23 Ανεπάρκεια GnRH-Γοναδοτροπινών ΝΕΟΚΛΗΣ Α. ΓΕΩΡΓΟΠΟΥΛΟΣ Επίκουρος Καθηγητής Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής Μαιευτικής-Γυναικολογικής Κλινικής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών Εισαγωγή Ο υπογοναδοτροφικός υπογοναδισµός (ΥΥ) προκαλείται από ανεπάρκεια των γοναδοτροφινών και οφείλεται είτε σε αδυναµία έκκρισης της GnRH στον υποθάλαµο (υποθαλαµικός υπογοναδισµός), ή σε αδυναµία ανταπόκρισης των γοναδοτρόφων κυττάρων στην κατά ώσεις διέγερση της GnRH (υποφυσιακός υπογοναδισµός) και µπορεί να είναι πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής. Για τη φυσιολογική διέγερση των γοναδοτρόφων κυττάρων είναι απαραίτητη η κατά ώσεις έκκριση της GnRH από τον υποθάλαµο. Η φυσιολογική συχνότητα και το εύρος των ώσεων της GnRH εξασφαλίζει τη λειτουργικότητα του άξονα. Οποιαδήποτε διαταραχή της λειτουργικότητας του άξονα υποθαλάµουυπόφυσης µπορεί να οδηγήσει σε αδυναµία ενήβωσης, υπογοναδισµό και υπογονιµότητα. Η διαταραχή αυτή µπορεί να οφείλεται είτε σε ανεπάρκεια της GnRH, ή της δέσµευσης στον υποδοχέα της και συνακόλουθη διαταραχή της υποφυσιακής έκκρισης των γοναδοτροφινών. Σπανιότερα, η διαταραχή εδράζεται στο επίπεδο της υπόφυσης µε αδυναµία ανταπόκρισης των γοναδοτρόφων κυττάρων στην κατά ώσεις διέγερση της GnRH. Η νόσος µπορεί να αφορά είτε αποκλειστικά τον άξονα υποθάλαµος-υπόφυσηγονάδες ή να συνυπάρχει µε ευρύτερη διαταραχή του υποθάλαµο-υποφυσιακού συστήµατος. Ανεξαρτήτως του επιπέδου και της φύσεως της διαταραχής ο προκαλούµενος υπογοναδισµός δεν οφείλεται σε ενδογενή διαταραχή των γονάδων οι οποίες και διατηρούν την ικανότητα ανταπόκρισης στη διέγερση µε γοναδοτροφίνες. Πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς οργανικές βλάβες του υποθαλάµου Η δευτεροπαθής υποφυσιακή ανεπάρκεια οφείλεται σε αδυναµία διέγερσης των υποφυσιακών κυττάρων από τους αντίστοιχους υποθαλαµικούς διεγέρτες και αφορά εκλεκτικά τα γοναδοτρόφα κύτταρα της υπόφυσης ή το σύνολο της -329-
υπόφυσης, αναλόγως αν η υποθαλαµική βλάβη αφορά µεµονωµένα την έκκριση της GnRH ή άλλες ορµόνες του υποθαλάµου. Η υποθαλαµική βλάβη µπορεί να είναι το αποτέλεσµα πιεστικών φαινοµένων από όγκους ή εκφυλιστικές βλάβες του υποθαλάµου (1). Κοινό χαρακτηριστικό της υποθαλαµικής αιτιολογίας είναι η παρουσία υπερπρολακτιναιµίας (λόγω απουσίας αναστολής της έκκρισης της προλακτίνης). Ανάλογα µε τη φύση της πρωταρχικής βλάβης µπορεί να συνυπάρχει άποιος διαβήτης (λόγω διακοπής της νευρικής σύνδεσης υποθαλάµου νευρουπόφυσης), ή διαταραχές στα οπτικά πεδία. Το συχνότερο αίτιο οργανικού υποθαλαµικού υπογοναδοτροφικού υπογοναδισµού στη παιδική και εφηβική ηλικία είναι το κρανιοφαρυγγίωµα. Το γερµίνωµα είναι ένα άτυπο τεράτωµα µε ιστολογικά χαρακτηριστικά αντίστοιχα του δυσγερµινώµατος της ωοθήκης. Η δερµοειδής κύστης είναι σπανιότατος αλλά έντονα µεταστατικός και αγγειοβριθής όγκος ο οποίος συχνά παράγει α εµβρυϊκή σφαιρίνη. Η υποθαλαµική φυµατίωση είναι σπανιότατη ενώ η ιστιοκύττωση Χ είναι συχνότερη και προκαλεί καθυστέρηση της εφηβείας και της σωµατικής ανάπτυξης καθώς και άποιο διαβήτη. Τα τραύµατα κεφαλής (ειδικά στη σηµερινή εποχή των συχνών αυτοκινητιστικών ατυχηµάτων) είναι σχετικά συχνή αιτία υποθαλαµικής βλάβης, µε συνοδό υπερπρολακτιναιµία και υποφυσιακή ανεπάρκεια. Τέλος, η έκθεση σε ακτινοβολία που εφαρµόζεται για θεραπεία υποφυσιακών όγκων, µπορεί να προκαλέσει βλάβες στους υποθαλαµικούς νευρώνες. Λειτουργική διαταραχή της υποθαλαµικής έκκρισης της GnRH Οφείλεται σε λειτουργική αδυναµία έκκρισης της GnRH στον υποθάλαµο (υποθαλαµικός υπογοναδισµός). Το εύρος της οποίας καθορίζεται από τη βαρύτητα και τη διάρκεια της καταστολής της υποθαλαµικής έκκρισης της GnRH. Απαντάται συχνότερα στα κορίτσια και τα κυριότερα αίτια είναι το stress, η άσκηση, η ανεπαρκής πρόσληψη τροφής ή η χρόνια νόσος. Η ικανότητα αναπαραγωγής προϋποθέτει την ύπαρξη ενός σταθερού ισοζυγίου ενέργειας. Η σηµαντική απώλεια βάρους αντανακλά την ύπαρξη αρνητικού ισοζυγίου ενέργειας, προκρίνοντας την επιβίωση του ατόµου και αναστέλλοντας την ικανότητα αναπαραγωγής. Στο επίπεδο του ανθρωπίνου είδους η µείωση της ικανότητας αναπαραγωγής οδηγεί σε δραµατική πτώση της γονιµότητας σε περιόδους λιµοκτονίας. Σε ατοµικό επίπεδο, στη γυναίκα, η απώλεια της ικανότητας αναπαραγωγής -330-
