PROCEEDING DE FIZIOLOGIE A FICATULUI

PROCEEDING DE FIZIOLOGIE A FICATULUI

Ficatul este cel mai mare organ al corpului (2,5% din greutate la adult); primeste 25% din debitul cardiac prin artera hepatica si vena porta.

FUNCTIILE FICATULUI FUNCTIA DE EXCRETIE FUNCTIA DE SINTEZA FUNCTIA DE DETOXIFIERE FUNCTIE ENDOCRINA

Tipul celulei Celule Kupffer Celule endoteliale Celule ce stochează grăsimi (ITO) Funcţiile celulelor hepatice non-parenchimatoase Funcţii -Fagocitoza (particule > 0,1 μm) microorganismelor, celule moarte, celule tumorale, eritrocite îmbătrânite -Endocitoza (endotoxine, complexe imune) -Procesare antigen (sechestrare de antigen şi prezentare) -Citotoxicitate (producere superoxid, efecte antitumorale) -Producere de molecule semnal pentru comunicare intercelulară (eicosanoizi, IL1 şi 6, TNFα, interferon α, β) -Funcţie de barieră între sânge şi hepatocite -Preluare receptor-mediată de HDL, LDL modificate -Preluare receptor-mediată de glicoproteine cu manoză, galactoză terminală, transferină, ceruloplasmină, transcobalamină -Pinocitoză -Prezentare de ectoenzime (lipază) -Sinteză de prostaciclină, PGE 2, citokine -Endocitoză (particule < 0,1 μm) -Stocare de vitamina A -Sinteză de proteine ale matricei extracelulare -Contractilitate, reglarea fluxului sanguin sinusoidal -Expresia şi secreţia factorului de creştere Celule Pitt -Activează celulele natural killer protejând împotriva infecţiilor virale, celulelor tumorale metastatice

FUNCTIA DE EXCRETIE Se realizeaza prin bila Bila hepatocitara este rezultatul unei filtrari osmotice a apei si electrolitilor, ca raspuns pe de o parte la secretia activa de saruri biliare si pe de alta parte la secretia activa de Na. Substantele care ajung la ficat si care sunt excretate se impart in: - Substante colefile: captare hepatica, transformare metabolica, secretate in bila - Substante necolefile: captare hepatica, metabolizare, circulatie generala

SECRETIA BILIARA Bila este produsul de secretie al hepatocitelor Intervine in emulsionarea si absorbtia lipidelor Se secreta 500 ml/24 ore Capacitatea maxima de depozitare a veziculei biliare este de 50-70 ml; bila se concentreaza prin absorbtia apei din compozitia sa Bila veziculara este de 5-10 ori mai concentrata decat cea hepatica

ROLURILE BILEI Intervine in absorbtia grasimilor favorizand emulsionarea lor si absorbtia acizilor grasi; Intervine in absorbtia vitaminelor liposolubile; Constituie cale de excretie a unor substante (Zn, Mg, colesterol); Are efecte laxative, prin actiunea stimulatoare asupra motilitatii intestinale.

COMPOZITIA CHIMICA A BILEI Contine apa si reziduu uscat (acizi biliari, bilirubina, lecitina, proteine, ioni de Na, K, Cl, bicarbonat) ACIZII BILIARI: produsi de secretie exocrina hepatica; reprezinta derivati hidrosolubili ai colesterolului - acizi biliari primari (colic si chenodezoxicolic) care, in hepatocit se conjuga cu glicocolul si taurina acidul glicocolic si taurocolic (secretati activ in canaliculul biliar). Fixarea Na/K pe acizii biliari conjugati rezulta sarurile biliare (glicocolatii si taurocolatii de Na si K)

COMPOZITIA CHIMICA A BILEI - in intestin, o parte din acizii biliari primari sunt deconjugati si dehidroxilati de enzimele bacteriilor anaerobe rezultand acizii biliari secundari (acidul deoxicolic si litocolic) Rolurile acizilor biliari: - Declanseaza si stimuleaza secretia biliara - Solubilizeaza colesterolul din bila si permite excretia sa

COMPOZITIA CHIMICA A BILEI - Favorizeaza solubilizarea si absorbtia lipidelor din intestin - Constituie calea metabolica principala de eliminare a nucleilor steroidieni din organism PIGMENTII BILIARI: produsul de secretie hepatic care rezulta din descompunerea hemoglobinei - nu au rol in emulsionarea lipidelor, sunt deseuri COLESTEROL: produs secundar al fabricarii acizilor biliari

EVACUAREA BILEI DIN VEZICULA BILIARA La persoanele care nu au ingerat alimente, ~ ¾ din bila produsa intra in vezicula biliara, restul trece direct in duoden In cursul ingestiei alimentare si dupa ingestie activitatea motorie a vezicii biliare determina eliberarea bilei in duoden; vezica biliara se contracta, volumul sau scade cu 50% la 30-60 min dupa ingestia alimentara. In perioadele interdigestive sfincterul Oddi este contractat tonic; produce o rezistenta la curgere mica dar suficienta pentru a devia bila secretata in vezicula biliara In cursul golirii vezicii, tonusul sfincterului Oddi se reduce

