: 3.3% At the end of Year 2 Sitagliptin: 4.0% Placebo: 5.1% At the end of Year 3 Sitagliptin: 5.0% Placebo: 6.0% Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Ακροιςτικι Αναλογία ςυμμετεχόντων που χάκθκαν ι αποςφρκθκαν από τθ μελζτθ που διζκοψαν τθ κεραπεία At the end of Year 1 Sitagliptin: 11.1% Placebo: 12.2% At the end of Year 2 Sitagliptin: 17.9% Placebo: 19.9% At the end of Year 3 Sitagliptin: 24.5% Placebo: 26.6% Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Γλυκαιμικόσ Ζλεγχοσ Διάρηζηα ηεηξάγσλα (LS) HbA1c ± 1SD Σπλνιηθή Μέζε δηαθνξά LS -0.29% (-0.32, -0.27), p<0.0001 Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Ζναρξθ επιπρόςκετων αντιυπεργλυκαιμικϊν παραγόντων Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Έλαξμε επόκελεο αληηδηαβεηηθήο αγσγήο ITT HR 0.72 (95% CI 0.68, 0.77), p<0.001 # Αζζελείο 1591 (21.7%) 2046 (27.9%) Σπρλόηεηα ζπκβακάηωλ αλά 100 αλζξωπνέηε 8.5 11.6 Αζξνηζηηθή επίπηωζε (%) επεηζνδίωλ 1 έηνο, % (95% CI) 6.7 (6.1, 7.3) 9.3 (8.6, 10.0) 2 έηε, % (95% CI) 14.9 (14.1, 15.7) 20.3 (19.4, 21.3) 3 έηε, % (95% CI) 23.4 (22.2, 24.5) 31.3 (30.1, 32.6) 4 έηε, % (95% CI) 33.1 (31.4, 34.9) 41.5 (39.6, 43.3) Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 96

Ζναρξθ Χρόνιασ Ινςουλινοκεραπείασ Sitagliptin* n=5608 Placebo* n=5655 Έλαξμε ρξόληαο ηλζνπιηλνζεξαπείαο ITT HR 0.70 (95% CI 0.63, 0.79) p<0.001 # Αζζελείο 542 (9.7%) 744 (13.2%) Σπρλόηεηα ζπκβακάηωλ αλά 100 αλζξωπνέηε 3.44 4.85 Αζξνηζηηθή επίπηωζε (%) επεηζνδίωλ 1 έηνο, % (95% CI) 3.2 (2.8, 3.7) 4.8 (4.3, 5.4) 2 έηε, % (95% CI) 6.4 (5.8, 7.1) 9.7 (8.9, 10.5) 3 έηε, % (95% CI) 9.8 (9.0, 10.7) 14.1 (13.1, 15.1) 4 έηε, % (95% CI) 13.2 (12.1, 14.5) 17.5 (16.3, 18.9) *Αζζελείο όρη ζε ηλζνπιίλε θαηά ηελ έλαξμε Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Εκτιμϊμενοσ υκμόσ Σπειραματικισ διικθςθσ (egfr) Mean ± 1SD Δθηηκώκελε ζπλνιηθή κέζε δηαθνξά*: -1.34 ml/min/1.73m 2 (95%CI -1.76, -0.91), p<0.0001 *Μηθηό κνληέιν ηπραίωλ ζηαζεξώλ & θιίζεωλ, πξνζαξκνζκέλν γηα ηελ αξρηθή ηηκή θαη ηελ πεξηνρή Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Σοβαρι Υπογλυκαιμία* ITT HR (95% CI): 1.12 (0.89 1.40), p=0.33 Sitagliptin Σπκκεηέρνληεο κε επεηζόδην n (%) Placebo Σπκκεηέρνληεο κε επεηζόδην n (%) 160 (2.2%) 143 (1.9%) Σπρλόηεηα ζπκβακάηωλ αλά 100 αλζξωπνέηε 0.78 0.70 *Υπνγιπθαηκία πνπ απαηηεί παξέκβαζε Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 99