εκφράζεται µε χρόνια ανωοθυλακιορρηξία, διαταραχή της εµµήνου ρύσης και πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή αµηνόρροια. Η εµµηναρχή σηµατοδοτεί την έναρξη της αναπαραγωγικής ικανότητας. Σύµφωνα µε τη θεωρία του Frisch για την επίτευξή της απαιτείται η απόκτηση ενός ελάχιστου σωµατικού βάρους και ενός ποσοστού σωµατικού λίπους (2). Η επίδραση του αρνητικού ισοζυγίου ενέργειας στη καθυστέρηση της εµµηναρχής είναι τόσο ισχυρή ώστε αναστέλλει και αυτή ακόµα τη γενετική προδιάθεση. Η ηλικία εµµηναρχής αθλητριών Ρυθ- µικής Γυµναστικής υπολείπεται σηµαντικά αυτής των µητέρων τους καθώς και των αδελφών τους (3). Η σηµαντική καθυστέρηση της ηλικίας εµµηναρχής είναι ανεξάρτητη των ειδικών χαρακτηριστικών των υπό µελέτη αθληµάτων καθώς παρατηρείται τόσο στις αθλήτριες της Ρυθµικής όσο και στις αθλήτριες της Ενόργανης Γυµναστικής, αθληµάτων µε ειδικές απαιτήσεις προετοιµασίας κατά τη διάρκεια της εφηβείας (4). Όλες οι περιπτώσεις πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς αµηνόρροιας από µεταβολές του βάρους και αρνητικό ενεργειακό ισοζύγιο χαρακτηρίζονται από διαταραχή της κατά ώσεις έκκρισης της GnRH. Στις αθλήτριες µε δευτεροπαθή αµηνόρροια τόσο το εύρος όσο και το ύψος των εκκριτικών ώσεων της GnRH καταστέλλονται (5). Σε γυναίκες µε µεγάλη απώλεια βάρους χρειάζεται να επανακτηθεί περισσότερο από το 70% του ιδανικού βάρους προκειµένου να οµαλοποιηθεί η έκκριση της GnRH (6). Η οµαλοποίηση αυτή θυµίζει την επάνοδο σε µία νέα εφηβικού τύπου έκκριση της GnRH µέχρι τη τελική αποκατάσταση της λειτουργικότητας του άξονα. Ο βασικός διαβιβαστής της περιφερικής ενεργειακής οµοιοστασίας στο υποθαλαµικό επίπεδο φαίνεται να είναι η έκκριση της λεπτίνης. Τα επίπεδα της λεπτίνης υπό αρνητικό ενεργειακό ισοζύγιο είναι χαµηλά, τόσο σε άτοµα χαµηλό σωµατικό βάρος και χαµηλό ποσοστό σωµατικού λίπους όσο και σε άτοµα υπό οξεία στέρηση τροφής (6). Ακραίο παράδειγµα ψυχονευροενδοκρινικής διαταραχής της πρόσληψης τροφής µε ιδιαίτερα αρνητικό ισοζύγιο ενέργειας αποτελεί η νευρογενής ανορεξία (1). Αν και απαντάται πολύ συχνότερα στα κορίτσια (ως και 1/200-500 κορίτσια λυκείου στις ανεπτυγµένες χώρες) σπάνια απαντάται και στα αγόρια µε ενδοκρινικές διαταραχές χαρακτηριστικές υπογοναδοτροφικού υπογοναδισµού (1). Οι LH και FSH είναι χαµηλές µε προεφηβικό ή εφηβικό προφίλ 24ώρου, ενώ η διέγερση µε GnRΗ είναι παθολογική (7). Η υποθρεψία προκαλεί αναιµία, λευκοπενία, θροµβοκυττοπενία, πτώση του ινωδογόνου, υποκαλιαιµία (λόγω εµµέτων), πτώση των Τ3 ή και Τ4 και αύξηση της rt3 (euthyroid sick syndrome), αύξηση της GH µε πτώση του IGF-1, αύξηση της κορτιζόλης µε διαταραχή του νυχθη- µερίσιου ρυθµού (1, 8). Η µη αντιµετώπιση οδηγεί σε βαριά καχεξία µε υποθερµία, -331-
βραδυκαρδία, υπόταση, βραδύπνοια, οιδήµατα, µυϊκή αδυναµία, περιφερική νευροπάθεια. Ιδιοπαθής υπογοναδοτροφικός υπογοναδισµός - σύνδροµο Kallmann Η αδυναµία ενήβωσης και ο υπογοναδισµός που προκαλούνται από µεµονωµένη ανεπάρκεια των γοναδοτροφινών µπορεί να οφείλονται σε αδυναµία σύνθεσης και έκκρισης της GnRH στον υποθάλαµο. Η φυσιολογική διέγερση των γοναδοτρόφων κυττάρων επιτυγχάνεται χάρις στην κατά ώσεις έκκριση της GnRH από τον υποθάλαµο. Η συχνότητα και το εύρος των ώσεων της GnRH καθορίζουν τη λειτουργικότητα του άξονα. Άλλο αίτιο ΥΥ είναι η διαταραχή της δέσµευσης της GnRH στον υποδοχέα της στο γοναδοτρόφο κύτταρο και η συνακόλουθη διαταραχή της έκκρισης των γοναδοτροφινών. Η βαρύτητα της κλινικής εικόνας καθορίζεται από το βαθµό της υποθαλαµικής διαταραχής. Η παρουσία συνοδού ανοσµίας αναφέρεται ως σύνδροµο Kallmann, ενώ η απουσία άλλων συνοδών ανωµαλιών χαρακτηρίζεται ως ιδιοπαθής υπογοναδοτροπικός υπογοναδισµός (ΙΥΥ). Και οι δύο οντότητες φαίνεται να αποτελούν επικαλυπτόµενες κλινικές εκφάνσεις της ανεπάρκειας GnRH και όχι απόλυτα ξεχωριστές οντότητες (9,10,11). Το σύνδροµο Kallmann οφείλεται σε αδυναµία µετανάστευσης