Αριστοτέλειο Πανεπιστήµιο Θεσσαλονίκης Ιατρική Σχολή Γ Παιδιατρική Κλινική ιευθυντής: Καθηγητής Ιωάννης Ν. Τσανάκας Το Συµπλήρωµα & οι διαταραχές του Συµπληρώµατος Επιµέλεια: Αναστασία Καλτσά Χρυσάνθη Μπουντώλα Ευαγγελία Καλαϊτζόγλου Επιβλέποντες: Εµµανουήλ Ροηλίδης Καθηγητής Παιδιατρικής-Λοιµωξιολογίας Κωνσταντίνος. Κολλιός Επίκουρος Καθηγητής Παιδιατρικής- Παιδιατρικής Νεφρολογίας Χαράλαµπος Ανταχόπουλος Λέκτορας Παιδιατρικής-Λοιµωξιολογίας 3 Νοεµβρίου 2011 Θέµατα της Παρουσίασης 1. Ιστορική αναφορά, οδοί ενεργοποίησης και ο ρόλος του Συµπληρώµατος 2. Κληρονοµικό αγγειοοίδηµα, λοιµώξεις/σηψαιµία και Συµπλήρωµα 3. Νεφρικά και αυτοάνοσα νοσήµατα σχετιζόµενα µε το Συµπλήρωµα 2 1
Ιστορική αναφορά στην έρευνα του συµπληρώµατος Έτος Ερευνητής Ανακάλυψη 1894 Pfeiffer Bordet Ehrlich Για τη βακτηριόλυση είναι απαραίτητο ένα θερµοανθεκτικό στοιχείο του ορού = αντίσωµα Αλεξίνη, θερµοευαίσθητο στοιχείο (βραβείο Nobel, 1920) Το συµπλήρωµα «συµπληρώνει» τη δράση του αντισώµατος 1907 Ferrata C1, C2 1912 Ritz C3 1926 Gorder C4 Lachmann P, 2006 3 H Αλεξίνη Το Συµπλήρωµα «Η βακτηριόλυση στηρίζεται στη συνεργασία δύο στοιχείων : 1. Θερµοανθεκτικό = αντίσωµα 2. Θερµοευαίσθητο = συµπλήρωµα ( Αλεξίνη)». Bordet Ανακάλυψε: Αντίδραση σύνδεσης του συµπληρώµατος Bordetella Pertussis Jules Bordet 1870 1961 Βραβείο Nobel, 1920 Lachmann P, 42006 2
Φυσική και Ειδική ανοσία Χυµικό σκέλος Κυτταρικό σκέλος Φυσική ανοσία Συµπλήρωµα Ιντερφερόνες Λυσοζύµη Φυσικά κυτταροκτόνα (ΝΚ) λεµφοκύτταρα Πολυµορφοπύρηνα ουδετερόφιλα Μακροφάγα Ειδική ανοσία (επίκτητη) Αντισώµατα Τ- λεµφοκύτταρα Β- λεµφοκύτταρα Πλασµατοκύτταρα Το συµπλήρωµα: Αποτελεί ένα από τα πιο σηµαντικά στοιχεία του χυµικού σκέλους της φυσικής ανοσίας. Davies EG., 51992 Φυσική και Ειδική ανοσία Χυµικό σκέλος Κυτταρικό σκέλος Φυσική ανοσία Συµπλήρωµα Ιντερφερόνες Λυσοζύµη Φυσικά κυτταροκτόνα (ΝΚ) λεµφοκύτταρα Πολυµορφοπύρηνα ουδετερόφιλα Μακροφάγα Ειδική ανοσία (επίκτητη) Αντισώµατα Τ- λεµφοκύτταρα Β- λεµφοκύτταρα Πλασµατοκύτταρα Το συµπλήρωµα: Αποτελεί ένα από τα πιο σηµαντικά στοιχεία του χυµικού σκέλους της φυσικής ανοσίας. Davies EG., 61992 3
Εισαγωγή Συµπλήρωµα (complement): πρωτεΐνες του ορού που «συµπληρώνουν» τη βιολογική δράση των αντισωµάτων (Ehrlich). Ενεργοποίηση: υπάρχουν τρείς οδοί ενεργοποίησης 1.Κλασσική Οδός (classical pathway) 2.Οδός της Λεκτίνης (lectin-mediated pathway) 3.Εναλλακτική Οδός (alternative pathway) Αποτέλεσµα: όλες συγκλίνουν σε ενιαία τελική oδό σχηµατίζεται το σύµπλεγµα προσβολής µεµβράνης MAC (membrane attack complex). 7 Ενεργοποίηση και ρόλος του συµπληρώµατος Κλασσική οδός Οδός Λεκτίνης (ΜBL) Εναλλακτική οδός Αποτελεί µέρος της φυσικής ανοσίας του οργανισµού και συµβάλλει σε τρείς κύριες λειτουργίες: 1. Οψωνινοποίηση 2. Φλεγµονή 3. Λύση Οψωνινοποίηση Φλεγµονή Λύση 8 4
