ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ: ΑΙΤΙΑ - ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ - ΔΙΑΓΝΩΣΗ - ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ: ΑΙΤΙΑ - ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ - ΔΙΑΓΝΩΣΗ - ΘΕΡΑΠΕΙΑ Δρ. Νικόλαος Ποντικίδης Ενδοκρινολόγος Τμήμα Ενδοκρινολογίας, Σακχαρώδη διαβήτη και Μεταβολισμού, Νοσοσκομείο «ΠΑΝΑΓΙΑ», Θεσσαλονίκη 10ος κύκλος Εντατικής Εκπαίδευσης στην Ενδοκρινολογία ΑΘΗΝΑ, 9-11 Φεβρουαρίου 2007

ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ: Ορισμός ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ ονομάζεται η κατάσταση της ανεπαρκούς παραγωγής ή δράσης της αλδοστερόνης

ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ: Ορισμός ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ ονομάζεται η κατάσταση της ανεπαρκούς παραγωγής ή δράσης της αλδοστερόνης Συνηθέστερα συνδυάζεται με ανεπάρκεια της έκκρισης της κορτιζόλης στο πλαίσιο της φλοιοεπινεφριδικής ανεπάρκειας.

ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ: Ορισμός ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ ονομάζεται η κατάσταση της ανεπαρκούς παραγωγής ή δράσης της αλδοστερόνης Συνηθέστερα συνδυάζεται με ανεπάρκεια της έκκρισης της κορτιζόλης στο πλαίσιο της φλοιοεπινεφριδικής ανεπάρκειας. Ο ΜΕΜΟΝΩΜΕΝΟΣ ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ είναι μια σχετικά σπάνια κατάσταση η οποία οφείλεται σε συγγενή ή επίκτητα αίτια που μπορούν να οδηγήσουν σε ανεπαρκή σύνθεση ή σε μειωμένη δραστικότητα της αλδοστερόνης στους ιστούς στόχος

ΒΙΟΣΥΝΘΕΤΙΚΗ ΟΔΟΣ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΚΩΝ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΣΤΗΛΙΔΩΤΗ ΖΩΝΗ ΣΥΝΘΕΤΑΣΗ ΤΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ P 450 CYP11B2 ΧΡΩΜΟΣΩΜΑ: 8 ΘΕΣΗ: 224,3 40Kb CYP11B1 11β-ΥΔΡΟΞΥΛΑΣΗ ΣΠΕΙΡΟΕΙΔΗΣ ΖΩΝΗ Epstein F, NEJM, 1994

Ρύθμιση έκκρισης Αλδοστερόνης ACTH K AT II

Ρύθμιση έκκρισης Αλδοστερόνης ACTH K AT II Αγγειοτενσινογόνο Ρενίνη Αγγειοτενσίνη Ι

Ρύθμιση έκκρισης Αλδοστερόνης ACTH K AT II Αγγειοτενσινογόνο Ρενίνη Αγγειοτενσίνη Ι ΜΕΑ Αγγειοτενσίνη ΙΙ

Ρύθμιση έκκρισης Αλδοστερόνης ACTH K Ρενίνη ΜΕΑ AT II Συνθετάση αλδοστερόνη Αγγειοτενσινογόνο Αγγειοτενσίνη Ι Αγγειοτενσίνη ΙΙ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗ Ca/καλμοδουλίνη εξαρτώμενη πρωτεϊνική κινάση

ΔΡΑΣΕΙΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ Αρτηριακή πίεση Επιθηλιακή επαναρρόφηση Na Έκκριση ρενίνης

ΔΡΑΣΕΙΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ Αρτηριακή πίεση Επιθηλιακή επαναρρόφηση Na Έκκριση ρενίνης Ενεργοποίηση υποδοχέα αλατοκορτικοειδών Επιθηλιακά κύτταρα άπω και αθροιστικών νεφρικών σωληναρίων Επιθηλιακά κύτταρα εντέρου Επιθηλιακά κύτταρα σιελογόνων, ιδρωτοποιών Μη επιθηλιακά κύτταρα καρδιάς, ΚΝΣ Garty H et al, 1997

ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ: Αίτια Α. Πλήρης ή συνδυασμένη ανεπάρκεια αλδοστερόνης και γλυκοκορτικοειδών

ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ: Αίτια Α. Πλήρης ή συνδυασμένη ανεπάρκεια αλδοστερόνης και γλυκοκορτικοειδών Β. Ανεξάρτητη ή μεμονωμένη ή εκλεκτική ανεπάρκεια αλδοστερόνης

ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ: Αίτια Α. Πλήρης ή συνδυασμένη ανεπάρκεια αλδοστερόνης Επίκτητα αίτια Αυτοάνοση πολυενδοκρινοπάθεια Φλεγμονές (μικρόβια, μύκητες) Διηθητικά νοσήματα (αμυλοείδωση, αιμοχρωμάτωση, σαρκοείδωση, μεταστατικά νεοπλάσματα) Επινεφριδεκτομή (αμφ/ρη) Φάρμακα

ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ: Αίτια Α. Πλήρης ή συνδυασμένη ανεπάρκεια αλδοστερόνης Επίκτητα αίτια Φάρμακα Συγγενή αίτια Αυτοάνοση πολυενδοκρινοπάθεια Φλεγμονές (μικρόβια, μύκητες) Διηθητικά νοσήματα (αμυλοείδωση, αιμοχρωμάτωση, Λιποειδική ανεπάρκεια Συγγενής επινεφριδική υποπλασία Αδρενολευκοδυστροφία, αδρενομυελολευκοπάθεια Ενζυμικές διαταραχές σαρκοείδωση, μεταστατικά νεοπλάσματα) Επινεφριδεκτομή (αμφ/ρη) Ανεπάρκεια 21-υδροξυλάσης Ανεπάρκεια 3β-υδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης Ανεπάρκεια 11β-υδροξυλάσης Ανεπάρκεια 17α-υδροξυλάσης Torpy P H et al, 1999 Stewart P et al, 2006

ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ: Αίτια Α. Πλήρης ή συνδυασμένη ανεπάρκεια αλδοστερόνης Επίκτητα αίτια Φάρμακα Συγγενή αίτια Αυτοάνοση πολυενδοκρινοπάθεια Φλεγμονές (μικρόβια, μύκητες) Διηθητικά νοσήματα (αμυλοείδωση, αιμοχρωμάτωση, Λιποειδική ανεπάρκεια Συγγενής επινεφριδική υποπλασία Αδρενολευκοδυστροφία, αδρενομυελολευκοπάθεια Ενζυμικές διαταραχές σαρκοείδωση, μεταστατικά νεοπλάσματα) Επινεφριδεκτομή (αμφ/ρη) Ανεπάρκεια 21-υδροξυλάσης Ανεπάρκεια 21-υδροξυλάσης Ανεπάρκεια Ανεπάρκεια 3β-υδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης Ανεπάρκεια 11β-υδροξυλάσης Ανεπάρκεια 17α-υδροξυλάσης Torpy P H et al, 1999 Stewart P et al, 2006

ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ: Αίτια Α. Πλήρης ή συνδυασμένη ανεπάρκεια αλδοστερόνης Επίκτητα αίτια Φάρμακα Συγγενή αίτια Αυτοάνοση πολυενδοκρινοπάθεια Φλεγμονές (μικρόβια, μύκητες) Διηθητικά νοσήματα (αμυλοείδωση, αιμοχρωμάτωση, Λιποειδική ανεπάρκεια Συγγενής επινεφριδική υποπλασία Αδρενολευκοδυστροφία, αδρενομυελολευκοπάθεια Ενζυμικές διαταραχές σαρκοείδωση, μεταστατικά νεοπλάσματα) Επινεφριδεκτομή (αμφ/ρη) Ανεπάρκεια 21-υδροξυλάσης Ανεπάρκεια 3β-υδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης Ανεπάρκεια 11β-υδροξυλάσης Ανεπάρκεια 11β-υδροξυλάσης Ανεπάρκεια 17α-υδροξυλάσης Ανεπάρκεια 17α-υδροξυλάσης Torpy P H et al, 1999 Stewart P et al, 2006

ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ: Αίτια Α. Πλήρης ή συνδυασμένη ανεπάρκεια αλδοστερόνης Επίκτητα αίτια Φάρμακα Συγγενή αίτια Αυτοάνοση πολυενδοκρινοπάθεια Φλεγμονές (μικρόβια, μύκητες) Διηθητικά νοσήματα (αμυλοείδωση, αιμοχρωμάτωση, Λιποειδική ανεπάρκεια Συγγενής επινεφριδική υποπλασία Αδρενολευκοδυστροφία, αδρενομυελολευκοπάθεια Ενζυμικές διαταραχές σαρκοείδωση, μεταστατικά νεοπλάσματα) Επινεφριδεκτομή (αμφ/ρη) Ανεπάρκεια 21-υδροξυλάσης Ανεπάρκεια 3β-υδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης Ανεπάρκεια 11β-υδροξυλάσης Ανεπάρκεια 17α-υδροξυλάσης Torpy P H et al, 1999 Stewart P et al, 2006

ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ: Αίτια Β. Ανεξάρτητη ή μεμονωμένη ή εκλεκτική ανεπάρκεια αλδοστερόνης Σύνδρομο υπορενιναιμικού υποαλδοστερονισμού Σύνδρομο υπερρενιναιμικού υποαλδοστερονισμού

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΥΠΟΡΕΝΙΝΑΙΜΙΚΟΥ ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΥ Είναι ένα πολύπλοκο σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από μειωμένη ικανότητα παραγωγής ρενίνης μετά από διέγερση με κατάλληλα ερεθίσματα, καθώς και ΑΤ ΙΙ, σε συνδυασμό με υποαλδοστερονισμό

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΥΠΟΡΕΝΙΝΑΙΜΙΚΟΥ ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΥ Είναι ένα πολύπλοκο σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από μειωμένη ικανότητα παραγωγής ρενίνης μετά από διέγερση με κατάλληλα ερεθίσματα, καθώς και ΑΤ ΙΙ, σε συνδυασμό με υποαλδοστερονισμό Το συχνότερο αίτιο μεμονωμένου υποαλδοστερονισμού: Σύνδρομο νεφροσωληναριακής οξέωσης τύπου 4

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΥΠΟΡΕΝΙΝΑΙΜΙΚΟΥ ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΥ Είναι ένα πολύπλοκο σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από μειωμένη ικανότητα παραγωγής ρενίνης μετά από διέγερση με κατάλληλα ερεθίσματα, καθώς και ΑΤ ΙΙ, σε συνδυασμό με υποαλδοστερονισμό Το συχνότερο αίτιο μεμονωμένου υποαλδοστερονισμού: Σύνδρομο νεφροσωληναριακής οξέωσης τύπου 4 Μέσης και μεγάλης ηλικίας άτομα Α>Γ

