ΕΠΙΘΕΤΙΚΗ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Τι επιτυγχάνουµε; (Μελέτες IMPROVE, FOURIER)

ΕΠΙΘΕΤΙΚΗ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Τι επιτυγχάνουµε; (Μελέτες IMPROVE, FOURIER) 16o Bορειοελλαδικό Καρδιολογικό Συνέδριο Θεσσαλονίκη, Μάϊος 2017 Α. Μπουφίδου, MD, Phd Καρδιολόγος, Διευθύντρια Ε.Σ.Υ Γ.Ν.ΑΧΕΠΑ

DISCLOSURES NO Honoraria for the Lecture

2016 ESC/EAS GUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF DYSLIPIDEMIAS

2016 ESC/EAS GUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF DYSLIPIDAEMIAS Eur Heart Journal 2016; 37(39):2999-3058 ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Στεφανιαίοι ασθενείς ΣΔ µε βλάβη οργάνωνστόχου ή µείζονα παράγοντα Περιφερική αγγειοπάθεια Σοβαρή ΧΝΝ (GFR< 30ml/ min/1.73m ) ή SCORE 10% LDL-C <70 mg/dl ή Μείωση LDL-C κατά 50% (εάν LDL-C 70-135 mg/dl) SCORE 5% έως <10% ΣΔ χωρίς βλάβη οργ.-στόχου ΧΝΝ (GFR 30-59 ml/ min/1.73m) FH LDL-C <100 mg/dl Ή Μείωση LDL-C κατά 50% (εάν LDL-C 100-200 mg/dl) SCORE 1% έως 5% LDL-C <115mg/dl

Intensive LDL-C Lowering Improves Patient Outcomes PROVE-IT 1 TNT 2 All-cause death or major CV events (%) 30 25 20 15 10 5 0 All-cause death or major cardiovascular events in all randomised subjects pravastatin 40 mg Median LDL-C reduction 10% LDL-C achieved 95 mg/dl Event rate 26.3% atorvastatin 80 mg Median LDL-C reduction 42% LDL-C achieved 62 mg/dl Event rate 22.4% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Months of follow-up 16% RR (p=0.005) Major CV event (%) 0.15 0.10 0.05 0 Major cardiovascular events in all randomised subjects atorvastatin 10 mg Mean LDL-C 101 mg/dl Event rate 10.9% atorvastatin 80 mg Mean LDL-C 77 mg/dl Event rate 8.7% 0 1 2 3 4 5 6 Years 22% RRR (p<0.001). 1. Cannon C et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504 2. LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435

ΣΤΗΝ ΕΠΙΘΕΤΙΚΟΤΕΡΗ ΑΓΩΓΗ 0.51mmol/L Η 20 mg/dl ΕΛΛΑΤΩΣΗ LDL-C ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΕΣ (Mέση αρχική LDL-C 97 mg/dl) ΜΕΙΩΝΕΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ ΚΑΤΑ 15% ΤΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ (39612 ασθενείς) ΟΙ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΕΝΑΝΤΙ CONTROL ΜΕΣΗ ΜΕΙΩΣΗ LDL-C 42mg/dl (µέση αρχική LDL-C 143mg/dl) ΜΕΙΩΝOYN ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ ΚΑΤΑ 22% ΤΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ(129526 ασθενείς) line CTT Collaboration,Lancet 2010,on

Individual and pooled analyses showing non-significant trend in reduction of cardiovascular death (A), no increased risk of noncardiovascular mortality (B), and a non-significant trend toward decreased overall mortality with high-dose statins (C). JAAC 2006;48(3):438-45

Όσο χαµηλότερα τόσο δυσκολότερα για την LDL-C!10

CTT µετανάλυση Η µείωση του απόλυτου κινδύνου µε τις στατίνες εξαρτάται από: Τη µείωση LDL σε mg/dl Τις αρχικές συγκεντρώσεις της LDL Laufs U et al. Eur Heart J. 2014;doi:10.1093/eurheartj/ehu228.!11