των νευρώνων της GnRH κατά τη διάρκεια της εµβρυϊκής ζωής από το οσφρητικό πλακόδιο προς το τελικό προορισµό τους στον υποθάλαµο (12). Η αιτιοπαθογένεια του ΙΥΥ στη πλειονότητα των περιπτώσεων παραµένει άγνωστη. Η νόσος µεταδίδεται τόσο µε τον φυλοσύνδετο, όσο και µε το σωµατικό επικρατούντα και υπολειπόµενο χαρακτήρα, ενώ η πλειοψηφία των περιστατικών είναι σποραδικά. Στο σύνδροµο Kallmann η συχνότητα ανά φύλο είναι 7-8 άνδρες προς 1 γυναίκα, ενώ στον ιδιοπαθή υπογοναδοτροφικό υπογοναδισµό η κατανοµή κατά φύλο είναι ίση. Η µοριακή αιτιοπαθογένεια του υπογοναδοτροπικού υπογοναδισµού έχει µόνο µερικώς αποσαφηνισθεί. Το υπεύθυνο γονίδιο για τη φυλοσύνδετη κληρονοµικότητα της νόσου έχει εντοπιστεί στο βραχύ σκέλος του Χ χρωµοσώµατος (Xp22.3) και ονοµάστηκε KAL1 (13). Αποτελείται από 14 εξόνια, έχει µέγεθος 210Κb και κωδικοποιεί µια γλυκοπρωτεΐνη του εξωκυττάριου χώρου, την ανοσµίνη, µε µέγεθος περίπου 100kDa. Η ανοσµίνη εκφράζεται σε πολλούς εµβρυϊκούς ιστούς και όργανα συµπεριλαµβανοµένων των οσφρητικών βολβών και νεφρών (14). Το γονίδιο KAL-1 παρότι αρχικά παρουσιάστηκε σαν το παθογνωµονικό γονίδιο του συνδρόµου, τελικά µπορεί να εξηγήσει µόνο ένα περιορισµένο αριθµό -332-
περιστατικών (15-60% στα οικογενή, 5-15% στα σποραδικά) (15, 16). Το υπεύθυνο γονίδιο για µια µορφή του µε σωµατική κυρίαρχη µετάδοση κληρονοµούµενου συνδρόµου Kallmann εντοπίστηκε στο χρωµόσωµα 8. Πρόκειται για το γονίδιο FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1) (17). Ο εντοπισµός προήλθε από τη διερεύνηση δύο ασθενών µε σύνδροµο συνεχόµενων γονιδίων που παρουσίαζαν συγγενή σφαιροκύττάρωση, σύνδροµο Kallmann και έλλειψη στη θέση 8p11.2 του χρωµοσώµατος 8 (18). Μεταλλάξεις του γονιδίου FGFR1 (αναφερόµενου και σαν KAL-2) ευθύνονται για το 10% περίπου των οικογενών περιστατικών µε κυρίαρχη µετάδοση και ποσοστό µικρότερο του 10% των σποραδικών περιστατικών (18, 19). Η κατανόηση της µοριακής αιτιοπαθογένειας του συνδρόµου Kallmann εµπλουτίστηκε πρόσφατα µε τον εντοπισµό µεταλλάξεων στα γονίδια της προκινετισίνης 2 (prokineticin-2, PROK2) και του υποδοχέα της (prikoneticin receptor-2, PROKR2) (20). Ο υποδοχέας της προκινετισίνης 2 (PROKR2) ανήκει στη κατηγορία των υποδοχέων που δεσµεύονται µε G πρωτείνες και µεταλλάξεις του εντοπίστηκαν σε σποραδικά και µε κυρίαρχη µετάδοση περιστατικά συνδρόµου Kallmann τόσο σε ετεροζυγωτία όσο και σε διπλή ετεροζυγωτία και οµοζυγωτία. Οι εντοπισθείσες µεταλλάξεις στο προσδέτη του PROKR2 ευρέθησαν όλες σε ετεροζυγωτία. Το σύνολο των µεταλλάξεων ερµηνεύουν την αιτιοπαθογένεια της διαταραχής στο 10% των περιπτώσεων µε κυρίαρχη µετάδοση (20). Η αιτιοπαθογένεια του ιδιοπαθούς υπογοναδοτροφικού υπογοναδισµού µόνο µερικώς έχει αρχίσει να γίνεται κατανοητή. Μεταλλάξεις στον υποδοχέα της GnRH έχουν εντοπισθεί σε µικρό αριθµό οικογενειών µε σωµατική υπολειπόµενη µετάδοση της νόσου (οικογενή 40% σποραδικά 16%) (16,21). Αξίζει να σηµειωθεί ότι τα περιστατικά αυτά χαρακτηρίζονται από µεγάλη κλινική ποικιλοµορφία (22). Έχουν επίσης περιγραφεί ασθενείς οι οποίοι αν και δεν ανταποκρίνονται, µε έκκριση των υποφυσιακών γοναδοτροπινών, στη κατά ώσεις εξωγενή χορήγηση GnRH µέσο ειδικής αντλίας δεν παρουσιάζουν ποθογενετικές µεταλλάξεις στον υποδοχέα της GnRH (23). Η περιγραφή των ασθενών αυτών υποδεικνύει ότι µεταλλάξεις σε σειρά άλλων γονιδίων τα οποία επηρεάζουν την ενδοκυττάρια µετάδοση του σήµατος µετά τον υποδοχέα της GnRH ενέχονται στην αιτιοπαθογένεια του ιδιοπαθούς υπογοναδοτροφικού υπογοναδισµού (23). Ένα άλλο γονίδιο εντοπίστηκε στη θέση 19p13.3 του χρωµοσώµατος 19, υπεύθυνο επίσης για µια µορφή κληρονοµούµενης νόσου µε σωµατική υπολειπόµενη µετάδοση (24). Πρόκειται για το γονίδιο GPR54 (G protein-coupled receptor gene). Οι ασθενείς παρουσιάζουν διαταραχή της ενδογενούς έκκρισης της GnRH και καθυστερηµένη απάντηση στην εξωγενή χορήγηση GnRH (25,26). Με- -333-