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΥΠΟΡΕΝΙΝΑΙΜΙΚΟΥ ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΥ Είναι ένα πολύπλοκο σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από μειωμένη ικανότητα παραγωγής ρενίνης μετά από διέγερση με κατάλληλα ερεθίσματα, καθώς και ΑΤ ΙΙ, σε συνδυασμό με υποαλδοστερονισμό Το συχνότερο αίτιο μεμονωμένου υποαλδοστερονισμού: Σύνδρομο νεφροσωληναριακής οξέωσης τύπου 4 Μέσης και μεγάλης ηλικίας άτομα Α>Γ Σακχαρώδης διαβήτης 50% συνοδός αγγειοπάθεια ή/και νευροπάθεια ΧΝΑ 80%

Συχνότερος σε διάμεσες σωληναριοπάθειες

Συχνότερος σε διάμεσες σωληναριοπάθειες Σπειραματονεφρίτιδα Ουρική νεφροπάθεια Πυελονεφρίτιδα Νεφροπάθεια από πολλαπλούν μυέλωμα, ΣΕΛ Μικτές κρυοσφαιριναιμίες Νεφρολιθίαση Νεφροπάθεια εξ αναλγητικών Μολυβδίαση AIDS

Συχνότερος σε διάμεσες σωληναριοπάθειες Φάρμακα Σπειραματονεφρίτιδα Ουρική νεφροπάθεια Πυελονεφρίτιδα Νεφροπάθεια από πολλαπλούν μυέλωμα, ΣΕΛ Μικτές κρυοσφαιριναιμίες Νεφρολιθίαση Νεφροπάθεια εξ αναλγητικών Μολυβδίαση AIDS Αγωνιστές α-αδρενεργικών υποδοχέων Αναστολείς β-αδρενεργικών υποδοχέων Αναστολείς συνθετάσης προσταγλανδινών

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΥΠΟΡΕΝΙΝΑΙΜΙΚΟΥ ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΥ: βιοχημικά ευρήματα PRA, Αλδοστερόνη Απουσία αύξησης μετά διέγερσης Υπερκαλιαιμία (100%) Κ vs XNA Υπερχλωραιμική οξέωση (70%) Υπονατριαιμία (50%) Όγκος πλάσματος φυσιολογικός ή αυξημένος

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΥΠΟΡΕΝΙΝΑΙΜΙΚΟΥ ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΥ: βιοχημικά ευρήματα PRA, Αλδοστερόνη Απουσία αύξησης μετά διέγερσης Υπερκαλιαιμία (100%) Κ vs XNA Υπερχλωραιμική οξέωση (70%) Υπονατριαιμία (50%) Όγκος πλάσματος φυσιολογικός ή αυξημένος κλινικά ευρήματα Ασυμπτωματική υπερκαλιαιμία ΧΝΑ (30-60%) vs ηλικία 50-70% αιτία ανεξήγητης υπερκαλιαιμίας Ενίοτε μυϊκή αδυναμία, αρρυθμίες Σημαντικό ποσοστό ασθενών ασυμπτωματικοί Υπέρταση αντί για ορθοστατική υπόταση

ΨΕΥΔΟΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ τύπου ΙΙ (σύνδρομο GORDON) Υπερκαλιαιμία Υπερχλωραιμική οξέωση Stewart P et al, 2006

ΨΕΥΔΟΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ τύπου ΙΙ (σύνδρομο GORDON) Υπερκαλιαιμία Υπερχλωραιμική οξέωση Φυσιολογική νεφρική λειτουργία Κατακράτηση Na αντί για απώλεια Ήπια υπέρταση PRA Stewart P et al, 2006

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΥΠΕΡΡΕΝΙΝΑΙΜΙΚΟΥ ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΥ 1. Ενζυμική ανεπάρκεια (συνθετάση αλδοστερόνης) 2. Δευτεροπαθής ανεπάρκεια κυττάρων σπειροειδούς ζώνης 3. Περιφερική αντίσταση στη δράση της αλδοστερόνης (Ψευδουποαλδοστερονισμός)

1) Συγγενής μεμονωμένος υποαλδοστερονισμός οφειλόμενος σε ενζυμική ανεπάρκεια

1) Συγγενής μεμονωμένος υποαλδοστερονισμός οφειλόμενος σε ενζυμική ανεπάρκεια Σπάνια διαταραχή που οφείλεται σε εγγενή αδυναμία μετατροπής της δεοξυκορτικοστερόνης σε αλδοστερόνη, αντίδραση που απαιτεί την παρουσία του ενζύμου συνθετάση της αλδοστερόνης (μεθυλοξειδάση της κορτικοστερόνης)

1) Συγγενής μεμονωμένος υποαλδοστερονισμός οφειλόμενος σε ενζυμική ανεπάρκεια Σπάνια διαταραχή που οφείλεται σε εγγενή αδυναμία μετατροπής της δεοξυκορτικοστερόνης σε αλδοστερόνη, αντίδραση που απαιτεί την παρουσία του ενζύμου συνθετάση της αλδοστερόνης (μεθυλοξειδάση της κορτικοστερόνης) Οι ασθενείς με αυτή την ενζυμική διαταραχή εμφανίζουν υποαλδοστερονισμό σε συνδυασμό με απολύτως φυσιολογική βιοσυνθετική δραστηριότητα του φλοιού σε κορτιζόλη και στερινοειδικές ορμόνες του φύλου