Επιβεβαιωμζνθ οξεία παγκρεατίτιδα & παγκρεατικόσ καρκίνοσ ITT HR 1.93 (0.96, 3.88), p=0.065 Αζζελείο Δπεηζόδηα Sitagliptin (n=7332) Placebo (n=7339) Sitagliptin Placebo Ομεία Παγθξεαηίηηδα 23 (0.3%) 12 (0.2%) 25 17 Σνβαξή 4 0 4 0 Ήπηα 19 11 21 16 Άγλωζηεο ζνβαξόηεηαο 0 1 0 1 ITT HR 0.66 (0.28, 1.51), p=0.32 Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Παγθξεαηηθόο θαξθίλνο 9 (0.1%) 14 (0.2%) Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 100

Επιβεβαιωμζνεσ καταςτατικά οριηόμενεσ Κακοικειεσ* ITT HR 0.91 (0.77, 1.08), p=0.27 Δπεηζόδηα Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Σπλνιηθόο αξηζκόο θαθνεζεηώλ 278 308 Αξηζκόο αζζελώλ κε θαθνήζεηα 268 (3.7%) 290 (4.0%) 5 πην ζπλεζηζκέλνη ηύπνη θαθνεζεηώλ Πξνζηάηεο Πλεύκνλαο (βξόγρνη) Παρύ έληεξν Οπξνδόρνο θύζηε Μειάλωκα 41 (0.6%) 43 (0.6%) 21 (0.3%) 28 (0.4%) 15 (0.2%) 49 (0.7%) 35 (0.5%) 34 (0.5%) 25 (0.3%) 11 (0.1%) Παγθξεαηηθόο θαξθίλνο 9 (0.1%) 14 (0.2%) *Νενδηαγλωζκέλε θαθνήζεηα ή πξώηε ππνηξνπή πξνεγνπκέλωο δηαγλωζκέλεο θαθνήζεηαο θαηά ηελ πεξίνδν ηεο κειέηεο Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Σοβαρζσ Ανεπικφμθτεσ Ενζργειεσ* Σνβαξέο Αλεπηζύκεηεο Δλέξγεηεο Καινήζε, θαθνήζε θαη απξνζδηόξηζηα λενπιάζκαηα Τξαπκαηηζκνί, δειεηεξηάζεηο θαη παξεκβαηηθέο επηπινθέο Sitagliptin N=7332 Αζζελείο n (%) Δπεηζόδηα Αζζελείο n (%) Placebo N=7339 Δπεηζόδηα 341 (4.7%) 405 371 (5.1%) 470 146 (2.0%) 165 133 (1.8%) 153 Γαζηξεληεξηθέο δηαηαξαρέο 130 (1.8%) 143 102 (1.4%) 121 Γηαηαξαρέο κπνζθειεηηθνύ θαη ζπλδεηηθνύ ηζηνύ Γηαηαξαρέο αλαπλεπζηηθνύ, ζώξαθα θαη κεζνζσξαθίνπ 118 (1.6%) 136 93 (1.3%) 102 66 (0.9%) 81 77 (1.0%) 95 *Αλά νξγαληθό ζύζηεκα κε επίπηωζε 1% ζε θάζε νκάδα Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 102

Ρρωτεφουςα ςφνκετθ καρδιαγγειακι ζκβαςθ* Ανάλυςθ PP για τθ μθ-κατωτερότθτα Θάλαηνο ζρεηηδόκελνο κε ην θαξδηαγγεηαθό, κε ζαλαηεθόξν έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ, κε ζαλαηεθόξν αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην, αζηαζή ζηεζάγρε πνπ απαηηεί λνζειεία Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Ρρωτεφουςα ςφνκετθ καρδιαγγειακι ζκβαςθ* Ανάλυςθ ITT για τθν ανωτερότθτα Θάλαηνο ζρεηηδόκελνο κε ην θαξδηαγγεηαθό, κε ζαλαηεθόξν έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ, κε ζαλαηεθόξν αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην, αζηαζήο ζηεζάγρε πνπ απαηηεί λνζειεία Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Πξσηεύνπζα ζύλζεηε θαξδηαγγεηαθή έθβαζε* Αλάιπζε ITT Αξηζκόο αζζελώλ κε επεηζόδηα Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Πξσηεύνπζα ζύλζεηε θαξδηαγγεηαθή έθβαζε 839 (11.4%) 851 (11.6%) 4.06 per 100 pyrs 4.17 per 100 pyrs ITT HR=0.98 (0.89, 1.08), p=0.65 Δπηκέξνπο