Θεραπεία: Αναστολείς Ασβεστίου, Προστανοειδή, Αναστολείς Υποδοχέων Ενδοθηλίνης Σ. Ορφανός Β Κλινική Εντατικής Θεραπείας & Ιατρείο Πνευμονικής Υπέρτασης Γ.Π.Ν. ΑΤΤΙΚΟΝ
ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΟΡΙΣΜΟΣ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΠΙΕΣΗ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΣ (>25 mm Hg μέση) ΛΟΓΩ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΑ ΑΥΞΗΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙΣΤΑΣΕΩΝ ΛΟΓΩ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΑΝΑΔΟΜΗΣΗΣ & ΑΓΓΕΙΟΣΥΣΠΑΣΗΣ
ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ Η ΥΠΕΡΤΑΣΗ διαγνωστική κατάταξη ταξη 1. Πν. αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ) 3. Αναπνευστικές νόσοι - Υποξαιμία Ιδιοπαθής ΠΑΥ Οικογενής ΠΑΥ Σχετιζόμενη με: Νόσους συνδετικού ιστού HIV Πυλαία Υπέρταση Φάρμακα (Aνορεξιογόνα) Συγγενείς καρδιοπάθειες Εμμένουσα ΠΥ του νεογνού ΠΑΥ με τριχοειδική /φλεβική συμμετοχή 2. Αριστερά καρδιακή νόσος αριστερές καρδιακές κοιλότητες βαλβιδοπάθειες COPD Διάμεσες πνευμονοπάθειες Σύνδρομο άπνοιας στον ύπνο Διαταραχές της ανάπτυξης 4. Χρονία θρομβοεμβολική νόσος ΘΕ απόφραξη εγγύς πνευμ. αρτηριών ΘΕ απόφραξη άπω πνευμ. αρτηριών Μη θρομβωτική πνευμονική εμβολή (όγκος, παράσιτα) 5. Διάφορα
ΠΑΥ: νόσος υπερπλασίας και απόφραξης Plexiform lesion Occlusion of pulmonary artery Fishman. Physiol Res 2000
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΠΑΥ Πολύπλοκη και πολυπαραγοντική Αγγειοσύσπαση Θρόμβωση (αιμοπετάλια) Aγγειοδραστικές ουσίες, αυξητικοί παράγοντες, φλεγμονώδεις μεταβιβαστές, συστατικά πήξης Remodeling ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ (BMPR2: αναστολή υπερπλασίας λεία μυική ίνα) ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ
Κύριες Μεταβολικές Ιδιότητες του Πνευμονικού Ενδοθηλίου Σύνθεση αγγειοδραστικών ουσιών (PGI 2, TxA 2, Angiotensin II, NO, endothelins) Eκφραση ενζύμων (ACE, ECE, NO synthases, COXs, NCTs) Eκφραση υποδοχέων και μορίων μεταφοράς σήματος Αποβολή και βιομετατροπή φαρμάκων Ελεγχος πήξης και θρομβόλυσης Συμμετοχή σε ανοσολογικές αντιδράσεις Αλληλεπιδράσεις με βακτήρια (phagocytosis) και συστατικά του αίματος (PMNs, PLTs) Εκφραση μορίων προσκόλλησης Συμμετοχή στην ρύθμιση του αγγειακού τόνου τόσο στην πνευμονική όσο και στη συστηματική κυκλοφορία (paracrine & endocrine functions) Σύνθεση παραγόντων που προάγουν την υπερπλασία και ανάπτυξη καθώς και ανασταλτικών παραγόντων Συμμετοχή στον κυψελιδο-τριχοειδικό φραγμό
Eνδοθηλιακή δυσλειτουργία επί ΠΑΥ ET-1NO PGI 2 ET-1 1 is elevated (+) Vasoconstriction Cell proliferation / Hypertrophy NO and PGI 2 are reduced (-)( Vasodilation Anti-proliferation Anti-inflammation inflammation Spieker LE et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1493-1505. Luscher TF and Barton M. Circulation. 2000;102:2434-2440. Albrecht EW et al. J Pathol. 2003;199:8-17. Hankins SR and Horn EM. Curr Cardiol Rep. 2000;2:244-251.