ταλλάξεις του γονιδίου GPR54 έχουν εντοπιστεί σε πολύ µικρό ποσοστό ασθενών µε σποραδικό Ιδιοπαθή Υπογοναδοτροφικό Υπογοναδισµό (ΙΥΥ) (1-2%). Αξίζει να σηµειωθεί ότι η παρουσία οικογενειών µε άτοµα τα οποία παρουσιάζουν υπογοναδοτροφικό υπογοναδισµό µε ή χωρίς ανοσµία εντός της ίδιας οικογένειας πάντα θέτει υπό αµφισβήτηση το πλήρη διαχωρισµό του συνδρόµου Kallmann από τον ιδιοπαθή υπογοναδοτροφικό υπογοναδισµό (11, 15). Πρόσφατα περιγράφηκαν µεταλλάξεις του γονιδίου FGFR1 σε άτοµα µε η χωρίς ανοσµία σε µεικτές οικογένειες µε υπογοναδοτροφικό υπογοναδισµό (19). Κλινική εικόνα: Η συµπτωµατολογία ποικίλει ανάλογα της ηλικίας του ασθενούς. Η συνήθης εικόνα συµπεριλαµβάνει την καθυστέρηση της εφηβείας, αν και υπάρχει µια µικρή οµάδα ασθενών οι οποίοι εισέρχονται φυσιολογικά στην εφηβεία και παρουσιάζουν στην πορεία της παύση της αναπαραγωγικής τους ωρίµανσης και υπογοναδισµό. Εκτός από τον υπογοναδισµό και την οσφρητική ανεπάρκεια το σύνδροµο χαρακτηρίζεται και από άλλες συνοδές ανωµαλίες όπως λυκόστοµα/ λαγώχειλο, νευροαισθητηριακή βαρηκοΐα, ατρησία χοάνης, καρδιακές ανωµαλίες, κοιλοποδία, συνκινησία άκρων (κινήσεις καθρέπτη άνω και κάτω άκρων), αχρωµατοψία, διαταραχές οφθαλµικής κινητικότητας, νοητική υστέρηση, ψυχωτικές εκδηλώσεις και σχιζοφρένεια, οπτικοκινητικό οριζόντιο νυσταγµό, παρεγκεφαλιδική αταξία, σπαστική παραπληγία, επιληψία και αγενεσία/υποπλασία νεφρού ή αγενεσία σπερµατικού πόρου (κυρίως στη φυλοσύνδετη µορφή) (25). Η σύγκριση φαινότυπου-γονότυπου των ασθενών µε σύνδροµο Kallmann έχει δείξει ότι η παρουσία συνοδού αγενεσίας νεφρού σε ασθενείς µε σύνδροµο Kallmann (7.5% των σποραδικών περιστατικών) αποτελεί ισχυρή ένδειξη για την παρουσία µεταλλάξεων στο γονίδιο KAL1. Η συχνότητα ανεύρεσης µεταλλάξεων στο γονίδιο KAL1 σε σποραδικούς ασθενείς µε σύνδροµο Kallmann αυξάνεται από 14% (28/199) σε 85% (12/14) εάν συνυπάρχει αγενεσία/δυσγενεσία νεφρού (26). Όσον αφορά τη παρουσία δυσπλασιών προσώπου (λυκόστοµα / λαγώχειλο, κλπ) είναι συχνότερες στη µορφή του συνδρόµου µε σωµατική κυρίαρχη µετάδοση και µάλιστα στα περιστατικά µε µεταλλάξεις του FGFR 1 γονιδίου (19). Αξίζει να τονισθεί ότι σε αντίθεση µε τις πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς βλάβες του υποθαλάµου, όχι µόνο δεν παρατηρείται υπερπρολακτιναιµία, αλλά στη πλειοψηφία των περιπτώσεων υπάρχουν έντονα χαµηλές τιµές προλακτίνης ( άκου-βουτετάκη, προσωπική επικοινωνία). -334-
Υπογοναδοτροφικός υπογοναδισµός και συγγενής υποπλασία επινεφριδίων H συγγενής υποπλασία επινεφριδίων εκδηλώνεται συνήθως στη παιδική ηλικία µε πρωτοπαθή επινεφριδιακή ανεπάρκεια και κατά τη εφηβεία συνοδεύεται από αδυναµία ενήβωσης και υπογοναδοτροφικό υπογοναδισµό. Η νόσος οφείλεται σε µεταλλάξεις των γονιδίων DAX1 (Dosage sensitive, adrenal hypoplasia congenita, critical region on the X chromosome, gene 1) και SF1 (steroidogenic factor 1) (27). Τα γονίδια αυτά εκφράζονται στον υποθάλαµο, στα γοναδοτρόπα υποφυσιακά κύτταρα, στις γονάδες και στα επινεφρίδια και ρυθµίζουν τη λειτουργικότητα του άξονα ΥΥΓ σε πολλαπλά επίπεδα. Μεταλλάξεις των γονιδίων αυτών έχουν εντοπιστεί σε περισσότερες από 70 οικογένειες µε φυλοσύνδετη µετάδοση της νόσου παγκοσµίως και χαρακτηρίζονται από µεγάλη φαινοτυπική ποικιλοµορφία (28, 29, 30). Το γονίδιο DAX1 εδράζεται στο βραχύ σκέλος του χρωµοσώµατος Χ και ως εκ τούτου η συντριπτική πλειοψηφία των πασχόντων είναι άρρενες (28). Υπογοναδοτροφικός υπογοναδισµός και παρεγκεφαλιδική αταξία Συνυπάρχει παρεγκεφαλιδική αταξία τύπου Holmes. Στη πλειονότητα των περιπτώσεων αλλά όχι πάντοτε διαπιστώνεται υπογοναδοτροφικός υπογοναδισµός, ενώ το επίπεδο της διαταραχής µπορεί να εντοπίζεται τόσο στον υποθάλαµο όσο και στην υπόφυση (31). Συνήθως υπάρχει βλάβη των γοναδοτρόπων υποφυσιακών κυττάρων και αδυναµία ανταπόκρισης σε διέγερση µε εξωγενή χορήγηση GnRH (11), αλλά έχουν περιγραφεί και περιστατικά µε φυσιολογική απάντηση στη GnRH και προφανή υποθαλαµική αιτιολογία (32). Ως εκ τούτου απαιτείται πλήρης εργαστηριακή διερεύνηση για τον ακριβή εντοπισµό της βλάβης, καθώς η θεραπευτική προσέγγιση διαφέρει αναλόγως του επιπέδου της βλάβης. Η παρεγκεφαλιδική αταξία µπορεί να συνοδεύεται από πνευµατική καθυστέρηση, νευροαισθητική βαρηκοία, πολυνευροπάθεια, χορειοδυστροφία, και κοντό ανάστηµα. Υπογοναδοτροφικός υπογοναδισµός και Σύνδροµο Prader Willi και Laurence-Moon-Biedl Και στα δύο σύνδροµα η διάγνωση τίθεται στη παιδική ηλικία (33). Το σύνδροµο Prader Willi χαρακτηρίζεται από παχυσαρκία, πνευµατική υστέρηση, υποτονία, κοντά άκρα χειρών και ποδιών. ιαπιστώνονται µικρές απαλεί- -335-