ζπληζηώζεο Θάλαηνο ζρεηηδόκελνο κε ην θαξδηαγγεηαθό 311 (4.2%) 291 (4.0%) Με ζαλαηεθόξν έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ MI 275 (3.8%) 286 (3.9%) Με ζαλαηεθόξν αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην 145 (2.0%) 157 (2.1%) Αζηαζήο ζηεζάγρε πνπ απαηηεί λνζειεία 108 (1.5%) 117 (1.6%) Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Δευτερεφουςα ςφνκετθ καρδιαγγειακι ζκβαςθ* Ανάλυςθ ITT για τθν ανωτερότθτα Θάλαηνο ζρεηηδόκελνο κε ην θαξδηαγγεηαθό, κε ζαλαηεθόξν έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ, κε ζαλαηεθόξν αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην, Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Πξσηεύνπζα ζύλζεηε θαξδηαγγεηαθή έθβαζε* Πιεζπζκόο ITT Αξηζκόο αζζελώλ κε επεηζόδηα Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Πξσηεύνπζα ζύλζεηε θαξδηαγγεηαθή έθβαζε 745 (10.2%) 746 (10.2%) 3.58 per 100 pyrs 3.62 per 100 pyrs ITT HR=0.99 (0.89, 1.10), p=0.84 Δπηκέξνπο ζπληζηώζεο Θάλαηνο ζρεηηδόκελνο κε ην θαξδηαγγεηαθό Με ζαλαηεθόξν έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ MI Με ζαλαηεθόξν αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην 313 (4.3%) 293 (4.0%) 285 (3.9%) 294 (4.0%) 147 (2.0%) 159 (2.2%) Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Θνθςιμότθτα από κάκε αιτία Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Θλεζηκόηεηα από θάζε αηηία 547 (7.5%) 537 (7.3%) 2.48 per 100 pyrs 2.45 per 100 pyrs ITT HR=1.01 (0.90, 1.14), p=0.88 Με θαξδηαγγεηαθήο πξνέιεπζεο 167 (2.3%) 171 (2.3%) Άγλωζηε* 109 (1.5%) 107 (1.5%) Καξδηαγγεηαθήο πξνέιεπζεο (Ρλθκυςμόσ ITT) Αηθλίδηνο θαξδηαθόο ζάλαηνο 72 (1.0%) 73 (1.0%) Ομύ έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ 21 (0.3%) 27(0.4%) Καξδηαθή αλεπάξθεηα 28 (0.4%) 35 (0.5%) Δγθεθαιηθό επεηζόδην 29 (0.4%) 36 (0.5%) Άιιε θαξδηαγγεηαθή αηηία 8 (0.1%) 5 (0.1%) Δηθαδόκελε θαξδηαγγεηαθή αηηία 113 (1.5%) 83 (1.1%) * Πξνζκεηξήζεθαλ ωο θαξδηαγγεηαθήο πξνέιεπζεο γηα ηελ αξρηθή αλάιπζε Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Νοςθλεία λόγω Καρδιακισ Ανεπάρκειασ* - Ανάλυςθ ΙΤΤ * Πξνζαξκνζκέλν βάζεη ηνπ ηζηνξηθνύ θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο θαηά ηελ έληαμε Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Δηζαγσγή ζην λνζνθνκείν ιόγσ Καξδηαθήο Αλεπάξθεηαο* - Πιεζπζκόο ΙΤΤ Αξηζκόο αζζελώλ κε επεηζόδηα Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Δηζαγσγή ζην λνζνθνκείν ιόγσ 228 (3.1%) 229 (3.1%) Καξδηαθήο Αλεπάξθεηαο 1.07 per 100 pyrs 1.09 per 100 pyrs ITT HR=1.00 (0.83, 1.20), p=0.98 Δηζαγσγή ζην λνζνθνκείν ιόγσ Καξδηαθήο Αλεπάξθεηαο ή ζαλάηνπ ζρεηηδόκελνπ κε ην θαξδηαγγεηαθό 538 (7.3%) 525 (7.2%) * Πξνζαξκόζηεθε ωο πξνο ην ηζηνξηθό θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο θαηά ηελ έληαμε Πξνθαζνξηζκέλε αλάιπζε Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 2.54 per 100 pyrs 2.50 per 100 pyrs ITT HR=1.02, (0.90, 1.15), p=0.74