Κλασσική οδός - ενεργοποίηση Η κλασσική οδός περιλαµβάνει τα κλάσµατα : C1(q, r, s), C4, C2 Ενεργοποιείται: µε τη σύνδεση ανοσοσυµπλεγµάτων (IgG ή IgM αντισωµάτων µε αντιγόνα ιών, βακτηρίων ή αυτοαντιγόνα) Πρωτεΐνες (CRP) Απευθείας από κάποιους ιούς, βακτήρια και κύτταρα µολυσµένα από ιούς. 9 Κλασσική οδός C3 Convertase C5 Convertase 10 5
Οδός της Λεκτίνης Vs Κλασσική οδός Ενεργοποίηση: Πρωτεϊνικό σύµπλοκο αποτελούµενο από την MBL και τις σερινοπρωτεάσες MASP-1 και MASP-2, δεσµεύεται σε υδατάνθρακες της επιφάνειας των βακτηρίων. Συµµετέχουν τα κλάσµατα: C4 C2 11 Εναλλακτική οδός Ενεργοποίηση: Αυθόρµητη υδρολυτική διάσπαση του C3 Συµµετέχουν: Παράγοντας Β Προπερδίνη Παράγοντας D C3a C3b D, P B 12 6
Λυτική Οδός (Κοινή Τελική Οδός) Σύµπλοκο MAC Κοινή κατάληξη και των τριών οδών ενεργοποίησης του συστήµατος του συµπληρώµατος. C5 C5a Τελικά σχηµατίζεται το σύµπλοκο MAC (membrane attack complex) που εισέρχεται στη µεµβράνη και προκαλεί λύση του κυττάρου. C6 C5b C7 C8 70-100 Å C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 Τα µόρια C6 έως C9: έχουν κοινό προγονικό µόριο οµοιάζουν δοµικά µε την περφορίνη Σύµπλοκο MAC 13 Ρύθµιση της οδού του συµπληρώµατος C1 INH C4BP Κλασσική οδός Εναλλακτική οδός MCP (πρωτεϊνικός µεµβρανικός συµπαράγοντας) Προπερδίνη Παράγοντας Ι Παράγοντας Η Λυτική (κοινή) οδός Βιτρονεκτίνη 14 7
Ανοσοανεπάρκειες και Συµπλήρωµα 8,93% 1,12% 0,41% 0,53% 9,22% 10,57% 69,90% 69,90% Συχνότητα Εμφάνισης Αντισωματικές ανεπάρκειες Άλλες ανοσοανεπάρκειες Ανεπάρκειες Τακυττάρων Ανεπάρκειες φαγοκυττάρων Αταξινόμητες ανοσοανεπάρκειες Αυτοάνοσα και δυσρυθμικά σύνδρομα Ανεπάρκειες συμπληρώματος Κατανοµή ασθενών µε πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες από την Ευρώπη (Καταγραφή της ESID, Μάρτιος 2006) 15 Κλινικά χαρακτηριστικά των ανεπαρκειών του συµπληρώµατος Ευπάθεια σε λοιµώξεις Αίτια εξωκυττάρια παθογόνα : Βακτήρια µε πολυσακχαριδικά αντιγόνα ( π.χ. πνευµονιόκοκκος, αιµόφιλος) Ναϊσέριες ( µηνιγγιτιδόκοκκος, γονόκοκκος) Πυογόνοι κόκκοι του δέρµατος (στρεπτόκοκκος, σταφυλόκοκκος) Μύκητες περιγεγραµµένη πυογενής λοίµωξη Εκδήλωση συστηµατική λοίµωξη Άλλες εκδηλώσεις: - Προδιάθεση για αγγειίτιδα, για ρευµατικά νοσήµατα (ΣΕΛ), για αυτοάνοσες κυτταροπενίες, χρόνια σπειραµατονεφρίτιδα - Κληρονοµικό αγγειοοίδηµα 16 8
1. Ιστορική αναφορά, οδοί ενεργοποίησης και ο ρόλος του Συµπληρώµατος 2. Κληρονοµικό αγγειοοίδηµα, λοιµώξεις/σηψαιµία και Συµπλήρωµα 3. Νεφρικά και αυτοάνοσα νοσήµατα σχετιζόµενα µε το Συµπλήρωµα 17 Αγγειοοίδηµα και Συµπλήρωµα 18 9