1) Συγγενής μεμονωμένος υποαλδοστερονισμός οφειλόμενος σε ενζυμική ανεπάρκεια Σπάνια διαταραχή που οφείλεται σε εγγενή αδυναμία μετατροπής της δεοξυκορτικοστερόνης σε αλδοστερόνη, αντίδραση που απαιτεί την παρουσία του ενζύμου συνθετάση της αλδοστερόνης (μεθυλοξειδάση της κορτικοστερόνης) Οι ασθενείς με αυτή την ενζυμική διαταραχή εμφανίζουν υποαλδοστερονισμό σε συνδυασμό με απολύτως φυσιολογική βιοσυνθετική δραστηριότητα του φλοιού σε κορτιζόλη και στερινοειδικές ορμόνες του φύλου 1960 (Visser Cost syndrome)

1) Συγγενής μεμονωμένος υποαλδοστερονισμός οφειλόμενος σε ενζυμική ανεπάρκεια Σπάνια διαταραχή που οφείλεται σε εγγενή αδυναμία μετατροπής της δεοξυκορτικοστερόνης σε αλδοστερόνη, αντίδραση που απαιτεί την παρουσία του ενζύμου συνθετάση της αλδοστερόνης (μεθυλοξειδάση της κορτικοστερόνης) Οι ασθενείς με αυτή την ενζυμική διαταραχή εμφανίζουν υποαλδοστερονισμό σε συνδυασμό με απολύτως φυσιολογική βιοσυνθετική δραστηριότητα του φλοιού σε κορτιζόλη και στερινοειδικές ορμόνες του φύλου 1960 (Visser Cost syndrome) Ιρανοί εβραϊκής καταγωγής ομόζυγες μεταλλάξεις R181W εξόνιο 3, V386Α εξόνιο 7. Η νόσος έχει τεκμηριωθεί και σε πολλούς άλλους ασθενείς προερχόμενους από Ευρώπη, Β. Αμερική, Αυστραλία και Ιαπωνία.

Μολονότι διάφορες μεταλλάξεις του γονιδίου CYP11B2 ευθύνονται για τις περισσότερες περιπτώσεις συγγενούς ανεπάρκειας της συνθετάσης της αλδοστερόνης, ενδεχομένως ευθύνονται και άλλοι γενετικοί ή περιβαλλοντολογικοί παράγοντες χωρίς να ανιχνεύονται ανάλογες μεταλλάξεις του γονιδίου Kayes Wanbover K et al, 2001

ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΣΥΝΘΕΤΑΣΗΣ ΤΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ Τύπος Ι Τύπος ΙΙ

ΒΙΟΣΥΝΘΕΤΙΚΗ ΟΔΟΣ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΚΩΝ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΣΤΗΛΙΔΩΤΗ ΖΩΝΗ ΣΥΝΘΕΤΑΣΗ ΤΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ P 450 CYP11B2 ΧΡΩΜΟΣΩΜΑ: 8 ΘΕΣΗ: 224,3 40Kb CYP11B1 11β-ΥΔΡΟΞΥΛΑΣΗ ΣΠΕΙΡΟΕΙΔΗΣ ΖΩΝΗ Epstein F, NEJM, 1994

ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΣΥΝΘΕΤΑΣΗΣ ΤΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ Τύπος Ι Τύπος ΙΙ

ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΣΥΝΘΕΤΑΣΗΣ ΤΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ Τύπος Ι Τύπος ΙΙ Παρόμοιες κλινικές εκδηλώσεις

ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΣΥΝΘΕΤΑΣΗΣ ΤΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ Τύπος Ι Τύπος ΙΙ Παρόμοιες κλινικές εκδηλώσεις Δεοξυκορτικοστερόνη ορού Μεταβολικά παράγωγα κορτικοστερόνης ούρων 18-υδροξυκορτικοστερόνη ορού και ούρων ~ ή τύπος Ι τύπος ΙΙ Αλδοστερόνη ορού και τετραϋδροστερόνη ούρων τύπος Ι Αλδοστερόνη ορού ~, τετραϋδροστερόνη ούρων ~ τύπος ΙΙ τύπος ΙΙ 18-υδροξυκορτικοστερόνη / αλδοστερόνη ορού ή ούρων > 5

ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΣΥΝΘΕΤΑΣΗΣ ΤΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ Τύπος Ι Τύπος ΙΙ Παρόμοιες κλινικές εκδηλώσεις Η διαταραγμένη αυτή σχέση δεν μεταβάλλεται με την ηλικία και μπορεί να αποτελεί τη μοναδική βιοχημική Δεοξυκορτικοστερόνη ορού διαταραχή της νόσου ιδιαίτερα στους Μεταβολικά παράγωγα κορτικοστερόνης ενήλικες. ούρων 18-υδροξυκορτικοστερόνη ορού και ούρων ~ ή τύπος Ι Αντίθετα, λόγω μη ανίχνευσης της τιμής της αλδοστερόνης, τύπος ο λόγος ΙΙ Αλδοστερόνη ορού και τετραϋδροστερόνη αυτός δεν είναι χρήσιμος ούρων στον τύπος Ι Ι Αλδοστερόνη ορού ~, τετραϋδροστερόνη της ανεπάρκειας της ούρων συνθετάσης ~ τύπος της ΙΙ τύπος ΙΙ 18-υδροξυκορτικοστερόνη / αλδοστερόνης ορού ή ούρων > 5

1) ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΣΥΝΘΕΤΑΣΗΣ ΤΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ Κλινική εικόνα Η κλινική εκδήλωση της νόσου διαφοροποιείται ανάλογα με την ηλικία και ποικίλλει από: ΑΛΑΤΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΙΚΗ ΚΡΙΣΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

1) ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΣΥΝΘΕΤΑΣΗΣ ΤΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ Κλινική εικόνα Η κλινική εκδήλωση της νόσου διαφοροποιείται ανάλογα με την ηλικία και ποικίλλει από: ΑΛΑΤΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΙΚΗ ΚΡΙΣΗ Νεογνά ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ Τις πρώτες πέντε ημέρες της ζωής (αργότερο μέσα στο τρίμηνο) αφυδάτωση shock θάνατος ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

1) ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΣΥΝΘΕΤΑΣΗΣ ΤΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ Κλινική εικόνα Η κλινική εκδήλωση της νόσου διαφοροποιείται ανάλογα με την ηλικία και ποικίλλει από: ΑΛΑΤΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΙΚΗ ΚΡΙΣΗ Νεογνά ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ Τις πρώτες πέντε ημέρες της ζωής (αργότερο μέσα στο τρίμηνο) αφυδάτωση shock θάνατος υπερκαλιαιμία μεταβολική οξέωση με ή χωρίς αφυδάτωση μετρίου βαθμού ουραιμία (εγγενής νεφρική βλάβη και/ή αφυδάτωση) PRA, αλδοστερόνη υπόταση ή ακόμη και υπέρταση ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Βρέφη - παιδιά διαταραχές ανάπτυξης Ενήλικες Συνήθως ασυμπτωματικοί ~ PRA (ακόμη και μετά διέγερση) Αίτια ύφεσης: άγνωστα Ενδεχομένως: ωρίμανση νεφρού μειωμένη ανάγκη σε αλδοστερόνη αυξημένη πρόσληψη Na με τις τροφές Rosler A, 1984 Veldhuis J et al, 1981 Kayes-Wandover K et al, 2001

Βιοχημικός φαινότυπος Γονότυπος Κλινικός φαινότυπος

Υποαλδοστερονισμός από ανεπάρκεια συνθετάσης αλδοστερόνης Αίτια υπέρτασης

Υποαλδοστερονισμός από ανεπάρκεια συνθετάσης αλδοστερόνης Αίτια υπέρτασης Μάλλον ΑΤ ΙΙ

Υποαλδοστερονισμός από ανεπάρκεια συνθετάσης αλδοστερόνης Αίτια υπέρτασης Μάλλον ΑΤ ΙΙ Η ΑΤ ΙΙ είναι ο άμεσος διαμεσολαβητής της πίεσης μέσω υποδοχέων που ευρίσκονται διάσπαρτα σε διάφορα όργανα

Υποαλδοστερονισμός από ανεπάρκεια συνθετάσης αλδοστερόνης Αίτια υπέρτασης Μάλλον ΑΤ ΙΙ Η ΑΤ ΙΙ είναι ο άμεσος διαμεσολαβητής της πίεσης μέσω υποδοχέων που ευρίσκονται διάσπαρτα σε διάφορα όργανα Λείες μυϊκές ίνες αγγείων (αγγειοσύσπαση, υπερτροφία) Μυοκάρδιο (υπερτροφία, θετ. ινότροπος δράση) ΣΑΝΣ (έμμεση αύξηση καρδιακής συχνότητας, συσταλτικότητας) Διέγερση δίψας, ADH

Υποαλδοστερονισμός από ανεπάρκεια συνθετάσης αλδοστερόνης Αίτια υπέρτασης Μάλλον ΑΤ ΙΙ Η ΑΤ ΙΙ είναι ο άμεσος διαμεσολαβητής της πίεσης μέσω υποδοχέων που ευρίσκονται διάσπαρτα σε διάφορα όργανα Λείες μυϊκές ίνες αγγείων (αγγειοσύσπαση, υπερτροφία) Μυοκάρδιο (υπερτροφία, θετ. ινότροπος δράση) ΣΑΝΣ (έμμεση αύξηση καρδιακής συχνότητας, συσταλτικότητας) Διέγερση δίψας, ADH Προσδιορισμός ΑΤ ΙΙ δυσχερής Ο προσδιορισμός ρενίνης ή PRA χρησιμοποιείται ως δείκτης δραστηριότητας του συστήματος ρενίνης ΑΤ ΙΙ

2) Δευτεροπαθής ανεπάρκεια κυττάρων σπειροειδούς ζώνης Βαρέως πάσχοντες ασθενείς Πρώιμη ανεπάρκεια σπειροειδούς ζώνης Φάρμακα Καταστολή σπειροειδούς ζώνης ετερόπλευρη αφαίρεση αλδοστερονώματος διακοπή αλατοκορτικοειδών

2) Δευτεροπαθής ανεπάρκεια κυττάρων σπειροειδούς ζώνης Βαρέως πάσχοντες ασθενείς Σοβαρή σήψη Καρδιογενές shock Νεφρική ανεπάρκεια Αφυδάτωση Οξεία διαβητική κετοξέωση Ηπατική ανεπάρκεια