McLaughlin & McGoon Circulation 2006, 114:1417-1431
ΘΕΡΑΠΕΙΑ Βασική αγωγή: δίαιτα, διουρητικά, διγοξίνη, αντιαρρυθμικά Δικουμαρινικά INR: 2-3 ή 1.5-2 Οξυγονοθεραπεία SaO2 ~ 90% ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΗ (αντιυπερπλαστική) ΑΓΩΓΗ
EARLY FRUSTRATIONS - VASODILATOR THERAPY WEIR EK, in PULMONARY HYPERTENSION, FUTURA, 1984, 115-168
HEMODYNAMICS AND PROGNOSIS IN PRIMARY PULMONARY HYPERTENSION From: D Alonzo et al, Ann Intern Med 1991; 115:343-349
HIGH DOSE CALCIUM BLOCKER THERAPY FOR PPH RICH ET AL, NEJM 1992
McLaughlin & McGoon Circulation 2006, 114:1417-1431
Sitbon et al. Circulation 2005, 111:3105-3111
Sitbon et al. Circulation 2005, 111:3105-3111
Sitbon et al. Circulation 2005, 111:3105-3111
Sitbon et al. Circulation 2005, 111:3105-3111
Humbert, 2004, NEJM, 351:1425
Ανάλογα Προστακυκλίνης
χρόνια συνεχής έγχυση EPOPROSTENOL (FLOLAN)
Μακροχρόνια χρήση Epoprostenol σε 162 ασθενείς με PPH McLaughlin et al., Circulation 2002, 106:1477-1482
McLaughlin et al., Circulation 2002, 106:1477-1482
Τριετής Επιβίωση McLaughlin et al., Circulation 2002, 106:1477-1482
Επταετής επιβίωση, FC στην έναρξη θεραπείας Eπιβίωση, FC στην 1 η περίοδο επανεκτίμησης McLaughlin et al., Circulation 2002, 106:1477-1482
χρόνια συνεχής έγχυση EPOPROSTENOL (FLOLAN) PROBLEMS: REQUIRES CONSTANT INFUSION SHORT HALF LIFE RISK OF INTERRUPTION CATHETER INFECTIONS MUST BE KEPT COLD EXPENSIVE
Ανάλογα Προστακυκλίνης
UNIPROST (TREPROSTINIL, UT-15) IN PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION Active as a subcutaneous injection Stable at room temperature Plasma half-life: life: SC ~ 3h, IV ~ 45min Smaller pump Lower risk of infections Disadvantages: Severe skin reactions
UNIPROST (TREPROSTINIL, UT-15) IN PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION
UNIPROST IN PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION PLO GEL HELPS THE PAIN and INFLAMMATION PLURONIC LECITHIN ORGANOGEL 5 DIFFERENT STRENGTHS
Randomized,, double-blind, blind, placebo-controlled, controlled, international study NYHA Class II-IV IV Pulmonary Arterial Hypertension (PPH+SPH) 470 patients with PPH and CHD, scleroderma, lupus, other SPH Efficacy Objectives: To compare, versus placebo, the change from baseline at Month 3 in the following: 6-minute Walk Capacity IMPROVED p =.006 Hemodynamics IMPROVED p =.0002 Signs and Symptoms of Disease IMPROVED p <.0001 Physical Quality of Life IMPROVED p =.004
Effect of Treprostinil on Distance and Symptoms During 6-Minute Walk Test (Placebo-Corrected, Study 04/05) +20 +1.2 +15 +10 P=0.03 P=0.0064 +0.8 +5 P=0.3 +0.4 Borg Walk (m) 0-5 -10 P=0.11 +0.0-0.4-15 P=0.0002-0.8-20 P<0.0001 Week 1 Week 6 Week 12-1.2 US NDA No. 21-272 Remodulin Injection 48
Hemodynamic Effect Week 12 Study 04/05 Treprostinil (n=163-199) Placebo (n=182-215) P-value RAPm (mmhg) -0.5 ± 0.4 +1.4 ± 0.3 0.0002 PAPm (mmhg) -2.3 ± 0.5 +0.7 ± 0.6 0.0004 CI (L/min/m 2 ) +0.12 ± 0.04-0.06 ± 0.04 <0.0001 PVRI (mmhg/l/min/m 2 ) -3.5 ± 0.6 +1.2 ± 0.6 <0.0001 SvO 2 (%) +2.0 ± 0.8-1.4 ± 0.7 <0.0001 SBP (mmhg) -2.3 ± 1.1-0.2 ± 1.2 0.08 HR (bpm) -0.5 ± 0.8-0.8 ± 0.7 0.6 Mean ± SEM US NDA No. 21-272 Remodulin Injection 62