Αγγειοοίδηµα Ορισµός Είναι η αιφνίδια και βραχείας διάρκειας διόγκωση του δέρµατος και των βλεννογόνων που οφείλεται σε αυξηµένη διαπερατότητα των τριχοειδών και µετατριχοειδικών φλεβιδίων. 19 Ταξινόµηση Αγγειοοιδήµατος Κληρονοµικό Αγγειοοίδηµα τύπου 1 (HAE 1) τύπου 2 (HAE 2) τύπου 3 (HAE 3) Επίκτητο Αγγειοοίδηµα τύπου 1 (AAE 1) τύπου 2 (AAE 2) Αγγειοοίδηµα χωρίς κνίδωση-nonhistaminergic (INAE) Ιδιοπαθές Αγγειοοίδηµα Αλλεργικό Αγγειοοίδηµα Αγγειοοίδηµα από αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου (ACE inhibitor induced angioedema) 20 10
Κληρονοµικό Αγγειοοίδηµα-ΗΑΕ (έλλειψη του αναστολέα της C1 εστεράσης) Επιδηµιολογία: 1/50.000 Αυτοσωµατικός επικρατής τύπος κληρονοµικότητας-χρωµόσωµα 11q13.1 *(25% των περιπτώσεων µωσαϊκισµός) HAE είναι κληρονοµούµενη ποσοτική έλλειψη C1-INH Τύπος 1: µεγάλη έλλειψη C1-ΙΝΗ 85% Τύπος 2: δυσλειτουργία C1-INH 15% Σπάνια τύπος 3 (familial angioedema) µε φυσιολογικά επίπεδα C1-INH Λειτουργία του αναστολέα της C1 εστεράσης (C1-INH): Ρύθµιση: C1r και C1s παράγοντα XIIa PTA ή παράγοντα XIa Προκαλλικρεϊνη Πλασµίνη 21 Κληρονοµικό Αγγειοοίδηµα-ΗΑΕ (έλλειψη του αναστολέα της C1 εστεράσης) Επιδηµιολογία: 1/50.000 Αυτοσωµατικός επικρατής τύπος κληρονοµικότητας-χρωµόσωµα 11q13.1 *(25% των περιπτώσεων µωσαϊκισµός) HAE είναι κληρονοµούµενη ποσοτική έλλειψη C1-INH Τύπος 1: µεγάλη έλλειψη C1-ΙΝΗ 85% Τύπος 2: δυσλειτουργία C1-INH 15% Σπάνια τύπος 3 (familial angioedema) µε φυσιολογικά επίπεδα C1-INH Λειτουργία του αναστολέα της C1 εστεράσης (C1-INH): Ρύθµιση: C1r και C1s παράγοντα XIIa PTA ή παράγοντα XIa Προκαλλικρεϊνη Πλασµίνη 22 11
Παθοφυσιολογία HAE 23 Επίκτητο Αγγειοοίδηµα-ΑΑΕ Επιδηµιολογία: Σπάνιο (Μόνο 150 καταγεγραµµένα περιστατικά) ΑΑΕ τύπου I: Σχετίζεται µε διάφορες ασθένειες (Πολλαπλούν Μυέλωµα, Μυελοϊνωση, Non-Hodgkin λέµφωµα, Αδενοκαρκίνωµα κ.α.) ΑΑΕ τύπου II: Παρουσία αυτοαντισωµάτων έναντι µορίων C1-INH 24 12
Λοιµώξεις και ιαταραχές του Συµπληρώµατος Neisseria meningitidis group C, in spinal fluid. Neisseria meningitidis scanning EM 25 Μηνιγγιτιδόκοκκος - Ναϊσσέρια της µηνιγγίτιδας Έλλειψη των κλασµάτων C5, C6, C7 ή C8: >50% λοίµωξη από Ναϊσσέρια της µηνιγγίτιδας ή γονορροϊκή Έλλειψη C9: 1/3 διατηρούν φυσιολογικούς τίτλους CH 50 πολλοί νόσησαν από Ναϊσσέρια της µηνιγγίτιδας 33-45% λοιµώξεων από Μηνιγγιτιδοκόκκο µε ορότυπο X, Y, Z, W135, 29E ή µη ταξινοµήσιµοι not A, B ή C: σχετίζονται µε ελλείψεις κλασµάτων του συµπληρώµατος Μεµονωµένα περιστατικά µε έλλειψη: του παράγοντα D της εναλλακτικής οδού του παράγοντα B της εναλλακτικής οδού Έλλειψη προπερδίνης προδιάθεση για λοίµωξη από Ναϊσσέρια της µηνιγγίτιδας ( ) Pettigrew H, 2009 26 Nelson Textbook of Pediatrics, 18 th ed., 2007 13
27 Επίδραση Λοιµογόνων Παραγόντων στο Συµπλήρωµα Herpes Virus Candida albicans Escherichia coli 28 14