CIRCUITUL HEPATO-ENTERO- HEPATIC Sarurile biliare sunt secretate in bila, reabsorbite din intestin si transportate din nou prin ficat in bila = circuitul hepato-entero-hepatic Sarurile biliare prezente in intestin sunt absorbite prin mecanism de transport activ de la nivelul ileonului Circuitul hepato-entero-hepatic este parcurs de 6-10 ori/zi Aprox 2-5% din sarurile biliare scapa reabsorbtiei intestinale (se pierd prin fecale 200-600 mg/zi); pierderea este compensata prin sinteza hepatica

FUNCTIA DE SINTEZA Hepatocitele sintetizeaza un numar mare de substante: - proteine: albumina, factori de coagulare, ceruloplasmina, siderofilina - glucide: glicogen - lipide: colesterol, acizi biliari - uree

METABOLISMUL HEPATIC AL PROTEINELOR Principalele functii ale ficatului la metabolismul proteic: - dezaminarea aminoacizilor; - transformarea NH 3 in uree; - sinteza proteinelor plasmatice; - interconversiunea dintre anumiti aminoacizi si produsi de metabolism intermediar.

METABOLISMUL HEPATIC AL PROTEINELOR Dezaminarea aminoacizilor este necesara inainte ca acestia sa fie folositi in scop energetic sau sa fie convertiti in hidrocarbonati si lipide. Transformarea NH 3 in uree: ficatul indeparteaza NH 3 toxic din umorile organismului sub forma de uree. NH 3 este necesar pentru sinteza aminoacizilor si acizilor nucleici. Insuficienta functiei ureogene a ficatului determina fenomene de intoxicatie nervoasa progresiva = coma hepatica.

METABOLISMUL HEPATIC AL PROTEINELOR Sinteza proteinelor plasmatice (cu exceptia aa esentiali) are loc hepatocitar. - Albumina (3 g/zi) are rol in mentinerea volumului plasmatic si a echilibrului hidric, prin contributia la presiunea oncotica - Alte proteine plasmatice de origine hepatica: factorii coagularii, componentele sistemului complement, proteine implicate in transportul fierului (transferina, haptoglobina, hemopexina), cuprului (ceruloplasmina).

METABOLISMUL HEPATIC AL GLUCIDELOR Metabolismul glucidic la nivel hepatic: - depunerea glicogenului; - conversia galactozei si fructozei in glucoza; - gluconeogeneza - formarea diversilor produsi de metabolism intermediar. Glicogenul este cel mai important depozit glucidic hepatic; 7-10% din masa ficatului normal; provine din UDP-glucoza din surse glucidice sau neglucidice Gluconeogeneza = sinteza de glucoza din piruvat provenit din surse lipidice, acid lactic sau aminoacizi; stimulata de glucagon, inhibata de insulina

METABOLISMUL HEPATIC AL GLUCIDELOR Preluarea glucozei de catre hepatocite se face prin difuziune facilitata Na-dependenta. Intrarea monozaharidelor in circuitul metabolic se face sub actiunea hexokinazei (pentru glucoza exista glucozo-6-fosfataza specifica) Fructokinaza transforma fructoza in fructozo-1- fosfat care se poate izomeriza la glucozo-6- fosfat pe calea glicolitica Galactoza poate fi folosita pentru sinteza de glicoproteine si glicolipide sub forma de UDPgalactoza

METABOLISMUL HEPATIC AL LIPIDELOR Ficatul preia din plasma AG si lipoproteine AG sunt transformati prin β-oxidare in acetil CoA, ce poate intra in ciclul Krebs (eliberand energie) sau poate forma corpi cetonici Β-oxidarea este extrem de intensa si rapida in ficat; in citosolul hepatocitelor se sintetizeaza acid palmitic. Alti AG sunt produsi prin scurtarea, elongarea sau denaturarea moleculei. Sinteza si eliberarea lipoproteinelor din ficat depinde de aportul de precursori; este reglata de estrogeni si hormoni tiroidieni.

METABOLISMUL HEPATIC AL LIPIDELOR In perioada digestiva AG din VLDL provin din chilomicronii de absorbtie, iar in cea interdigestiva din tesutul adipos. Metabolismul AG este orientat spre sinteza de lipoproteine; in cazul aportului insuficient, scaderii insulinei sau cresterii glucagonului, directia se schimba catre β-oxidare si formare de corpi cetonici Ficatul este esential in catabolismul LDL Corpii cetonici (aceto-acetat, β-hidroxibutirat) sunt folositi de majoritatea celulelor drept combustibil (exceptie hepatocite)

METABOLISMUL HEPATIC AL BILIRUBINEI Bilirubina este un pigment galben, format din juxtapunerea a 4 nuclei pirolici Varietati: - Bilirubina neconjugata (indirecta) - Bilirubina conjugata (directa) Organismul adult fabrica si ar trebui sa elimine ~ 400-500 μmoli de bilirubina/zi Absenta echilibrului dintre sinteza si eliminare cu acumularea ei = ICTER

