ΕΜΒΟΛΙΑ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΟΝ ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΟ

ΕΜΒΟΛΙΑ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΟΝ ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΠΑΝΤΕΡΗΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΟΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΣ ΣΥΝΕΡΓΑΤΗΣ ΓΑΣΤΡ/ΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ Γ.Ν. ΝΙΚΑΙΑΣ

ΠΡΩΤΗ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ William Coley 1890 Ένεση μικροβιακών συστατικών εντός των όγκων οδηγώντας τους σε απόρριψη από το ανοσολογικό σύστημα

ΑΝΑΓΚΑΙΟΤΗΤΑ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Υψηλό ποσοστό ανεγχείρητων όγκων κατά τη διάγνωση Χαμηλή μέση επιβίωση σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο (6-10 μήνες) ή μεταστατικό καρκίνο (3-6μήνες μήνες).. 5ετής5 επιβίωση <1% Μικρό όφελος στην επιβίωση (εβδομάδες) με τη χρήση συνδυασμού χημειοθεραπευτικών Μεγαλύτερη ειδικότητα, μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα, περιορισμένη τοξικότητα με τη χρήση ανοσοθεραπείας

ΣΤΟΧΟΙ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Ενίσχυση της ανοσολογικής αντίδρασης Υπερκέραση της προκαλούμενης από τον όγκο ανοσοκαταστολής

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑΝΟΣΙΑΚΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ Κυτταροτοξικά CD8+ T-λεμφοκύτταραT διαδραματίζουν κυρίαρχο ρόλο στη λύση των καρκινικών κυττάρων Η ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμός των CD8+ T-T λεμφοκυττάρων απαιτεί τη διέγερση αντιγονοπαρου- σιαστικών κυττάρων και την έκφραση συνδιεγερτικών μορίων Η δευτερογενής ενεργοποίηση των CD8+ T-T λεμφοκυττάρων εξαρτάται από τα βοηθητικά CD4+ T-T λεμφοκύτταρα ενώ η IL-2 είναι βασική για την επιβίωση και συσσώρευση των μνημονικών Τ-λεμφοκυττάρων σε επανέκθεση στο αντιγόνο

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑΝΟΣΙΑΣ Τα κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα αναγνωρίζουν και λύουν τα καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν τα ανοσοδιεγερτικά αντιγόνα σε συνδυασμό με MHC class I μόρια. Στο 43% των παγκρετατικών μεταστάσεων υπάρχει παντελής έλλειψη έκφρασης MHC class I μοριών. Σε αυτή την περίπτωση τη λύση των καρκινικών κυττάρων αναλαμβάνουν τα κύτταρα φυσικοί φονείς (natural killer), τα οποία διεγείρονται από τα CD4+ μετά επαφή τους με το αντιγόνο στην επιφάνεια δενδριτικών κυττάρων σε συνδυασμό με MHC class II μόρια. Τα αποπτωτικά καρκινικά κύτταρα συνεπεία χορήγησης gemcitabine οδηγούν σε αύξηση του αριθμού των διαθέσιμων αντιγόνων προς τα δενδριτικά κύτταρα

ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ Συγχορήγηση ανοτροποποιητικής θεραπείας και χημειοθεραπείας με σκοπό τη λύση καρκινικών κυττάρων και απελευθέρωση μεγάλου αριθμού αντιγόνων Ενίσχυση αντιγονοπαρουσίασης με τη χορήγηση 1.ολόκληρων καρκινικών κυττάρων που εκφράζουν GM-CSF 2.εξασθενημένων ιϊκών φορέων (viral vectors) που εκφράζουν καρκινικούς αντιγονικούς επιτόπους (CEA, MUC1) 3.κυτταροκινών τοπικά 4.αγωνιστών υποδοχέων της έμφυτης ανοσίας (TLRs, toll-like like receptors)

ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΠΡΟΚΑΛΟΥΜΕΝΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΟΓΚΟ Αύξηση συγκέντρωσης εντός του όγκου ειδικών μονοπυρηνικών πληθυσμών με ανοσοκατασταλ- τικές ιδιότητες: 1.Myeloid Myeloid-derived derived suppressor cells (MDSC) 2.Tumor Tumor-associated macrophages (TAMs( TAMs) 3.Regulatory T cells (Tregs( Tregs) Μείωση του πληθυσμού των κυτταροτοξικών CD8+ T cells Παραγωγή ανοσοκατασταλτικών κυτταροκινών, ενζύμων και μορίων: TGFβ,, IL-10, MUC1, COX2, PGE2

ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΠΡΟΚΑΛΟΥΜΕΝΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΟΓΚΟ ΔΡΑΣΕΙΣ: Αναστολή πολλαπλασιασμού και ωρίμανσης των δενδριτικών κυττάρων Μείωση έκφρασης συνδιεγερτικών μορίων (CD80, CD40) και μορίων MHC class II Πρόκληση απόπτωσης δενδριτικών κυττάρων και αναστολή απόπτωσης καρκινικών κυττάρων μέσω αποκλεισμού των υποδοχέων σημάτων θανάτου (Fas ligand) Καταστολή πολλαπλασιασμού και παραγωγής κυτταροκινών από τα κυτταροτοξικά CD8+

ΕΙΔΗ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Αντισώματα Μεταφορά κυττάρων Κυτταροκίνες Εμβόλια: * πεπτίδια, *ολόκληρα κύτταρα, * δενδριτικά κύτταρα με αντιγονική ενίσχυση (antigen-pulsed) Παθητική Ενεργητική

Anti-EGFR ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ Cetuximab χιμαιρικό, μονοκλωνικό IgG1 Phase III trial, 766 pt, (MS 6.5mo vs 6mo, p=0.14, gemcitabine+ cetuximab vs gemcitabine) Philip PA, J Clin Oncol 2007 Anti-VEGF Bevacizumab ανασυνδυασμένο, εξανθρωποιημένο, μονοκλωνικό Phase III, 602pt (MS 5.7mo vs 6mo, p>0.05, gemcitabine+ bevacizumab vs gemcitabine) Kindler HL, J Clin Oncol 2007

ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Λήψη περιφερικών Τ-λεμφοκυττάρων από το αίμα, διέγερση των ανοσοδραστικών έναντι του όγκου κλώνων τους με IL-2 και επαναχορήγησή τους στον άρρωστο. Τυχαιοποιημένη μελέτη,, 29pts pts, υπέστησαν χειρουργική εξαίρεση του όγκου, διεγχειρητική ακτινοθεραπεία ή και έγχυση ενεργοποιημένων κυττάρων φονέων σε συνδυασμό με ανασυνδυασμένη IL-2 εντός της πυλαίας φλέβας: Χαμηλότερη επίπτωση ηπατικών μεταστάσεων σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (3/12 vs 10-15, 15, p<0.05) Kobari M, Br J Surg 2000

ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ-ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ TNFerade: αδενοϊός που φέρει το γονίδιο για την παραγωγή ανθρωπίνου TNFa Phase II/III trial, 51pt, (1y survival 70% vs 28%, 5FU+radiation+ TNFerade vs 5FU+radiation) Posner M, J Clin Oncol 2007 TLR2/TLR6 αγωνιστής (MALP-2) Phase I/II, 10pts, ενδογκική ένεση MALP-2 κατά τη διάρκεια του χειρουργείου ακολουθούμενη από μετεγχειρητική gemcitabine (MS 18.5 mo vs 5.7mo vs gemcitabine) Schmidt J, Br J Cancer 2007