2) Δευτεροπαθής ανεπάρκεια κυττάρων σπειροειδούς ζώνης Βαρέως πάσχοντες ασθενείς Σοβαρή σήψη Καρδιογενές shock Νεφρική ανεπάρκεια Αφυδάτωση Οξεία διαβητική κετοξέωση Ηπατική ανεπάρκεια Διάρκεια και σοβαρότητα της καταπληξίας

2) Δευτεροπαθής ανεπάρκεια κυττάρων σπειροειδούς ζώνης Βαρέως πάσχοντες ασθενείς Σοβαρή σήψη Καρδιογενές shock Νεφρική ανεπάρκεια Αφυδάτωση Οξεία διαβητική κετοξέωση Ηπατική ανεπάρκεια Διάρκεια και σοβαρότητα της καταπληξίας κορτιζόλη ορού (ανάλογα με την ένταση βαρύτητα stress) PRA, αλδοστερόνη

Παρατεταμένη (> 48 ώρες) υπερέκκριση ACTH (αναστολή δραστηριότητας συνθετάσης αλδοστερόνης) Biglieri E et al, 1979 Aquilera G et al, 1985

Παρατεταμένη (> 48 ώρες) υπερέκκριση ACTH (αναστολή δραστηριότητας συνθετάσης αλδοστερόνης) 18-υδροξυκορτικοστερόνης/αλδοστερόνη απαντητικότητα αλδοστερόνης μετά χορήγηση ΑΤΙΙ Biglieri E et al, 1979 Aquilera G et al, 1985

Παρατεταμένη (> 48 ώρες) υπερέκκριση ACTH (αναστολή δραστηριότητας συνθετάσης αλδοστερόνης) 18-υδροξυκορτικοστερόνης/αλδοστερόνη απαντητικότητα αλδοστερόνης μετά χορήγηση ΑΤΙΙ Υποξία Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες ΑΝP Φάρμακα Biglieri E et al, 1979 Aquilera G et al, 1985

Παρατεταμένη (> 48 ώρες) υπερέκκριση ACTH (αναστολή δραστηριότητας συνθετάσης αλδοστερόνης) 18-υδροξυκορτικοστερόνης/αλδοστερόνη απαντητικότητα αλδοστερόνης μετά χορήγηση ΑΤΙΙ Υποξία Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες ΑΝP Φάρμακα Θεραπεία: Ουδεμία επιπλέον αυτής που ενδείκνυται για την ανάνηψη του ασθενούς Biglieri E et al, 1979 Aquilera G et al, 1985

2) Δευτεροπαθής ανεπάρκεια κυττάρων σπειροειδούς ζώνης Μετεγχειρητικός υποαλδοστερονισμός Καταστολή της σπειροειδούς ζώνης του αντίθετου επινεφριδίου, λόγω αλδοστερονώματος που προκαλεί μια κατάσταση χρόνιας υπερογκαιμίας. Μετά την επινεφριδεκτομή, μπορεί να παρατηρηθεί υπορενιναιμικός υποαλδοστερονισμός που χαρακτηρίζεται από ορθοστατική υπόταση και υπερκαλιαιμία Υποστροφή σε λίγες εβδομάδες Εφόσον απαιτηθεί χορηγείται 9α-φθοριοϋδροκορτιζόνη Torpy D et al, 1999

2) Δευτεροπαθής ανεπάρκεια κυττάρων σπειροειδούς ζώνης Φάρμακα ΗΠΑΡΙΝΗ Σοβαρό υποαλδοστερονισμό Υπερκαλιαιμία Απευθείας τοξική δράση στα κύτταρα της σπειροειδούς ζώνης που εκδηλώνεται με υπερρενιναιμικό υποαλδοστερονισμό και ατροφία της σπειροειδούς ζώνης Ponce S et al, 1985

2) Δευτεροπαθής ανεπάρκεια κυττάρων σπειροειδούς ζώνης Φάρμακα ΗΠΑΡΙΝΗ Σοβαρό υποαλδοστερονισμό Υπερκαλιαιμία Απευθείας τοξική δράση στα κύτταρα της σπειροειδούς ζώνης που εκδηλώνεται με υπερρενιναιμικό υποαλδοστερονισμό και ατροφία της σπειροειδούς ζώνης ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ Ponce S et al, 1985 Παρεμποδίζει την επαγώμενη από την ΑΤΙΙ παραγωγή αλδοστερόνης και αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και τη βιοσυνθετική ικανότητα των φλοιεπινεφριδικών κυττάρων Αναστέλλει επίσης τη δραστηριότητα του υποδοχέα της αλδοστερόνης, Rebuffat P et al, 1989 ενώ δεν επηρεάζει τη σύνδεση της τελευταίας με τον υποδοχέα της. Deppe C et al, 2002

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΔΙΑΥΛΩΝ Ca Αναστέλλουν κυρίως την παραγωγή της αλδοστερόνης και επηρεάζουν ενίοτε και την έκκρισή της

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΔΙΑΥΛΩΝ Ca Αναστέλλουν κυρίως την παραγωγή της αλδοστερόνης και επηρεάζουν ενίοτε και την έκκρισή της β-αναστολεισ Αναστέλλουν την έκκριση της ρενίνης και προκαλούν υπορενιναιμικό υποαλδοστερονισμό