ψεις στο πατρικό χρωµόσωµα 15, στη χρωµοσωµιακή περιοχή 15q11-13, τουλάχιστον στο 70% των περιπτώσεων, ενώ το 25% οφείλεται σε µητρική δυσωµία του χρωµοσώµατος 15 και το 5% σε άλλες διαταραχές (34). Το σύνδροµο Laurence-Moon-Biedl χαρακτηρίζεται από παχυσαρκία, πνευ- µατική καθυστέρηση, µελαγχρωµατική αµφιβληστροειδοπάθεια και πολυδακτυλία. Μεταδίδεται µε το σωµατικό υπολειπόµενο χαρακτήρα και το ενεχόµενο γονίδιο εντοπίζεται στη περιοχή 16q21 (35). Και τα δύο σύνδροµα παρουσιάζουν σηµαντική καθυστέρηση της ενήβωσης, και υπογοναδισµό, οφειλόµενα σε διαταραχή της υποθαλαµικής έκκρισης της GnRH ενώ η εκκριτική απάντηση των υποφυσιακών γοναδοτροπινών ποικίλει (συχνότερα ελαττωµένη). Στα 2/3 των ασθενών παρατηρείται κρυψορχία, µε αυξηµένη FSH και χαµηλή ανασταλτίνη, γεγονός που υποδηλώνει τη ύπαρξη µικτής βλάβης, τόσο κεντρικής όσο και πρωτοπαθούς διαταραχής στην ωρίµανση των κυττάρων Sertoli (35). Θεραπεία υπογοναδοτροφικού υπογοναδισµού (36) Η θεραπεία του υπογοναδοτροφικού υπογοναδισµού στοχεύει στην αποκατάσταση και των 3 βασικών δυσλειτουργιών, δηλαδή της ανεπάρκειας ενήβωσης, του υπογοναδισµού και αργότερα κατά τη διάρκεια της ενηλίκου ζωής, της υπογονιµότητας. Αντιµετώπιση της καθυστερηµένης εφηβείας ιάφορες δοκιµασίες έχουν προταθεί µε στόχο την έγκαιρη διαφορική διάγνωση µεταξύ υπογοναδοτροφικού υπογοναδισµού (ΥΥ) και απλής καθυστέρησης της εφηβείας, αλλά ασφαλής διαφοροδιάγνωση δεν είναι ακόµα εφικτή. Για το λόγο αυτό η προσπάθεια θεραπευτικής πρόκλησης εφηβείας πρέπει να αρχίζει µετά το 16 έτος της ηλικίας. Η πιθανότητα θεραπείας µιας απλής καθυστέρησης της εφηβείας ως ΙΥΥ δεν συνιστά θεραπευτικό σφάλµα, καθώς η θεραπεία µπορεί να πυροδοτήσει την έναρξη καθυστερηµένης πλην όµως φυσιολογικής εφηβείας. Αντιθέτως, η µη θεραπεία ενός ΙΥΥ εν αναµονή ασφαλέστερης διαφοροδιάγνωσης επιβαρύνει σηµαντικά τη ψυχική φόρτιση του ατόµου χωρίς σηµεία ενήβωσης, ενώ σε όλα τα άτοµα ιδίας ηλικίας η εφηβεία έχει σχεδόν ολοκληρωθεί. Η φυσιολογική ενήβωση προκαλείται από τη δράση των στεροειδών του φύλου (οιστραδιόλης στα θήλεα και τεστοστερόνης στα άρρενα). Η θεραπευτική -336-
πρόκληση εφηβείας στον ΙΥΥ µπορεί να επιτευχθεί ή µε εξωγενή χορήγηση των ελλειπόντων στεροειδών, ή µε διέγερση των γονάδων για παραγωγή ενδογενών στεροειδών του φύλου. Η πρώτη µορφή θεραπείας αποτελούσε τη µοναδική δυνατότητα θεραπείας στο απώτερο παρελθόν και τη συχνότερα επιλεγόµενη µορφή θεραπείας ακόµα και στο πρόσφατο παρελθόν και για τα δύο φύλα. Συνίσταται στη κατά αυξανόµενες δόσεις χορήγηση στεροειδών του φύλου στη προσπάθεια αποµίµησης της φυσιολογικής έκκρισης των στεροειδών κατά την εφηβεία. Στα κορίτσια χορηγείται Εθινύλοιστραδιόλη ή συνεζευγµένα οιστρογόνα µε σταδιακή αύξηση των δόσεων ανά τρίµηνο-εξάµηνο. Κλινικά η πρόοδος της εφηβείας εκτιµάται από την ανάπτυξη του µαζικού αδένα, καθώς η ανάπτυξη τρίχωσης στο εφήβαιο εξαρτάται κυρίως από τα επινεφριδιακά ανδρογόνα και στα άτοµα µε ΙΥΥ είναι φυσιολογική. Όταν επιτευχθεί ανάπτυξη µαζικού αδένα σταδίου IV κατά Tanner τότε προστίθεται προγεστερόνη για τη πρόκληση εµµηναρχής. Η συνολική διάρκεια θεραπείας κυµαίνεται µεταξύ 1.5-2 χρόνια αναλόγως της ηλικίας έναρξης και της ψυχικής επιβάρυνσης της ασθενούς. Στα αγόρια χορηγείται τεστοστερόνη µε σταδιακή αύξηση των δόσεων. Η θεραπεία µε τεστοστερόνη εξασφαλίζει ικανοποιητική αύξηση του µεγέθους του πέους και ολοκλήρωση της ανάπτυξης των δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου σε χρονοδιάστηµα το οποίο κυµαίνεται από 2-4 χρόνια. Όπως αναµένεται η χορήγηση τεστοστερόνης διατηρεί το µέγεθος των όρχεων σε προεφηβικό επίπεδο (όγκος <5 ml στο πλήρες σύνδροµο). Οι µικροί όρχεις δεν επιβαρύνουν µόνο ψυχικά τον ασθενή αλλά νεώτερες µελέτες υποστηρίζουν ότι µειώνουν το προσδόκιµο επίτευξης γονιµότητας στο µέλλον. Για το λόγο αυτό