ΠΑΡΑΡΣΖΜΑ Η ΠΔΡΗΛΖΦΖ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΖΡΗΣΗΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ

ΠΑΡΑΡΣΖΜΑ Η ΠΔΡΗΛΖΦΖ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΖΡΗΣΗΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ 1

1. ΟΝΟΜΑΗΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Afinitor 5 mg δηζθία 2. ΠΟΗΟΣΗΚΖ ΚΑΗ ΠΟΟΣΗΚΖ ΤΝΘΔΖ Κάζε δηζθίν πεξηέρεη 5 mg everolimus. Έθδνρα Κάζε δηζθίν πεξηέρεη 149 mg ιαθηφδεο. Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βι. παξάγξαθν 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΗΚΖ ΜΟΡΦΖ Γηζθίν. Λεπθά έσο ππνθίηξηλα, επηκήθε δηζθία κε ινμνηνκεκέλε αθκή θαη ρσξίο ραξαγκέλε γξακκή, κε εληππσκέλν ην 5 ζηε κία φςε θαη ην NVR ζηελ άιιε. 4. ΚΛΗΝΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Παγθξεαηηθνί λεπξνελδνθξηληθνί φγθνη Σν Afinitor ελδείθλπηαη γηα ηε ζεξαπεία αλεγρείξεηνπ ή κεηαζηαηηθνχ, πνιχ ή κεηξίσο δηαθνξνπνηεκέλνπ παγθξεαηηθνχ λεπξνελδνθξηληθνχ φγθνπ ζε ελήιηθεο κε πξντνχζα λφζν. Καξθίλσκα λεθξψλ Σν Afinitor ελδείθλπηαη γηα ηε ζεξαπεία αζζελψλ κε πξνρσξεκέλν θαξθίλσκα λεθξψλ, ε λφζνο ησλ νπνίσλ έρεη εμειηρζεί ππφ ή κεηά απφ ζεξαπεία κε VEGF-ζηνρεπφκελε ζεξαπεία. 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Ζ ζεξαπεία κε Afinitor ζα πξέπεη λα μεθηλήζεη θαη λα επηβιέπεηαη απφ ηαηξφ κε εκπεηξία ζηε ρξήζε αληηθαξθηληθψλ ζεξαπεηψλ. Γνζνινγία Ζ ζπληζηψκελε δφζε είλαη 10 mg everolimus κία θνξά ηελ εκέξα. Ζ ζεξαπεία ζα πξέπεη λα ζπλερηζηεί φζν παξαηεξείηαη θιηληθφ φθεινο ή κέρξη λα εκθαληζηεί κε απνδεθηή ηνμηθφηεηα. Δάλ παξαιεθζεί κηα δφζε, ν αζζελήο δελ πξέπεη λα πάξεη κηα επηπιένλ δφζε, αιιά λα πάξεη ηελ επφκελε θαλνληθή ζπληαγνγξαθεκέλε δφζε. Πξνζαξκνγή δόζεο ιόγω αλεπηζύκεηωλ ελεξγεηώλ Γηα ηε δηαρείξηζε ζνβαξψλ ή/θαη κε αλεθηψλ πηζαλνινγνχκελσλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ κπνξεί λα απαηηεζνχλ αιιαγέο ηεο δφζεο. Ζ δφζε ηνπ Afinitor κπνξεί λα κεησζεί ή ε ρνξήγεζε ηνπ λα αλαζηαιεί πξνζσξηλά (π.ρ. γηα κία εβδνκάδα) θαη έπεηηα λα επαλαρνξεγεζεί ζηα 5 mg εκεξεζίσο. Δάλ απαηηείηαη κείσζε ηεο δφζεο, ε πξνηεηλφκελε δφζε είλαη 5 mg εκεξεζίσο (βιέπε παξάγξαθν 4.4). 2