Μελέτη IMPROVE-IT IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial

πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιηµένη µελέτη ασθενείς υψηλού κινδύνου που προσέρχονται µε οξύ στεφανιαίο σύνδροµο Αξιολόγηση του κλινικού οφέλους και της ασφάλειας του συνδυασµού εζετιµίµπης/ σιµβαστατίνης έναντι της µονοθεραπείας σιµβαστατίνης

Σχεδιασµός Μελέτης N=18,144 Σταθεροποιηµένοι ασθενείς µε ACS 10 ηµέρες: Ασθενείς σε καθιερωµένη φαρµακευτική η παρεµβατική θεραπεία Τιτλοποίηση σε σιµβαστατίνη 80 mg αν LDL-C > 79 (προσαρµογή βάσει FDA οδηγίας το 2011) Παρακολούθηση Ηµέρα 30, κάθε 4µήνες Διάρκεια: Ελάχιστος χρόνος παρακολούθησης 2 ½-έτη (τουλάχιστον 5250 events) Τελικό σηµείο ΚΑ θάνατος, Μείζον καρδιακό συµβάν, µη θανατηφόρο ΕΜ, εισαγωγή στο νοσοκοµείο λόγω ασταθούς στηθάγχης, στεφανιαία επαναγγείωση τουλάχιστον 30 ηµέρες µετά την τυχαιοποίηση, µη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

Αρχικά χαρακτηριστικά ασθενών

Αλλαγές της LDL-C και άλλων λιπιδαιµικών παραµέτρων ê22.7% Median Time avg 69.5 vs. 53.7 mg/dl

Πρωταρχικό Τελικό σηµείο* ανάλυση ITT HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 συµβάµατα EZ/Simva 32.7% 2572 συµβάµατα RRR: 6.4% NNT= 50 7-year event rates *Καρδιαγγειακός θάνατος, ΕΜ, τεκµηριωµένη ασταθής στηθάγχη που απαιτεί επανεισαγωγή, µη θανατηφόρο εµφραγµα, στεφανιαία επαναγγείωση ( 30 ηµέρες), ή ΑΕΕ

CTT µετανάλυση Η µείωση του απόλυτου κινδύνου µε τις στατίνες εξαρτάται από: Τη µείωση LDL σε mg/dl Τις αρχικές συγκεντρώσεις της LDL Laufs U et al. Eur Heart J. 2014;doi:10.1093/eurheartj/ehu228.!18

Μελέτη IMPROVE-IT: Αποτελέσµατα Ελάττωση των εµφραγµάτων : 13% Ελάττωση των ισχαιµικών εγκεφαλικών : 21%

Σύγκριση Μελέτης IMPROVE-IT vs. CTT µετα-ανάλυσης: Όφελος Εζετιµίµπης Μείζονα Αγγεακά Επεισόδια:ΚΑ θάνατος, Μείζον καρδιακό συµβάν (µη θανατηφόρο ΕΜ, στεφανιαία επαναγγείωση τουλάχιστον 30 ηµέρες µετά την τυχαιοποίηση), µη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) δηλ. δε περιλαµβανεται η νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη Το µέγεθος του πλαισιου που αντιστοιχεί στη µελέτη IMPORVE-IT είναι ανάλογο του αριθµού των εκβάσεων της µελέτης Στην IMPROVE-IT, η διαφορά στην LDL µεταξύ των οµάδων υπολογίστηκε ως η διαφορά των επιπέδων της LDL-C στο 1 έτος στους ασθενείς που υπήρχε δείγµα µε την τιµή της LDL-C κατά την τυχαιοποίηση στους ασθενείς που δεν υπήρχε δείγµα, είχε χαθεί ή είχαν αποβιώσει Cannon C et al, June 3, 2015, http://www.nejm.org/ DOI: 10.1056/NEJMoa1410489!20