συνιστάται διέγερση του άξονα «Υποθάλαµος-υπόφυση-όρχεις» µε αποτέλεσµα τη παραγωγή ενδογενών στεροειδών του φύλου. Η διέγερση του άξονα «Υποθάλαµος-υπόφυση-όρχεις» ή µόνο των όρχεων επιτυγχάνεται µε κατά ώσεις χορήγηση GnRH µέσo ειδικής αντλίας έγχυσης, και µε ενδοµυϊκή χορήγηση χοριακής γοναδοτροπίνης (hcg) αντίστοιχα. Οι δόσεις της GnRH ρυθµίζονται µέσo της ειδικής αντλίας χορήγησης και εξατοµικεύονται. Αρχικά οι δόσεις είναι 50-100 ng/kg/2h αυξανόµενες σε 150-300 ng/kg/2h. Η ενδοµυική χορήγηση hcg αρχίζει µε δόσεις 500 IU/τρεις εβδοµαδιαίως σταδιακά αυξανόµενες έως και σε 2500 IU/τρεις εβδοµαδιαίως για 1-2 χρόνια και ακολούθως προστίθεται FSH (75 IU) για τη προαγωγή της σπερµατογένεσης. Και µε τις δύο θεραπείες επιτυγχάνεται όχι µόνο ανάπτυξη του πέους και των δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου, αλλά και ικανοποιητική αύξηση του µε- -337-
γέθους των όρχεων µε όγκο>12 ml σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις στις οποίες δεν συνυπάρχει και ορχική βλάβη. Αν και ο ορχικός όγκος υποχωρεί συνήθως µε την αλλαγή της θεραπείας σε χορήγηση τεστοστερόνης, σχεδόν ποτέ δεν επανέρχεται στον αρχικό όγκο προ αγωγής. Σειρά µελετών υποδεικνύει ότι η αύξηση του µεγέθους των όρχεων είναι σηµαντική τόσο για τη ψυχολογία των ατόµων αυτών όσο και για τη µελλοντική επίτευξη γονιµότητας. Καµία εκ των δύο µεθόδων δεν φαίνεται να πλεονεκτεί της άλλης ούτε όσον αφορά το τελικό µέγεθος των όρχεων ούτε όσον αφορά τη διάρκεια της αγωγής. Ως εκ τούτου η θεραπεία µε hcg είναι σηµαντικά ευκολότερη και προκρίνεται ως θεραπεία εκλογής, εκτός εάν έχει αποκτηθεί ειδική εµπειρία στη κατά ώσεις χορήγηση GnRH. Τέλος, υπάρχει µία κατηγορία ασθενών στην οποία η θεραπεία µε κατά ώσεις χορήγηση GnRH είναι παντελώς αναποτελεσµατική. Πρόκειται για σπάνια περιστατικά ασθενών µε µεταλλάξεις είτε στο γονίδιο του υποδοχέα της GnRH είτε σε άλλα γονίδια τα οποία επηρεάζουν τη πρόσδεση της GnRH στον υποδοχέα της ή την ενδοκυττάρια µεταφορά του µηνύµατος (post GnRH receptor defect). Στις περιπτώσεις αυτές η εξωγενής χορήγηση GnRH είναι αναποτελεσµατική ανεξαρτήτως της δόσης χορήγησης. Αξίζει να σηµειωθεί ότι οι περιπτώσεις αυτές δεν αφορούν το σύνολο των ασθενών µε µεταλλάξεις στον υποδοχέα της GnRH, αλλά µόνο εκείνους µε τη πλήρη έκφραση του συνδρόµου. Ακόµα και οι ασθενείς µε µερική έκφραση του συνδρόµου, αν και ανταποκρίνονται στην θεραπεία µε GnRH, η θεραπεία εκλογής είναι η χορήγηση γοναδοτροφινών. Αντιµετώπιση υπογοναδισµού Η αντιµετώπιση του υπογοναδισµού καθ όλη τη διάρκεια της ενηλίκου ζωής είναι σχετικά απλή και συνίσταται στην υποκατάσταση των στεροειδών του φύλου. Στις γυναίκες χορηγείται ορµονική υποκατάσταση µε Εθινύλοιστραδιόλη ή συνεζευγµένα οιστρογόνα µε τη προσθήκη προγεστερινοειδούς στη δεύτερη φάση του κύκλου για επίτευξη σταθερής έµµηνης ρύσης. Καλόν θα είναι το χορηγούµενο προγεσταγόνο να έχει ήπια ανδρογονική δράση (19-νορ-παράγωγα της τεστοστερόνης) γεγονός που θα υποβοηθήσει την επίτευξη οργασµού κατά την ερωτική επαφή της υπό θεραπεία ασθενούς. Στους άνδρες χορηγείται τεστοστερόνη. Υπάρχουν σκευάσµατα για ενδοµυϊκή χορήγηση µακράς διάρκειας (Testosterone Enanthate-Depot 250 mg/µήνα, Testosterone Enanthate 1000mg/τρίµηνο), για χορήγηση από του στόµατος (Testosterone Undecanoate 40 mg/ηµέρα) καθώς και για διαδερµική χορήγη- -338-
ση (Andropatch άπαξ ηµερησίως). Παλαιότερα εποθετούντο αποκλειστικά στο όσχεο µε αποτέλεσµα σηµαντική ψυχολογική επιβάρυνση του ασθενούς. Τώρα, τα διαδερµικά ένθετα νέας τεχνολογίας τοποθετούνται σε οποιοδήποτε σηµείο του δέρµατος, κατά προτίµηση στη κοιλιακή χώρα, αλλάζονται κάθε ηµέρα, και δεν προκαλούν δερµατικά εξανθήµατα. Χρησιµοποιείται επίσης η Τεστοστερόνη σε µορφή διαυγούς γέλης (gel). Το κάθε σωληνάριο περιέχει 50mg Τεστοστερόνης (1%) σε συνολική ποσότητα 5 gr. γέλης. Η γέλη τοποθετείται στο δέρµα (στους ώµους και στο άνω µέρος των βραχιόνων) και παρέχει Τεστοστερόνη διαδερµικά. Αντενδείκνυται µόνο στα άτοµα µε γνωστή αλλεργία υπερευαισθησίας στη Τεστοστερόνη ή στα άλλα συστατικά της γέλης, καθώς και στα άτοµα µε παθήσεις του προστάτη, καρκίνο µαστού σοβαρή ηπατοπάθεια ή καρδιοπάθεια (σπανίζουν στις νεαρές ηλικίες). Η δόση χορήγησης εξατοµικεύεται µε βάση τα επίπεδα Τεστοστερόνης ορού του ασθενούς. Τα επίπεδα Τεστοστερόνης και PSA πρέπει να παρακολουθούνται αρχικά ανά τρίµηνο και ακολούθως ανά εξάµηνο. Βιβλιογραφία 1. Yen SSC, Jaffe RB (eds) Reproductive Endocrinology, 5th edition, Elsevier Saunders company; pp 537-596, 2004. 