Βακτηριακές Λοιµώξεις & Συµπλήρωµα Βακτήριο Actinobacillus spp. Bordetella spp. Borrelia spp. Escherichia spp. Fusobacterium spp. Haemophilus spp. Moraxella spp. Neisseria spp. Porphyromonas spp. Pseudomonas spp. Serratia spp. Staphylococcus spp. Streptococcus spp. Yersinia spp. Στόχος στον καταρράκτη του Συµπληρώµατος fh C4BP, (fh, FHL-1) fh, FHL-1, C8, C9 C4BP, C1-INH, C5b6 fh C4BP, fh C4BP fh, FHL-1 C3 C1q, C3, fh, FHL-1 C5a, C1-INH C5aR, C3/C3b/C3d, C5 fh, FHL-1, C4BP, FHL, FHR, MCP, C5a, C5b-7, C5b-8, Properdin fh 29 Lambris J, Nat Rev Microbiol, 2008 Λοιπές Λοιµώξεις & Συµπλήρωµα Ιός Herpes viruses Retroviruses Poxviruses Filoviruses Μύκητας Aspergillus fumigatus Candida albicans Παράσιτο Echinococcus spp. Ixodes spp. Onchocerca spp. Ornithodoros spp. Schistosoma spp. Trypanosoma spp. Στόχος στον καταρράκτη του Συµπληρώµατος C3b C1q, fh, MBL, fh, C1-INH C3b fh Στόχος στον καταρράκτη του Συµπληρώµατος fh, FHL-1, C4BP fh, FHL-1, C4BP Στόχος στον καταρράκτη του Συµπληρώµατος fh AP convertase fh C5 C2, ic3b, C8, C9, C1q C2 30 Lambris J, Nat Rev Microbiol, 2008 15
Σηψαιµία και Συµπλήρωµα Streptococcus sanguis Candida albicans 31 Σηψαιµία και Συµπλήρωµα Ρόλος του Συµπληρώµατος: Άµεση επίθεση στο αντιγόνο Οψωνινοποίηση και φαγοκυττάρωση Φλεγµονώδης απάντηση Ανοσιακή απάντηση MAC (C5-C9) Ελλείψεις κλασµάτων του συµπληρώµατος σχετίζονται µε αυξηµένο κίνδυνο συγκεκριµένων λοιµώξεων C1q Παράγοντας H Ενεργοποίηση παραγόντων του C3, C5 Παράγοντας B Αντιγονοπαρουσίαση Ενεργοποίηση Τ λεµφοκυττάρων Ενεργοποίηση Β λεµφοκυττάρων Ανοσιακή µνήµη C3b, ic3b και C5a διεγείρουν σύνθεση κυτοκινών (TNF-a, GM-CSF) Παραγωγή προ-φλεγµονωδών µεσολαβητών (C5a, C4a, C3a) C5a: ισχυρός χηµειοτακτικός παράγοντας, ενεργοποιεί PMN και µακροφάγα 32 16
Σηψαιµία και Συµπλήρωµα (Παθοφυσιολογία) Riedemann, J Leukoc Biol 2003, 74:966 33 1. Ιστορική αναφορά, οδοί ενεργοποίησης και ο ρόλος του Συµπληρώµατος 2. Κληρονοµικό αγγειοοίδηµα, λοιµώξεις/σηψαιµία και Συµπλήρωµα 3. Νεφρικά και αυτοάνοσα νοσήµατα σχετιζόµενα µε το Συµπλήρωµα 34 17
ιαταραχές του Συµπληρώµατος σε Νεφρικά και Αυτοάνοσα νοσήµατα Ουραιµικό Αιµολυτικό Σύνδροµο Τριάδα κλινικών εκδηλώσεων: 1. Μικροαγγειοπαθητική αιµολυτική αναιµία 2. Θροµβοκυτταροπενία 3. Οξεία νεφρική ανεπάρκεια 90% των παιδιατρικών περιπτώσεων = µεταδιαρροϊκό: Shiga τοξίνη παραγωγή E. coli (O157: H7) 10%: άτυπες περιπτώσεις 40%: 50%: συσχέτιση µε συσχέτιση µε πνευµονιόκοκκο διαταραχές του συµπληρώµατος Λειτουργία Factor H Σύνδεση µε C3b Factor I Σύνδεση µε MCP ιαταραχές του συµπληρώµατος στο άτυπο ΑΟΣ C3b και C4b ιάσπαση C3b και C4b Ποσοστό (%) του άτυπου ΑΟΣ 20-30% 10-20% 10-20% Cochran, 2004 18
Ουραιµικό Αιµολυτικό Σύνδροµο Η C3 κονβερτάση της εναλλακτικής οδού: κεντρικής σηµασίας για την κίνηση της και για την ενίσχυση της ενεργοποίησης του συµπληρώµατος. Zipfel P, 2009 Α) Κλασσική οδός Β) Οδός λεκτίνης Γ) Εναλλακτική οδός 19