ΕΜΒΟΛΙΑ-ΠΕΠΤΙΔΙΑ Mutant ras peptide Phase I/II trial, ενδοδερμική χορήγηση 48pts, ras peptide + GM-CSF (συνολική επιβίωση 148d vs 61d, p=0.0002, ανταποκρινόμενοι vs μη-ανταποκρινόμενοι ανταποκρινόμενοι) Gjertsen MK, Int J Cancer 2001

ΕΜΒΟΛΙΑ-ΠΕΠΤΙΔΙΑ CEA-MUC1 PANVAC-VF, VF, phase III trial, 255pts ( poxvirus με ανασυνδυασμένα CEA-MUC1 MUC1-TRICOM) Καμμία βελτίωση στην επιβίωση σε σχέση με την παρηγορική χημειοθεραπεία ή υποστηρικτική θεραπεία

ΕΜΒΟΛΙΑ-ΠΕΠΤΙΔΙΑ Gastrin-Mesothilin G17DT (συνδυασμός( γαστρίνης 17 και τοξίνης διφθερίτιδος) Phase II, 30pts, (MS 217d vs 121d, p=0.002p ανταποκρινόμενοι vs μη ανταποκρινόμενοι)gillian AD, J Clin Oncol 2004 Phase III, 383pts, καμμία βελτίωση στη συνολική επιβίωση με ή χωρίς gemcitabine Shapiro J, J Clin Oncol 2005

ΕΜΒΟΛΙΑ-ΠΕΠΤΙΔΙΑ Telomerase GV1001 Phase I/II, 48pts, ενδοδερμικά σε συνδυασμό με GM-CSF (MS 8.6 mo, intermediate-dose dose group) Bernhardt SL, Br J Cancer 2006 Telovac trial, 1100pts, gemcitabine+capecitabine & ταυτόχρονα ή ακολουθούμενο από εμβόλιο GV1001 National Cancer Research Institute (UK) Pancreatic Subgroup up

ΕΜΒΟΛΙΑ Ολόκληρα καρκινικά παγκρεατικά κύτταρα γενετικά τροποποιημένα να παράγουν GM-CSF, χορηγούμενα με ενδοδερμική χορήγηση Phase II trial, 60pts +χημειοακτινοβολία μετά παγκρεατεκτομή, 1y survival 88%. Laheru D, J Clin Oncol 2007 Gemcitabine ακολουθούμενη από ένεση δενδριτικών κυττάρων απευθείας στον όγκο με τη βοήθεια EUS-FNA. Αύξηση της επιβίωσης σε 3/5 ασθενείς-άνευ σοβαρών ανεπιθύπητων ενεργειών Hirooka Y, Pancreas 2008

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ Σύνθετη, μη ειδική φύση των καρκινικών κυττάρων Μελέτες σε ασθενείς με προχωρημένη τοπικά ή μεταστατική νόσο Έλλειψη τυχαιοποιημένων μελετών Μικρός αριθμός ασθενών Ειδικά επιλεγμένοι ασθενείς με χαμηλή συν-νοσηρότητα νοσηρότητα Μελέτες ακόμη στη φάση ανάλυσης ασφάλειας, ανοχής, δοσιμετρίας (phase I/II) Έλλειψη προτύπωσης της διαδικασίας ανοσοπαρακολούθησης κατά τη διάρκεια των μελετών

ΑΝΟΣΟΕΠΙΒΛΕΨΗ ΜΕΛΕΤΩΝ ELISA για την ανίχνευση αντισωμάτων έναντι του χορηγούμενου αντιγόνου Κυτταρομετρία ροής για τη μέτρηση των CD4+ που παράγουν κυτταροκίνες Δερματική καθυστερημένη αντίδραση υπερευαισθησίας PCR amplification για την ανίχνευση mrna παραγομένων κυτταροκινών όπως IFN-γ

ΑΣΦΑΛΕΙΑ Ήπια έως μέτριας βαρύτητας ανεπιθύμητες ενέργειες: αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης Πυρετό Γριππώδη συμπτώματα Ναυτία-έμετο

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