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΔΙΑΥΛΩΝ Ca Αναστέλλουν κυρίως την παραγωγή της αλδοστερόνης και επηρεάζουν ενίοτε και την έκκρισή της β-αναστολεισ Αναστέλλουν την έκκριση της ρενίνης και προκαλούν υπορενιναιμικό υποαλδοστερονισμό ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΣΥΝΘΕΤΑΣΗΣ ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΩΝ Παρεμποδίζουν την απελευθέρωση ρενίνης

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΔΙΑΥΛΩΝ Ca Αναστέλλουν κυρίως την παραγωγή της αλδοστερόνης και επηρεάζουν ενίοτε και την έκκρισή της β-αναστολεισ Αναστέλλουν την έκκριση της ρενίνης και προκαλούν υπορενιναιμικό υποαλδοστερονισμό ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΣΥΝΘΕΤΑΣΗΣ ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΩΝ Παρεμποδίζουν την απελευθέρωση ρενίνης α-μεα, ΚΑΛΙΟΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ Συμβάλλουν στον υποαλδοστερονισμό και την υπερκαλιαιμία

ΣΠΕΙΡΟΝΟΛΑΚΤΟΝΗ Αναστέλλει τη βιοσύνθεση αλδοστερόνης Ανταγωνίζεται τη δράση της σε επίπεδο υποδοχέων

ΣΠΕΙΡΟΝΟΛΑΚΤΟΝΗ Αναστέλλει τη βιοσύνθεση αλδοστερόνης Ανταγωνίζεται τη δράση της σε επίπεδο υποδοχέων ΑΜΙΝΟΓΛΟΥΤΕΘΙΜΙΔΗ, ΜΕΤΥΡΑΠΟΝΗ, ΤΡΙΛΟΣΤΑΝΗ Αναστέλλουν διάφορα ένζυμα που παίρνουν μέρος στη σύνθεση αλατο- και γλυκοκορτικοειδών

ΣΠΕΙΡΟΝΟΛΑΚΤΟΝΗ Αναστέλλει τη βιοσύνθεση αλδοστερόνης Ανταγωνίζεται τη δράση της σε επίπεδο υποδοχέων ΑΜΙΝΟΓΛΟΥΤΕΘΙΜΙΔΗ, ΜΕΤΥΡΑΠΟΝΗ, ΤΡΙΛΟΣΤΑΝΗ Αναστέλλουν διάφορα ένζυμα που παίρνουν μέρος στη σύνθεση αλατο- και γλυκοκορτικοειδών ΝΤΟΠΑΜΙΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

3) Περιφερική αντίσταση στη δράση της αλδοστερόνης (ΨΕΥΔΟΫΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ) Το σύνδρομο του πρωτοπαθούς ψευδοϋποαλδοστερονισμού είναι μια κληρονομική νόσος που χαρακτηρίζεται από: Αυξημένη έκκριση αλδοστερόνης Κλινικά σημεία συμπτώματα υποαλδοστερονισμού

3) Περιφερική αντίσταση στη δράση της αλδοστερόνης (ΨΕΥΔΟΫΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ) Το σύνδρομο του πρωτοπαθούς ψευδοϋποαλδοστερονισμού είναι μια κληρονομική νόσος που χαρακτηρίζεται από: Αυξημένη έκκριση αλδοστερόνης Κλινικά σημεία συμπτώματα υποαλδοστερονισμού απώλεια άλατος διαταραχές ανάπτυξης επίπεδα Na στα ούρα επίπεδα Na στον ορό επίπεδα Κ μεταβολική οξέωση επίπεδα ρενίνης, αλδοστερόνης (PRA >> Αλδοστερόνη)

3) Περιφερική αντίσταση στη δράση της αλδοστερόνης (ΨΕΥΔΟΫΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ) Το σύνδρομο του πρωτοπαθούς ψευδοϋποαλδοστερονισμού είναι μια κληρονομική νόσος που χαρακτηρίζεται από: Αυξημένη έκκριση αλδοστερόνης Κλινικά σημεία συμπτώματα υποαλδοστερονισμού απώλεια άλατος διαταραχές ανάπτυξης επίπεδα Na στα ούρα επίπεδα Na στον ορό επίπεδα Κ μεταβολική οξέωση Η υπόνοια ύπαρξης ψευδοϋποαλδοστερονισμού τίθεται όταν ασθενείς με τα παραπάνω βιοχημικά χαρακτηριστικά δεν ανταποκρίνονται στη χορήγηση αλατοκορτικοειδών επίπεδα ρενίνης, αλδοστερόνης (PRA >> Αλδοστερόνη)

Ψευδοϋποαλδοστερονισμός Στην αρχική της μορφή η νόσος χαρακτηρίζονταν ως σπάνια, συγγενής διαταραχή που οδηγούσε στην απώλεια άλατος στα νεογνά και οφείλονταν στη μειωμένη νεφροσωληναριακή ανταπόκριση στα αλατοκορτικοειδή. Cheek, Perry J, 1958

Τύπος 1 Τύπος 2 Τύπος 3 Ψευδοϋποαλδοστερονισμός

Τύπος 1 Τύπος 2 Τύπος 3 Ψευδοϋποαλδοστερονισμός νεφρικός υπότυπος γενικευμένος υπότυπος σποραδικός υπότυπος

Ψευδοϋποαλδοστερονισμός τύπου 1 Νεφρικός υπότυπος αυτοσωματική προεξάρχουσα μορφή (AD) λιγότερο σοβαρή κλινική εικόνα προϊούσα βελτίωση