Effect of long-term subcutaneously infused treprostinil on exercise capacity and NYHA class Lang, I. et al. Chest 2006;129:1636-1643
Four-year Kaplan-Meier survival analysis, showing effects of subcutaneously infused treprostinil on patient survival (top, A), event-free rate (center, B), and survival stratified by etiology of PH (bottom, C) with Kaplan-Meier analysis Lang, I. et al. Chest 2006;129:1636-1643
Four-year comparative Kaplan-Meier survival analyses of ipah patients in the study (n = 32) in relation to previously reported data obtained with IV epoprostenol Lang, I. et al. Chest 2006;129:1636-1643
Αναλογα Προστακυκλίνης
AIR Study Design: Randomised, double-blind, placebo controlled European multi-centre study (37 centres) Efficacy, tolerability and safety of inhaled Iloprost Duration: 12 Weeks 203 Patients in NYHA III or IV with severe primary (PPH) and secondary pulmonary Hypertension (SPH) in association with Appetite depressants, CTD and nonoperable chronic thromboembolic PHT pulm. circ.selectivity Olschewski et al, New England Journal of Medicine 2002;347:322-9
6-min Walk Test 40 20 m 0 p < 0.004 Iloprost Placebo -20-40 baseline 4 weeks 8 weeks 12 weeks Olschewski et al, New England Journal of Medicine 2002;347:322-9
AIR-Study Improvement of NYHA Stadium 30% 25% P=0,03 20% 10% 13% Iloprost Placebo 0% Patient number in % Olschewski et al, New England Journal of Medicine 2002;347:322-9
PAP Changes during 12 Weeks of Study Medication 2 0-2 -4 PAP, mmhg Placebo Iloprost pre Iloprost post -6 p < 0.001 vs. baseline Olschewski et al, New England Journal of Medicine 2002;347:322-9
CO Changes during 12 Weeks of Study Medication 0,75 p < 0.001 vs baseline 0,5 0,25 Placebo 0 Iloprost pre -0,25-0,5-0,75 p < 0.05 vs baseline CO, L/min Iloprost post Olschewski et al, New England Journal of Medicine 2002;347:322-9
PVR Changes during 12 Weeks of Study Medication 200 100 0-100 -200-300 p < 0.05 vs baseline p < 0.05 vs placebo PVR, dynes s cm -5 p < 0.001 vs baseline Placebo Iloprost pre Iloprost post Olschewski et al, New England Journal of Medicine 2002;347:322-9
Humbert, 2004, NEJM, 351:1425
Endothelin 21 amino acid polypeptide Member of a three gene family Expressed by many tissues including kidney, liver, lungs and skin (smooth muscle cells and fibroblasts) Binds to specific ET receptors (ETA and ETB) Inducer of» Vasoconstriction» Inflammation» Proliferation and fibrosis (potent mitogen and potential role in control of extracellular matrix)
Vasodilation Anti-proliferation (After Arai et al, Nature 1990; Sakurai et al, Nature 1990; Masaki et al, Circulation 1991, Spieker et al. J Am Coll Cardiol. 2001; Luscher et al, Circulation 2000)
INCREASED ET-1 PRODUCTION IN HUMAN PPH Giaid et al, New Engl J Med 1993; 328:1732-1739
ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS BOSENTAN Blocks ET-A and ET-B receptors (nonselective) SITAXSENTAN Blocks ET-A selectively AMBRISENTAN Closer to nonselective
ΠΡΩΤΗ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΓΩΓΗ ΠΑΥ LANCET 2001; 358:1119-1123