Ενεργοποίηση του C µέσω της οδού λεκτίνης (πειραµατικά δεδοµένα), επίπεδα MBL ιαβητική Νεφροπάθεια Υπεργλυκαιµία γλυκοζυλίωση CD59 (CD59= πρωτεΐνη που αναστέλλει τον σχηµατισµό του MAC) απενεργοποίηση CD59 αναστολή απενεργοποίησης MAC ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ MAC Εναπόθεση CD59 και MAC, σε βιοψίες νεφρού Hansen, 2004 Berger, 2005 Μεµβρανοϋπερπλαστική Σπειραµατονεφρίτιδα (MPGN) Μορφή διάχυτης παραγωγικής σπειραµατονεφρίτιδας Χαρακτηριστικά: 1. κυτταρική υπερπλασία 2. πυκνές εναποθέσεις (τύπος ΙΙ) στη σπειραµατική βασική µεµβράνη 3. προοδευτική εξέλιξη σε ΧΝΑ. Τύποι Ι Ενεργοποίηση της κλασσικής οδού από ανοσοσυµπλέγµατα ΙΙ Η παρουσία του C3NeF υπερενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού III Ιστολογικά χαρακτηριστικά της τύπου Ι Seelen MA, Daha MR, 2006: 411-415 20
Οξεία Μεταστρεπτοκοκκική Σπειραµατονεφρίτιδα Η συχνότερη αιτία οξέος νεφριτιδικού συνδρόµου στα παιδιά. Ακολουθεί λοίµωξη του φάρυγγα ή του δέρµατος από «νεφριτιδογόνα» στελέχη του β-αιµολυτικού στρεπτόκοκκου. Μετρήσεις συµπληρώµατος στον ορό: Ολικό C, C3 Το C3: σε φυσιολογικά επίπεδα σε 6-8 εβδοµάδες / από MPGN και νεφρίτιδα του ΣΕΛ (παραµονή του C3 σε χαµηλά επίπεδα) IgA Νεφροπάθεια Μεσαγγειακή υπερπλαστική σπειραµατονεφρίτιδα, µε εναποθέσεις ΙgA και C3 στο µεσάγγειο, λόγω σύνδεσης του MBL µε µόρια IgA µέσω της οδού λεκτίνης. Βιοψίες νεφρών 75% (-) για MBL και C4d, η εναπόθεση C3 και C5b-9 προκαλείται από την εναλλακτική οδό 25% (+) για C4d ελλείψει C1d, η εναπόθεση MBL δείχνει ενεργοποίηση του C µέσω της οδού λεκτίνης Berger S, 2007 21
Το συµπλήρωµα σε ισχαιµική βλάβη και σε απόρριψη µοσχεύµατος Ισχαιµική βλάβη (ischaemia/reperfusion injury) Οδός ενεργοποίησης Εναλλακτική οδός Σχόλιο Η βλάβη: στα σωληνάρια Τελική βλάβη: λύση µέσω MAC Χυµική απόρριψη µοσχεύµατος Κλασσική οδός Εναποθέσεις C4d 43 Νεφρίτιδα του Συστηµατικού Ερυθηµατώδη Λύκου (ΣΕΛ) Συστηµατική αυτοάνοση νόσος µε πολυοργανική συµµετοχή. Α) Κλασσική οδός Β) Οδός Λεκτίνης Γ) Εναλλακτική οδός εναπόθεση διαφόρων στοιχείων του C µε ανοσοσφαιρίνες στους νεφρούς. Ενεργοποίηση της κλασσικής οδού. Ανεπάρκειες πρώιµων πρωτεϊνών του C, C1q, C1r, C1s, C2 και C4 κίνδυνος εµφάνισης ΣΕΛ. Επίπεδα C3 και C4 22
Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδροµο Αυτοάνοση νόσος µε κλινικά χαρακτηριστικά: 1. Aρτηριακή και φλεβική θρόµβωση 2. Επιπλοκές στην εγκυµοσύνη Το C5, και ιδίως το προϊόν διάσπασής του, C5a, αποτελούν βασικούς µεσολαβητές της εµβρυϊκής βλάβης Τα APL αντισώµατα δρουν στον πλακούντα, όπου ενεργοποιούν το συµπλήρωµα µέσω της κλασσικής οδού. Chen M J276-J286, 2010 Συστηµατική Σκλήρυνση (Σκληρόδερµα) o Γενικευµένη αυτοάνοση πάθηση µε χαρακτηριστικό την ίνωση του δέρµατος και των εσωτερικών οργάνων. 1. Περιορισµένη νόσος 2. ιάχυτη νόσος o Ενεργοποίηση του C µέσω της κλασσικής οδού. o Εναπόθεση C4d στα περιαγγειακά τριχοειδή. 23