Πξσηεύνπζα ζύλζεηε θαξδηαγγεηαθή έθβαζε Αλάιπζε πξνθαζνξηζκέλσλ ππννκάδσλ* (1) * Πιεζπζκόο ITT Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Ρερίλθψθ Αποτελεςμάτων (1) Για τθν Πρωτεφουςα ςφνκετθ καρδιαγγειακι ζκβαςθ (κάνατοσ ςχετιηόμενοσ με το καρδιαγγειακό, μθ κανατθφόρο ζμφραγμα του μυοκαρδίου MI, μθ κανατθφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επειςόδιο ι αςτακισ ςτθκάγχθ που απαιτεί νοςθλεία) θ ςιταγλιπτίνθ ςυγκρινόμενθ με το placebo, ιταν μθ κατώτερθ και όχι ανώτερθ Για τθν Δευτερεφουςα ςφνκετθ καρδιαγγειακι ζκβαςθ (κάνατοσ ςχετιηόμενοσ με το καρδιαγγειακό, μθ κανατθφόρο ζμφραγμα του μυοκαρδίου MI, μθ κανατθφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επειςόδιο) θ ςιταγλιπτίνθ ςυγκρινόμενθ με το placebo, ιταν μθ κατώτερθ και όχι ανώτερθ Το ποςοςτό νοςθλειϊν λόγω καρδιακισ ανεπάρκειασ ιταν παρόμοιο μεταξφ των ομάδων Η επίπτωςθ για τθ ςοβαρι υπογλυκαιμία ιταν παρόμοια μεταξφ των ομάδων Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Ρερίλθψθ Αποτελεςμάτων (2) Η ςυχνότθτα εμφάνιςθσ λοιμώξεων και θανάτων λόγω λοιμώξεων δεν διζφερε μεταξφ των ομάδων Η επίπτωςθ των ςυνολικών κακοηθειών δεν διζφερε μεταξφ των ομάδων Συνολικά, τα επιβεβαιωμζνα επειςόδια οξείασ παγκρεατίτιδασ ιταν ςπάνια, αλλά αρικμθτικά ςυχνότερα ςτθν ομάδα τθσ ςιταγλιπτίνθσ Συνολικά, τα επιβεβαιωμζνα επειςόδια παγκρεατικοφ καρκίνου ιταν ςπάνια, αλλά αρικμθτικά ςυχνότερα ςτθν ομάδα του placebo Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Ρερίλθψθ Αποτελεςμάτων (3) Η μελζτθ TECOS ιταν μια μελζτθ αξιολόγηςησ τησ καρδιαγγειακήσ αςφάλειασ Στθ μελζτθ ζγινε προςπάκεια για παρόμοια γλυκαιμικι ρφκμιςθ με ςκοπό να μθν επθρεαςκοφν τα αποτελζςματα από τθ διαφορά μεταξφ των ομάδων, με αποτζλεςμα να υπάρξει μια μικρή μόνο διαφορά ςτα επίπεδα τησ HbA 1c μεταξφ των δυο ομάδων Η αξία τθσ ςιταγλιπτίνθσ ωσ φάρμακο που μειϊνει τα επίπεδα γλυκόηθσ επιβεβαιϊκθκε διότι πιο ςυχνά χρειάςκθκε να ξεκινήςει θεραπεία με ινςουλίνη ι να προςτεθοφν άλλα αντιυπεργλυκαιμικά ςκευάςματα ςτθν ομάδα των αςκενϊν που λάμβαναν placebo. Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

θζδθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθθζ δθ Θάσος Θάσος Θάσος ΕΤΥΑΡΙΣΩ ΓΙΑ ΣΗΝ ΠΡΟΟΥΗ Α