Ψευδοϋποαλδοστερονισμός τύπου 1 Γενικευμένος υπότυπος αυτοσωματική υπολειπόμενη μορφή (AR) πολυοργανική διαταραχή (νεφροί, ιδρωτοποιοί, σιελογόνοι, έντερο) δεν βελτιώνεται με την πρόοδο της ηλικίας

Για τον νεφρικό υπότυπο της νόσου ευθύνονται διάφορες αδρανοποιητικές μεταλλάξεις του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών. Μέχρι πρόσφατα είχαν αναγνωριστεί 17 μεταλλάξεις. Εχουν αναγνωριστεί μέχρι 3 και 4 στον ίδιο ασθενή. Σε αντίθεση, στη γενικευμένη μορφή ευθύνονται ομόζυγες αδρανοποιητικές μεταλλάξεις στην υποομάδα α κυρίως και σε μικρότερη έκταση στις υποομάδες β και γ του γονιδίου ENaC.

Ψευδοϋποαλδοστερονισμός τύπου 1 βιοχημική εικόνα Επειδή η επαναρρόφηση Na + είναι άμεσα συνδεδεμένη με την αποβολή των ιόντων Κ + και Η +, οι ασθενείς συνήθως εμφανίζουν μειωμένη αποβολή Κ + και Η + και μειωμένη επαναρρόφηση Na +

Ψευδοϋποαλδοστερονισμός τύπου 1 βιοχημική εικόνα Επειδή η επαναρρόφηση Na + είναι άμεσα συνδεδεμένη με την αποβολή των ιόντων Κ + και Η +, οι ασθενείς συνήθως εμφανίζουν μειωμένη αποβολή Κ + και Η + και μειωμένη επαναρρόφηση Na + Υπερκαλιαιμία Μεταβολική οξέωση Υποβολαιμία Ενεργοποίηση του άξονα ρενίνης αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης

Ψευδοϋποαλδοστερονισμός τύπου 2 (σύνδρομο Gordon) Υπερκαλιαιμία Μεταβολική οξέωση Κατακράτηση άλατος Υπέρταση Κατεσταλμένη PRA

Ψευδοϋποαλδοστερονισμός τύπου 2 (σύνδρομο Gordon) Οφείλεται σε μεταλλάξεις των πρωτεϊνών της οικογένειας της κινάσης σερίνης-θρεονίνης (WNK 1 και WNK 2) ενίσχυση της δραστηριότητας του συμμεταφορέα Na-Cl στα αθροιστικά σωληνάρια αυξημένη επαναρρόφηση Na χωρίς αντίστοιχη αποβολή Κ και Η υπερκαλιαιμία, υπέρταση, αύξηση όγκου πλάσματος και δευτεροπαθή υπορενιναιμικό υποαλδοστερονισμό

Ψευδοϋποαλδοστερονισμός τύπου 3 επίκτητη μορφή συνήθως παροδική ασθενείς με αποφρακτική και φλεγμονώδη ουροπάθεια και ασθενείς με μεγάλη απώλεια άλατος GFR

Υποαλδοστερονισμός - θεραπεία ηλικία εκδήλωσης της νόσου σοβαρότητα υποαλδοστερονισμού υποκείμενα αίτια ανταπόκριση οργάνων - στόχος

Υποαλδοστερονισμός - θεραπεία Νεογνά και βρέφη αναπλήρωση υγρών και Na αποκατάσταση υπερκαλιαιμίας αλατοκορτικοειδή (εξαίρεση ο ψευδοϋποαλδοστερονισμός τύπου 1) Ενδεικτικά σημεία συμπτώματα βελτίωσης βαθμός ενυδάτωσης δέρμα βολβοί σπαργή αρτ. πίεση

Υποαλδοστερονισμός θεραπεία (συνέχεια) Παρακολούθηση αποβαλλομένων υγρών βάρους σώματος έλεγχος ηλεκτρολυτών, oυρίας, PRA

Παρακολούθηση Υποαλδοστερονισμός θεραπεία (συνέχεια) αποβαλλομένων υγρών βάρους σώματος έλεγχος ηλεκτρολυτών, oυρίας, PRA Η συνεχής παρακολούθηση της PRA είναι η πιο αποτελεσματική παράμετρος εκτίμησης της επάρκειας της θεραπείας

Ψευδοϋποαλδοστερονισμός τύπου 1 δεν ενδείκνυται η χορήγηση αλατοκορτικοειδών υποκατάσταση Na (NaHCO 3, NaCl) ιοντοανταλλακτικές ρητίνες Στην παιδική ηλικία η παρακολούθηση της ανάπτυξης θεωρείται η πλέον ενδεδειγμένη κλινική παράμετρος της πορείας της νόσου Υπερασβεστιουρία σε ορισμένες περιπτώσεις (ινδομεθακίνη, υδροχλωροθειαζίδη)

Υποαλδοστερονισμός θεραπεία (συνέχεια) Μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες προσοχή στη μη διακοπή αλατοκορτικοειδών (επιβράδυνση ανάπτυξης) δόση 9α-φθοριοϋδροκορτιζόνης (50-300μg/ημ) χορήγηση αλατοκορτικοειδών με περίσκεψη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με επινεφριδική ανεπάρκεια προσοχή στην αντιμετώπιση της υπερκαλιαιμίας προσοχή στη χορήγηση β-αναστολέων, α-μεα, ηπαρίνης κ.α.