2. Frisch RE, Revelle R Height and weight at menarche and a hypothesis of critical body weight and adolescent events. Science 169:397-399, 1971. 3. Georgopoulos N., Markou K., Theodoropoulou A., Vagenakis G.A., Benardot D., Leglise M., Dimopoulos JCA, Vagenakis A.G. Height velocity and skeletal maturation in elite female rhythmic gymnasts. J Clin Endocrinol Metab. 86: 5159-5164, 2001. 4. Georgopoulos N., Markou K., Theodoropoulou A., Benardot D., Leglise M., Vagenakis A.G. Growth retardation in Artistic compared with Rhythmic elite female gymnasts. J Clin Endocrinol Metab. 87:3169-3173, 2002. 5. Warren MP. The effects of exercise on pubertal progression and reproductive function in girls. J Clin Endocrinol Metab. 51:1150-1157, 1980. 6. Laughlin GA, Yen SSC Nutritional and endocrine-metabolic aberrations in amenorrheic athletes. J Clin Endocrinol Metab 81:4301-4309, 1996. 7. Pirke KM, Fchter MM, Lund R, Doer P Twenty-four hour sleep-wake pattern of plasma LH in patients with anorexia nervosa. Acta Endocrinol (Copenh) 92:193, 1979. 8. Boyar RM, Hellamnn LD, Roffwarg H, et al. Cortisol secretion and metabolism in anorexia nervosa. N Engl J Med 296: 190, 1977. 9. Whitcomb RW, Crowley WF Jr. Diagnosis and treatment of isolated Gonadotropinreleasing hormone deficiency in men. J Clin Endocrinol Metab. 1990, 70(1):3-7. 10. Crowley Jr WF, Filikori M, Spratt DI, Santoro NF The physiology of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) secretion in men and women. Recent Prog Horm Res1985, 41: 473-531. -339-
11. Seminara SB, Hayes FJ, Crowley WF Jr. Gonadotropin-releasing hormone deficiency in the human (Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann s Syndrome) ; Pathophysioliogical and genetic considerations. Endocrine reviews 1998, 19(5):521-539. 12. Schwanzel-Fukuda M, Pfaff DW. Origin of luteinizing hormone-releasing hormone neurons. Nature 1989, Schwanzel-Fukuda M, Pfaff DW. 1989. Origin of luteinizing hormone-releasing hormone neurons. Nature 338:161-164.338:161-164. 13. Del Castillo I, Cohen-Salmon M, Blanchard S, Lutfalla G, Petit C Structure of the X-linked Kallmann syndrome gene and its homologous pseudogeneon the Y chromosome. Nat Genet 1992, 2:305 310 14. Hardelin JP, Julliard AK, Moniot B, Soussi-Yanicostas N, Verney C, Schwanzel-Fukuda M, Ayer-Le Lievre C, Petit C Anosmin-1 is a regionally restricted component of basement membranes and interstitial matrices during organogenesis: implications for the developmental anomalies of X chromosome linked Kallmann syndrome. Dev Dyn 1999, 215:26 44 15. Georgopoulos NA, Pralong FP, Seidman CE, Seidman JG, Crowley WF Jr, Vallejo M Genetic hetrogeneity evidenced by low incidence of KAL-1 gene mutations in sporadic cases of gonadotropin-releasing hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1997, 82:213-217. 16. Beranova M, Oliveira LM, Bedecarrats GY, Schipani E, Vallejo M, Ammini AC, et al Prevalence, phenotypic spectrum and modes of inheritance of Gonadotropin-releasing hormone receptor mutations in idiopathic hypogonadotropic hypogoandism. J Clin Endocrinol Metab. 2001, 86:1580-1588. 17. Dode C, Levilliers J, Dupont JM, De Paepe A, Le Du N, Soussi-Yanicostas S, et al Loss of function mutations in FGFR 1 cause autosomal dominant Kallmann syndrome. Nature Genetics 2003, 33:1-3. 18. Vermeulen S, Messiaen L, Scheir P, De Bie S, Speleman F, de Paepe A kallmann Syndrome in a patient with congenital spherocytosis and an interstitial 8p11.2 deletion. Am J Med Genet 2002, 108:315-318. 