L/min/m 2 0.8 0.4 0-0.4 Hemodynamics Change from baseline to week 12 Cardiac index P < 0.0001 mm Hg 10 5 0 Mean pulmonary arterial pressure P = 0.013 Dyn.sec.cm -5 400 200 0-200 Pulmonary vascular resistance P = 0.0001-0.8 Week 12-5 Week 12-400 Week 12 Placebo (n = 10) Bosentan (n = 20) Channick et al. Lancet 2001;358:1119
BREATHE-1 Bosentan randomized trial of endothelin receptor antagonist therapy for pulmonary hypertension: 11 countries, 27 sites, 213 patients
Main inclusion criteria Males or females 12 years old PAH due to:» ipah» Connective tissue or autoimmune diseases such as systemic sclerosis (SSc( SSc/PAH) or systemic lupus erythematosus (SLE) WHO class III-IV IV Baseline 6 minute walk test of 150 m and 450 m Rubin et al. NEJM 2002;346:896
Study design Screening Bosentan 62.5 mg bid Bosentan 62.5 mg bid Placebo Bosentan 250 mg bid Bosentan 125 mg bid Placebo 4 weeks 12 weeks 12 weeks Period 1 Evaluation Period Period 2 (first 48 patients) Baseline & randomization End-point: Week 16 Rubin et al. NEJM 2002;346:896
Walk test ITT Change from baseline to week 16 80 60 Placebo (n = 69) Bosentan (n = 144) Δ Walk distance (meters) 40 20 0 p = 0.0002 Mean ± SEM -20-40 Baseline Week 4 Week 8 Week 16 62.5 mg/bid 125 or 250 mg/bid Rubin et al. NEJM 2002;346:896
Borg dyspnea index Change from baseline to week 16 0.4 p = 0.0587 Δ Borg dyspnea index 0.2 0-0.2-0.4 Placebo (n = 69) Bosentan (n = 144) Rubin et al. NEJM 2002;346:896
Walk test ITT Change from baseline to week 16 Δ Walk distance (meters) 80 60 40 20 0-20 Bosentan 125 mg (n = 74) Bosentan 250 mg (n = 70) Placebo (n = 69) Mean ± SEM -40 Baseline Week 4 Week 8 Week 16 62.5 mg/bid 125 or 250 mg/bid Rubin et al. NEJM 2002;346:896
SUSTAINED BENEFIT WITH BOSENTAN IN PAH Sitbon et al, Chest 2003;124:247-254
McLaughlin et al. Eur Resp. J. 2005; 25:244-49
STRIDE 1: EFFICACY OF SITAXSENTAN IN PAH Barst et al, Am J Respir Crit Care Med 2004;169:441-447
SUSTAINED BENEFIT WITH SITAXSENTAN IN PAH ALL PATIENTS UP 1 CLASS AT 1 YEAR Langleben et al. Chest 2004;126:1377-1381
Ambrisentan: : 12 week active therapy 60 6-minute walk change over baseline (m) 50 40 30 20 10 0 1 mg 2.5 mg 5 mg 10 mg Rubin L, Am J Respir Crit Care Med 2004;169:A210
Ποια είναι η θεραπεία αναφοράς (gold standard) στην ΠΑΥ; Αναστολείς διαύλων ασβεστίου Μη ειδικοί ανταγωνιστές υποδοχέων ενδοθηλίνης Ειδικοί ανταγωνιστές του υποδοχέα Α της ενδοθηλίνης Epoprostenol Treprostinil
Ποιό από τα κατωτέρω είναι λάθος Το epoprostenol είναι σταθερό σε θερμοκρασία περιβάλλοντος Το treprostinil έχει μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής από το ανωτέρω Η δράση του iloprost περιορίζεται εξ ολοκλήρου στη πνευμονική κυκλοφορία Στη πνευμονική κυκλοφορία το bosentan δρα επί της λείας μυικής ίνας και επί του ενδοθηλίου
Σύντομη Ματιά στις Μελλοντικές Θεραπείες
Therapeutic Approaches to Pulmonary Hypertension Farber H and Loscalzo J. N Engl J Med 2004;351:1655-1665
Zhao et al. Circ Res 2005, 96:442-450
Zhao et al. Circ Res 2005, 96:442-450
Zhao et al. Circ Res 2005, 96:442-450
Zhao et al. Circ Res 2005, 96:442-450
Zhao et al. Circ Res 2005, 96:442-450
ΑΝΕΞΗΓΗΤΗ ΔΥΣΠΝΟΙΑ; ΣΚΕΨΟΥ & ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΕ για Πνευμονική Υπέρταση!!