METABOLISMUL HEPATIC AL BILIRUBINEI Surse de bilirubina: hemoglobinice si hepatice Surse hemoglobinice: - Distructia hematiilor imbatranite de catre macrofagele sistemului reticulo-endotelial si eliberarea Hb continuta in ele; - Eritropoeza ineficace sau distrugeri ale maduvei hematoformatoare cu aparitia in circulatia eritroblastilor care nu se vor matura Transformarea Hb in bilirubina: - Desfacerea inelului tetrapirolic al Hb, cu formare de coleglobina (verde) in SRE

METABOLISMUL HEPATIC AL BILIRUBINEI - Pierderea fierului de catre coleglobina, cu formarea biliverdin-globinei; - Prin detasarea globinei din complexul biliverdinglobina se pune in libertate biliverdina (albastraverzuie) care este redusa in bilirubina (galbenrosie) Bilirubina de origine hepatica - Sinteza se poate realiza din transformarea diversilor constituienti heminici (nu Hb); este atribuita reinnoirii rapide a structurilor heminice intrahepatice (catalaza, citocromi) - Sursa este redusa (5% din birubina formata)

CINETICA BILIRUBINEI Transport plasmatic - Bilirubina neconjugata este insolubila in apa; pentru a fi transportata este legata de proteine plasmatice (albumina) - Fractia legata este cea mai importanta; cele doua molecule sunt in echilibru dinamic; exista un procent redus de bilirubina libera; moleculele libere sunt singurele care pot trece prin membranele biologice si difuzeaza in tesuturi - Apare frecvent la nou-nascut = risc mare de hiperbilirubinemie. Bilirubina difuzeaza in celulele lipofile (subst. gri), se acumuleaza si determina tulburari neurologice = icter nuclear

CINETICA BILIRUBINEI Transport hepatic Bilirubina neconjugata este captata cu predilectie de hepatocite; patrunde in gradient de concentratie La REN hepatocitar: conjugarea a 1-2 lanturi laterale cu ajutorul unor enzime (transferaze); rezulta bilirubina conjugata (hidrosolubila) care se excreta prin bila / urina Activitatea transferazei este redusa la nastere (mai ales la prematuri) si inregistreaza valoarea de la adult la 15 zile de la nastere (icterul neonatal /fiziologic de la nou-nascut si prematur)

CINETICA BILIRUBINEI Excretia biliara - Bilirubina este colefila; este excretata in concentratie mare in bila - Bilirubina conjugata este dirijata catre polul biliar al hepatocitului - Mecanismul prin care are loc trecerea in canaliculele biliare = transport pasiv. Eliminarea intestinala: - In intestin, sub actiunea bacteriilor intestinale, au loc reactii de reducere urobilinogen (culoarea fecalelor)

FUNCTIA DE DETOXIFIERE HEPATICA Substantele straine (xenobiotice) introduse in organism, cu efecte benefice/toxice, vor trebui eliminate din organism. In secventa de detoxifiere, ficatul are rol major deoarece: - Debitul sanguin este mare (25% din DC), rezulta un aport masiv de xenobiotice la nivel hepatic de xenobiotice introduse oral/parenteral - Hepatocitul este locul concentrarii multiplelor substante

FUNCTIA DE DETOXIFIERE HEPATICA Hepatocitul este locul esential al biotransformarilor tuturor moleculelor straine introduse care vor suferi o modificare a structurii inainte de eliminare Hepatocitul va elimina unele substante prin bila sau le lasa sa treaca in circulatia sistemica dupa ce biotransformarea lor hepatica le face apte sa fie eliminate prin rinichi Medicamentele introduse in organism sunt transportate in sange legate de albumina; biotransformarea hepatica a medicamentelor este etapa limitanta principala a duratei lor de actiune in organism; aceasta biotransformare constituie detoxifierea

FUNCTIA DE DETOXIFIERE HEPATICA Mecanisme de detoxifiere: - Formarea de compusi hidrofili, capabili sa traverseze usor membranele celulare (excretia biliara / urinara va fi mai usoara) - Pierderea activitatii farmacologice, metabolitii fiind inactivi sau mai putin activi Metabolismul hepatic al medicamentelor are ca efect formarea de compusi inactivi si usor de eliminat; biotransformarea poate fabrica metaboliti mai activi, mai toxici si mai greu de eliminat.

Exemplu: FUNCTIA DE DETOXIFIERE HEPATICA - azathioprina si ciclofosfamida devin active dupa biotransformare hepatica - prednisonul nu este activ decat dupa biotransformare hepatica in prednisolon - Fenilbutazona, fenacetina, codeina devin active dupa metabolismul hepatic Pentru unele substante bila este o cale de eliminare accesorie; medicamentul efectueaza un ciclu entero-hepatic incomplet.

FUNCTIA ENDOCRINA HEPATICA Ficatul deiodeaza T 4 in T 3 (mai activ), reglabil la nivel de preluare si transformare; Unele efecte ale somatotropului sunt mediate de somatomedinele hepatice Hormoni preluati si degradati hepatic: insulina, glucagon, somatotrop, gastrina