IMPROVE-IT: Reduction of LDL-C below vs above 50 mg/dl reduces CV risk by a further 10% -0.6-0.7 Logit of the primary endpoint -0.8-0.9-1.0 <50 vs 50 mg/dl Adjusted* HR 0.90 (0.85 0.96) P=0.002-1.1 0 25 50 75 100 125 150 LDL-C (mg/dl) at Month 1 *Model covariates: age, BMI, sex, race, region, Hx diabetes, current smoker, Hx hypertension, Hx MI, Hx PCI BMI, body mass index; HR, hazard ratio; Hx, family history of; MI, myocardial infarction; PCI, percutaneous coronary intervention.

FOURIER Study Population Patient population 27,500 patients enrolled (increase from 22,500 initially) MI, stroke, or symptomatic PAD + at least 1 major CV risk factor OR at least 2 minor CV risk factors Age 40-85 Lipid criteria at entry LDL-C 70 mg/dl ( 1.81 mmol/l) OR Non-HDL-C 100 mg/dl ( 2.59 mmol/l) Background statin therapy Equivalent statin therapy could be : On an effective statin dose (atorvastatin 20 to 80mg or equivalent statin therapy) +/- ezetimibe Background statin Acceptable statin doses in Fourier (mg) Atorvastatin Simvastatin Rosuvastatin Pitavastatin 20 40 80 40 80 5 10 20 40 4 An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School

Endpoints Efficacy Primary: CV death, MI, stroke, hosp. for UA, or coronary revasc Key secondary: CV death, MI or stroke Safety AEs/SAEs Events of interest incl. muscle-related, new-onset diabetes, neurocognitive Development of anti-evolocumab Ab (binding and neutralizing) TIMI Clinical Events Committee (CEC) Adjudicated all efficacy endpoints & new-onset diabetes Members unaware of treatment assignment & lipid levels An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101

Follow-up Randomized 27,564 patients Evolocumab (N=13,784) Placebo (N=13,780) Follow-up median 26 months (IQR 22-30) 2907 patients experienced primary endpoint 1829 experienced key secondary endpoint Premature perm. drug discontinuation 5.6%/yr 5.8%/yr Withdrew consent 0.29%/yr 0.35%/yr Lost to follow-up 5 patients 13 patients Ascertainment for primary endpoint was complete for 99.5% of potential patient-years of follow up An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School

Lipid Lowering Therapy & Lipid Levels at Baseline Characteristic Value Statin use (%)* High-intensity 69 Moderate-intensity 30 Ezetimibe use (%) 5 Median lipid measures (IQR) mg/dl LDL-C 92 (80-109) Total cholesterol 168 (151-189) HDL-C 44 (37-53) Triglycerides 133 (100-182) *Per protocol, patients were to be on atorva 20 mg/d or equivalent. 1% were on low intensity or intensity data were missing. Statin intensity defined per ACC/AHA 2013 Cholesterol Guidelines. An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School Pooled data; no differences between treatment arms

Types of CV Outcomes Endpoint Evolocumab Placebo (N=13,784) (N=13,780) 3-yr Kaplan-Meier rate HR (95% CI) CVD, MI, stroke, UA, or revasc 12.6 14.6 0.85 (0.79-0.92) CV death, MI, or stroke 7.9 9.9 0.80 (0.73-0.88) Cardiovascular death 2.5 2.4 1.05 (0.88-1.25) MI 4.4 6.3 0.73 (0.65-0.82) Stroke 2.2 2.6 0.79 (0.66-0.95) Hosp for unstable angina 2.2 2.3 0.99 (0.82-1.18) Coronary revasc 7.0 9.2 0.78 (0.71-0.86) Urgent 3.7 5.4 0.73 (0.64-0.83) Elective 3.9 4.6 0.83 (0.73-0.95) Death from any cause 4.8 4.3 1.04 (0.91-1.19) An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School