19. Pitteloud N, Meysing A, Quinton R, Acierno JS Jr, Dwyer AA, Plummer L, Fliers E, Boepple P, Hayes F, Seminara S, Hughes VA, Ma J, Bouloux P, Mohammadi M, Crowley WF Jr. Mutations in fibroblast growth factor receptor 1cause both Kallmann syndrome and normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Mol Cell Endocrinol. 2006, 25;254-255:60-69. 20. Dode C, Teixeira L, Levilliers J, Fouveaut C, Bouchard P, Kottler ML, et al. Kallmann syndrome: mutations in the genes encoding prokineticin-2 and prokineticin receptor-2. PLoS Genet. 2006, 20;2(10):e175, 1648-1652. 21. De Roux N, Young J, Misrahi M, Genet R, Milgrom E, Schaison G. A family with hypogonadotropic hypogonadism and mutations in the gonadotropin-releasing hormone receptor. N Engl J Med. 337:1597-1602, 1997. 22. Pitteloud N, Hayes FJ, Boepple PA, DeCruz S, Seminara SB, MacLaughlin DT, et al. The role of prior pubertal development, biochemical markers of Testicular maturation, and genetics in elucidating the phenotypic heterogeneity of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2002, 87: 152-160. 23. Vagenakis GA, Sgourou A, Papachatzopoulou A, Kourounis G, Papavassiliou AG, Georgopoulos NA. The gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-1 gene, the GnRH receptor -340-
gene, and their promoters in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism with or without resistance to GnRH action. Fertil Steril. 2005, 84(6):1762-1965. 24. Acierno JS, Shagoury JK, Bo-Abbas Y, Crowley WF, Seminara SB A locus for autosomal recessive idiopathic hypogonadotropic hypogonadism on chromosome 19p13.3 J Clin Endocrinol Metab 2003, 88(6):2947-2950. 25. Waldstreicher J, Jameson JL, Holmes L, Geyer A, Seminara S, Crowley Jr. The genetic and clinical heterogeneity of gonadotropin-releasing hormone deficiency in the human. J Clin Endocrinol Metabolism. 1996, 81(12):4388-4395. 26. Georgopoulos N.A., Koika V., Galli-Tsinopoulou A., Spiliotis B. E., Adonakis G., Keramida M. K., Sgourou A., Koufogiannis K. D., Papachatzopoulou A., Papavassiliou A. G., Kourounis G., Vagenakis G.A. Renal dysgenesis and KAL1 gene defects in patients with sporadic Kallmann syndrome. Fertil Steril ;88(5):1311-1317, 2007. 27. Quinton, R., Duke, V.M., de Zoysa, P.A., Platts, A.D., Valentine, A.R., Kendall, B.A. The neuroradiology of Kallmann s syndrome: a genotypic and phenotypic analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 3010 3017. 28. Muscatelli F, Strom TM, Walker AP, Zanaria E, Recan D, Meindl A, et al. Mutations in the DAX-1 gene give rise to both X-linked adrenal hypoplasia congenita and hypogonadotropic hypogonadism. Nature. 1994, 15; 372(6507):672-676. 29. Seminara S, Achermann JC, Genel M, Jameson JL, Crowley WF. X-linked adrenal hypoplasia congenita: a mutation in DAX1 expands the phenotypic spectrum in males and females. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84:4501-4509. 30. Ostermann S, Salvi R, Lang-Muritano M, Voirol MJ, Puttinger R, Gaillard RC, Schoenle E, Pralong FP. Importance of genetic diagnosis of DAX-1 deficiency: example from a large, multigenerational family. Horm Res. 2006, 65(4): 163-168. 31. Amor DJ, Delatycki MB, McKinlay Gardner RJ, Storey E New variant of familial cerebellar ataxia with hypogonadotropic hypogonadism and sensorineural deafness. Am J Med Gen 2001, 99:29-33. 32. Arlazoroff A, Rosenberg T, Gadoth N, Ramot Y, Klein C, Gilboa Y Secondary amenorrhea in two sisters with hypogonadotropic hypogonadism and progressive cerebellar ataxia. Brain Dev 1989, 1:422-425. 33. Brook GD Clinical Paediatric Endocrinology, Blackwell Scientific publications, 1989, pp151-153. 34. Bittel DC, Kibiryeva N, Butler MG. Expression of 4 genes between chromosome 15 breakpoints 1 and 2 and behavioral outcomes in Prader-Willi syndrome. Pediatrics. 2006, 118(4): 1276-1283. 35. Eiholzer U, l Allemand D, Rousson V, Schlumpf M, Gasser T, Girard J, Gruters A, Simoni M. Hypothalamic and gonadal components of hypogonadism in boys with Prader- Labhart- Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2006, 91(3):892-898. 36. Ν. Α. Γεωργόπουλος, Γ. Α. Βαγενάκης. Θεραπεία υπογοναδοτροφικού υπογοναδισµού. Ανήρ 4:201-206, 2002. -341-