Συστηµατική αυτοάνοση νόσος µε συµπτώµατα ξηρότητας των επιφανειών βλεννογόνου, όπως ξηροφθαλµία και ξηροστοµία. Συµµετοχή του συµπληρώµατος µέσω της κλασσικής οδού. C3 και C4 είναι δείκτες δυσµενούς αποτελέσµατος, όπως ανάπτυξη λεµφώµατος, σοβαρές εκδηλώσεις της νόσου και πρόωρο θάνατο. Η ανεπάρκεια MBL: προστατευτικός παράγοντας έναντι της ανάπτυξης πιο επιθετικής αυτοάνοσης βλάβης. Σύνδροµο Sjögren Ρευµατοειδής Αρθρίτιδα (ΡΑ) Συστηµατική αυτοάνοση νόσος µε χαρακτηριστικά: 1. χρόνια φλεγµονή του αρθρικού υµένα 2. καταστροφή των χόνδρων και των οστών. Αυξηµένη κατανάλωση και υπερπαραγωγή συστατικών C στα αρθρικά υγρά. Εναπόθεση C3 και MAC στους αρθρικούς ιστούς. C3a και C5a στον ορό και στο αρθρικό υγρό σχετίζονται µε πιο σοβαρή φλεγµονή. 24
Ρευµατοειδής Αρθρίτιδα (ΡΑ) Η κλασσική οδός είναι η κύρια οδός που ενεργοποιείται µέσω δεσµευτικών ανοσοσυµπλεγµάτων που περιέχουν ρευµατοειδή παράγοντα. Α) Κλασσική οδός Β) Οδός Λεκτίνης Γ) Εναλλακτική οδός Η ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού οδηγεί σε του παράγοντα Β και Ρ στο αρθρικό υγρό και του Ba. Στην οδό λεκτίνης, ανεπάρκεια MBL συνδέεται µε τη βαρύτητα της νόσου κι όχι άµεσα µε την εµφάνιση ΡΑ. Εργαστηριακή ιερεύνηση του C Περιλαµβάνει: Ανίχνευση ολικού αιµολυτικού C της κλασσικής οδού (CH50) Ανίχνευση ολικού αιµολυτικού C της εναλλακτικής οδού (ΑH50) Ανίχνευση των επιµέρους κλασµάτων C1q-C9 Ποιοτικό και ποσοτικό προσδιορισµό του αναστολέα της C1 εστεράσης (C1-INH) Κυριότερες Μέθοδοι: Ανοσοενζυµική (ELISA) Ανοσοδιάχυση (immunodiffusion) Νεφελοµετρία 25
Έλλειψη/Ανεπάρκεια Παθολογικές εκδηλώσεις Κλασσική Οδός C1q C1r/s C4 C2 C3 Πνευµονιοκοκκική Βακτηριαιµία/µηνιγγίτιδα, πυογενείς λοιµώξεις, τυπικός δισκοειδής Ερυθηµατώδης Λύκος ή άλλες µορφές ΣΕΛ Βακτηριακές Λοιµώξεις, Σπειραµατονεφρίτιδες Βακτηριακές Λοιµώξεις, ΣΕΛ, Αυτοάνοσα νοσήµατα Βακτηριακές Λοιµώξεις, ΣΕΛ ή άλλα Αυτοάνοσα νοσήµατα, Σπειραµατονεφρίτιδες Βακτηριακές Λοιµώξεις, ΣΕΛ ή άλλα Αυτοάνοσα νοσήµατα, Σπειραµατονεφρίτιδες Οδός της Λεκτίνης MBL Βακτηριακές ή µυκητιασικές Λοιµώξεις, ΗΙV, ΣΕΛ Εναλλακτική Οδός Παράγοντας B Παράγοντας D Λοιµώξεις από Ναϊσσέρια της µηνιγγίτιδας ή γονορροϊκή Λοιµώξεις από Ναϊσσέρια της µηνιγγίτιδας Λυτική (κοινή) Οδός C5 C6 C7 C8 Μηνιγγιτιδοκοκκικές Λοιµώξεις ή άλλες βακτηριακές, ΣΕΛ, Σπειραµατονεφρίτιδες Μηνιγγιτιδοκοκκικές Λοιµώξεις ή άλλες βακτηριακές, ΣΕΛ ή άλλα Αυτοάνοσα Νοσήµατα, Σπειραµατονεφρίτιδες Μηνιγγιτιδοκοκκικές Λοιµώξεις ή άλλες βακτηριακές, ΣΕΛ ή άλλα Αυτοάνοσα Νοσήµατα, Σπειραµατονεφρίτιδες Μηνιγγιτιδοκοκκικές Λοιµώξεις ή άλλες βακτηριακές, ΣΕΛ, Σπειραµατονεφρίτιδες C9 Μηνιγγιτιδοκοκκικές Λοιµώξεις Nelson Textbook of Pediatrics, 19 th ed., 2011 Ρυθµιστικές Πρωτεΐνες Παθολογικές Εκδηλώσεις