More Intensive LDL-C Lowering & CV Death No clear benefit on CV mortality # of CV Deaths Trial Year More Intensive Rx Arm Less Intensive Rx Arm HR (95% CI) PROVE-IT TIMI 22 2004 27 36 0.74 (0.45-1.22) A2Z 2004 86 111 0.76 (0.57-1.01) TNT 2005 101 127 0.80 (0.61-1.03) IDEAL 2005 223 218 1.03 (0.85-1.24) SEARCH 2010 565 572 0.99 (0.88-1.11) IMPROVE-IT 2015 538 537 1.00 (0.89-1.13) Summary 1540 1601 0.96 (0.90-1.03) NEJM 2004;350:1495-504 JAMA 2004;292:1307-16 NEJM 2005;352:1425-35 JAMA 2005;294:2437-45 Lancet 2010;376:1658-69 NEJM 2015;372:2387-97 0.2 0.5 1 2 5 More intensive therapy better Less intensive therapy better An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School

CTT comparison (NEJM supp. Fig. 6)

Safety Evolocumab (N=13,769) Placebo (N=13,756) Adverse events (%) Any 77.4 77.4 Serious 24.8 24.7 Allergic reaction 3.1 2.9 Injection-site reaction 2.1 1.6 Treatment-related and led to d/c of study drug 1.6 1.5 Muscle-related 5.0 4.8 Cataract 1.7 1.8 Diabetes (new-onset) 8.1 7.7 Neurocognitive 1.6 1.5 Laboratory results (%) Binding Ab 0.3 n/a Neutralizing Ab none n/a New-onset diabetes assessed in patients without diabetes at baseline; adjudicated by CEC An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School

Duplicated from ACC 2017 late-breaking session - Not developed by Sanofi/ Regeneron

Duplicated from ACC 2017 late-breaking session - Not developed by Sanofi/ Regeneron

2016 ESC/EAS GUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF DYSLIPIDAEMIAS Eur Heart Journal 2016; 37(39):2999-3058 ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Στεφανιαίοι ασθενείς ΣΔ µε βλάβη οργάνωνστόχου ή µείζονα παράγοντα Περιφερική αγγειοπάθεια Σοβαρή ΧΝΝ (GFR< 30ml/ min/1.73m ) SCORE 10% LDL-C <70 mg/dl ή Μείωση LDL-C κατά 50% (εάν LDL-C 70-135 mg/dl) SCORE 5% έως <10% ΣΔ χωρίς βλάβη οργ.-στόχου ΧΝΝ (GFR 30-59 ml/ min/1.73m) FH LDL-C <100 mg/dl Ή Μείωση LDL-C κατά 50% (εάν LDL-C 100-200 mg/dl) SCORE 1% έως 5% LDL-C <115mg/dl

Latest Lipid Guidelines from American Association of Clinical Endocrinology (2017) LDL-C < 55 mg/dl is recommended in Extreme Risk Patients: Pts with progressive ASCVD and LDL-C<70 mg/dl Stable CHD and Diabetes Mellitus CKD 3/4 stages Pts with premature ASCVD Pts with HeFH Confidential An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School Endocrine practice : official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists 2017; 23:1-87. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/?term=28437620

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η επιθετικότερη αγωγή σε τιµές LDL-C < 70mg/dl (όπως προκύπτει από IMPROVE-IT, FOURIER) Προκαλεί σηµαντικές µειώσεις σε ΕΜ, Ισχαιµικά ΑΕΕ, Επεµβάσεις Επαναγγειώσεων (6% και 15% αντίστοιχα) Δεν µειώνει την καρδιαγγειακή θνητότητα, ούτε επηρεάζει την ολική θνητότητα Δεν συνοδεύεται από αύξηση καρκίνου ή νευροαγνωσιακών διαταραχών Επιθετικότερη αγωγή όπως φαίνεται θα συνιστάται σε ταχέως εξελισσόµενη αθηροσκληρωτική νόσο. ΚΟΣΤΟΣ- ΟΦΕΛΟΣ ΠΡΟΣ ΣΥΖΗΤΗΣΗ

ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