C1-INH Κληρονοµικό Αγγειοοίδηµα, ΣΕΛ MCP (CD46) Παράγοντας Η Παράγοντας Ι CD59 Προπερδίνη Άτυπο Αιµολυτικό Ουραιµικό Σύνδροµο Σπειραµατονεφρίτιδες, Άτυπο Αιµολυτικό Ουραιµικό Σύνδροµο, Σύνδροµο HELLP, Λοιµώξεις από µηνιγγιτιδόκοκκο ή άλλα βακτήρια Λοιµώξεις από µηνιγγιτιδόκοκκο ή πνευµονιόκοκκο, Άτυπο Αιµολυτικό Ουραιµικό Σύνδροµο Παροξυσµική Νυχτερινή Αιµοσφαιρινουρία Λοιµώξεις από µηνιγγιτιδόκοκκο ή πνευµονιόκοκκο, τυπικός δισκοειδής Ερυθηµατώδης Λύκος ή άλλες µορφές ΣΕΛ C4BP Λοιµώξεις, Αγγειίτιδες Nelson Textbook of Pediatrics, 19 th ed., 2011 26
Εργαστηριακή ιερεύνηση του C Αρχικός Έλεγχος Σχόλιο Επαναλαµβανόµενες Λοιµώξεις CH50 AH50 Αγγειοοίδηµα C4 C1-INH ΣΕΛ Μεταστρεπτοκοκκική Σπειραµατονεφρίτιδα C4, C3 C3 Αν CH50 ή AH50 Προσδιορισµός επιµέρους κλασµάτων C1q-C9 Φυσιολογικά επίπεδα C3 µετά από 8 εβδοµάδες Μεµβρανοϋπερπλαστική Σπειραµατονεφρίτιδα C3 C3 53 Βιβλιογραφία (1) Το Συµπλήρωµα-Ιστορική Αναφορά-Οδοί-Ενεργοποίηση Ricklin D, Lambris JD. Complement-targeted therapeutics. Nat Biotechnol 25(11):1265-75, 2007 Lachmann P. Complement before molecular biology. Mol Immunol 43(6):496-508, 2006 Walport MJ. Complement. Second of two parts. N Engl J Med 344(15):1140-4, 2001 Walport MJ. Complement. First of two parts. N Engl J Med 344(14):1058-66, 2001 Mollnes TE, Kirschfink M. Complement analysis in clinic and research. Adv Exp Med Biol 586:361-80, 2006 Davies EG. Immunodeficiency. In: Forefar and Arneil s Textbook of Paediatrics, 4 th ed, p1299, 1992 http://www.lambris.com/books.asp http://www.lambris.com/articles.asp http://www.lambris.com/reviews.asp http://www.manfred.maitz-online.de 54 27
Βιβλιογραφία (2) Αγγειοοίδηµα Morgan BP. Hereditary angioedema - therapies old and new (Editorial). N Engl J Med 363:581-583, 2010 Frank MM. Complement disorders and hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 125(2 Suppl 2):S262-71, 2010 Prieto A, Tornero P, Rubio M, Fernandez-Cruz E, Rodriguez-Sainz C. Missense mutation Thr309Lys in the coagulation factor XII gene in a Spanish family with hereditary angioedema type III. Allergy 64(2):284-6, 2009 Patel NN, Patel DN. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Am J Med 121(11):949-51, 2008 Grattan CE, Humphreys F. Guidelines for evaluation and management of urticaria in adults and children. Br J Dermatol 157(6):1116-23, 2007 Agostoni A, Aygoren-Pursun E, Binkley KE, et al. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol 114 (3 Suppl):S51-131, 2004 Βιβλιογραφία (3) Λοιµώξεις Hallström T, Riesbeck K. Haemophilus influenzae and the complement system. Trends Microbiol 18(6):258-65, 2010 Lambris JD, Ricklin D, Geisbrecht BV. Complement evasion by human pathogens. Nat Rev Microbiol 6(2):132-42, 2008 Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed., 2007 Hammel M, Sfyroera G, Ricklin D, Magotti P, Lambris JD, Geisbrecht BV. A structural basis for complement inhibition by Staphylococcus aureus. Nat Immunol 8(4):430-7, 2007 Lee LY, Höök M, Haviland D, Wetsel RA, Yonter EO, Syribeys P, Vernachio J, Brown EL. Inhibition of complement activation by a secreted Staphylococcus aureus protein. J Infect Dis 190(3):571-9, 2004 Agostoni A, Aygoren-Pursun E, Binkley KE, et al. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol 114(3 Suppl):S51-131, 2004 Blom AM, Rytkönen A, Vasquez P, Lindahl G, Dahlbäck B, Jonsson AB. A novel interaction between type IV pili of Neisseria gonorrhoeae and the human complement regulator C4B-binding protein. J Immunol 166(11):6764-70, 2001 Σηψαιµία Kliegman R.M.,Nelson Textbook of Pediatrics, 19th ed., Saunders Company, 2011 Riedemann NC, Guo RF, Ward PA. A key role of C5a/C5aR activation for the development of sepsis. J Leukoc Biol. 74(6):966-70, 2003 56 28
Βιβλιογραφία (4) Ουραιµικό αιµολυτικό σύνδροµο Zipfel PF. Complement and immune defense: from innate immunity to human diseases. Immunol Lett 126(1-2):1-7, 2009 Atkinson JP, Liszewski MK, Richards A, Kavanagh D, Moulton EA. Hemolytic uremic syndrome: an example of insufficient complement regulation on self-tissue. Ann N Y Acad Sci 1056:144-52,2005 Cochran JB, Panzarino VM, Maes LY, Tecklenburg FW. Pneumococcus-induced T-antigen activation in hemolytic uremic syndrome and anemia. Pediatr Nephrol 19(3):317-21, 2004 ιαβητική νεφροπάθεια Berger SP, Roos A, Daha MR, Complement and the kidney: what the nephrologists needs to know in 2006? Nephrol Dial Transplant 2613-9, 2005 Hansen TK, Tamow L, Thiel S, Association between mannose-binding lectin and vascular complication of type I diabetes. Diabetes 53(6):1570-6, 2004 Qin X, Goldfine A, Krumrei N, Grubissich L, Acosta J, Chorev M, Hays AP,Halperin JA. Glycation inactivation of the complement regulatory protein CD59: a possible role in the pathogenesis of the vascular complications of human diabetes. Diabetes 53(10):2653-61, 2004 57 Βιβλιογραφία (5) Σπειραµατονεφρίτιδες Berger SP, Daha MR. Complement in glomerular injury. Semin Immunopathol 29(4):375-84, 2007 Φ. Κανακούδη- Τσακαλίδου, Γ. Κατζός, Βασική Παιδιατρική, University Studio Press, Θεσσαλονίκη 2007 Seelen MA, Daha MR. The role of complement in autoimmune renal disease. Autoimmunity 39(5):411-5, 2006 Γ.Ν. Ζιάκας, Εσωτερική Παθολογία, University Studio Press, Θεσσαλονίκη 2004 www.paidiatros.gr/index.php?cid=4 www.nephros.gr/index.php Αυτοάνοσα νοσήµατα Chen M, Daha MR, Kallenberg CG. The complement system in systemic autoimmune disease. J Autoimmun 34(3):J276-86, 2010 panacea.med.uoa.gr/topic.aspx www.elire.gr/info_det.php?di=9 58 29
Ευχαριστούµε! 59 30