Εηδηθνί πιεζπζκνί Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ζ αζθάιεηα θαη απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Afinitor ζε παηδηά ειηθίαο 0 έσο 18 εηψλ δελ έρνπλ αθφκα ηεθκεξησζεί. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα δεδνκέλα. Ζιηθησκέλνη αζζελείο ( 65 εηψλ) Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο (βιέπε παξάγξαθν 5.2). Νεθξηθή δπζιεηηνπξγία Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο (βιέπε παξάγξαθν 5.2). Ζπαηηθή δπζιεηηνπξγία Γηα αζζελείο κε κέηξηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία (θαηεγνξία Β θαηά Child-Pugh), ε δφζε ζα πξέπεη λα κεηψλεηαη ζηα 5 mg εκεξεζίσο. Σν everolimus δελ έρεη αμηνινγεζεί ζε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία (θαηεγνξία C θαηά Child-Pugh) θαη ε ρξήζε ηνπ δελ ζπληζηάηαη ζε απηφλ ηνλ πιεζπζκφ αζζελψλ (βιέπε παξαγξάθνπο 4.4 θαη 5.2). Σξφπνο ρνξήγεζεο Σν Afinitor ζα πξέπεη λα ρνξεγείηαη απφ ην ζηφκα κία θνξά ηελ εκέξα ηελ ίδηα ψξα θάζε εκέξα, ζηαζεξά κε ή ρσξίο θαγεηφ (βιέπε παξάγξαθν 5.2). Σα δηζθία Afinitor ζα πξέπεη λα θαηαπίλνληαη νιφθιεξα κε έλα πνηήξη λεξφ. Σα δηζθία δελ ζα πξέπεη λα καζψληαη ή λα ζξπκκαηίδνληαη. 4.3 Αληελδείμεηο Τπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία, ζε άιια παξάγσγα ξαπακπθίλεο ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα. 4.4 Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Με ινηκψδεο πλεπκνλίηηδα Ζ κε ινηκψδεο πλεπκνλίηηδα είλαη κηα επίδξαζε ηεο θαηεγνξίαο ησλ παξαγψγσλ ξαπακπθίλεο, ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ Afinitor. Με ινηκψδεο πλεπκνλίηηδα (ζπκπεξηιακβάλεηαη ε δηάκεζε πλεπκνλνπάζεηα) έρεη πεξηγξαθεί ζε 12% ησλ αζζελψλ πνπ ιακβάλνπλ Afinitor (βιέπε παξάγξαθν 4.8). Οξηζκέλα πεξηζηαηηθά ήηαλ ζνβαξά θαη ζε ζπάληεο πεξηπηψζεηο παξαηεξήζεθε ζαλαηεθφξνο έθβαζε. Ζ δηάγλσζε κε ινηκψδνπο πλεπκνλίηηδαο ζα πξέπεη λα εμεηάδεηαη ζε αζζελείο πνπ παξνπζηάδνπλ κε εηδηθά αλαπλεπζηηθά ζεκεία θαη ζπκπηψκαηα, φπσο ππνμία, ππεδσθνηηθή ζπιινγή, βήραο ή δχζπλνηα θαη ζηνπο νπνίνπο έρνπλ απνθιεηζηεί ινηκψδε, λενπιαζκαηηθά θαη ινηπά κε ηαηξηθά αίηηα κε θαηάιιειεο παξαθιηληθέο εμεηάζεηο. ηνπο αζζελείο ζα πξέπεη λα δίλεηαη ε ζπκβνπιή λα αλαθέξνπλ ακέζσο ηπρφλ λέα ή επηδεηλνχκελα αλαπλεπζηηθά ζπκπηψκαηα. Αζζελείο πνπ αλαπηχζζνπλ αθηηλνινγηθέο κεηαβνιέο ελδεηθηηθέο κε ινηκψδνπο πλεπκνλίηηδαο θαη παξνπζηάδνπλ ιίγα ή θαζφινπ ζπκπηψκαηα, κπνξνχλ λα ζπλερίζνπλ ηε ζεξαπεία κε Afinitor ρσξίο πξνζαξκνγέο ηεο δφζεο. Δάλ ηα ζπκπηψκαηα είλαη κέηξηα, ζα πξέπεη λα εμεηαζηεί ε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο κέρξη ηελ ππνρψξεζε ησλ ζπκπησκάησλ. Μπνξεί λα ελδείθλπηαη ε ρξήζε θνξηηθνζηεξνεηδψλ. Σν Afinitor κπνξεί λα μεθηλήζεη πάιη ζηα 5 mg εκεξεζίσο. Γηα πεξηπηψζεηο ζηηο νπνίεο ηα ζπκπηψκαηα κε ινηκψδνπο πλεπκνλίηηδαο είλαη ζνβαξά, ε ζεξαπεία κε Afinitor ζα πξέπεη λα δηαθνπεί θαη κπνξεί λα ελδείθλπηαη ε ρξήζε θνξηηθνζηεξνεηδψλ κέρξη λα ππνρσξήζνπλ ηα θιηληθά ζπκπηψκαηα. Ζ ζεξαπεία κε Afinitor κπνξεί λα μεθηλήζεη πάιη ζηα 5 mg εκεξεζίσο αλάινγα κε ηελ θιηληθή θαηάζηαζε ηνπ αζζελνχο. Λνηκψμεηο Σν Afinitor έρεη αλνζνθαηαζηαιηηθέο ηδηφηεηεο θαη κπνξεί λα πξνδηαζέηεη ηνπο αζζελείο ζε βαθηεξηαθέο, κπθεηηαζηθέο, ηνγελείο ή πξσηνδσηθέο ινηκψμεηο, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ ινηκψμεσλ κε επθαηξηαθά παζνγφλα (βιέπε παξάγξαθν 4.8). ε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ Afinitor έρνπλ πεξηγξαθεί εληνπηζκέλεο θαη ζπζηεκαηηθέο ινηκψμεηο, ζηηο νπνίεο ζπκπεξηιακβάλεηαη ε 3

πλεπκνλία, ινηπέο βαθηεξηαθέο ινηκψμεηο, δηεζεηηθέο κπθεηηαζηθέο ινηκψμεηο, φπσο ε αζπεξγίιισζε ή ε θαληηληίαζε, θαη ηνγελήο ινηκψμεηο ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο επαλελεξγνπνίεζεο ηνπ ηνχ ηεο επαηίηηδαο Β. Οξηζκέλεο απφ απηέο ηηο ινηκψμεηο ήηαλ ζνβαξέο (π.ρ. νδήγεζαλ ζε αλαπλεπζηηθή ή επαηηθή αλεπάξθεηα) θαη ζε θάπνηεο πεξηπηψζεηο ζαλαηεθφξεο. Οη ηαηξνί θαη νη αζζελείο ζα πξέπεη λα γλσξίδνπλ ηνλ απμεκέλν θίλδπλν εκθάληζεο ινηκψμεσλ κε ην Afinitor. Πξνυπάξρνπζεο ινηκψμεηο ζα πξέπεη λα ζεξαπεχνληαη θαηάιιεια θαη λα έρνπλ ππνρσξήζεη πιήξσο πξηλ απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο κε Afinitor. Καηά ηε δηάξθεηα ηεο ρξήζεο ηνπ Afinitor, νη ηαηξνί θαη νη αζζελείο ζα πξέπεη λα επαγξππλνχλ γηα ζπκπηψκαηα θαη ζεκεία ινίκσμεο, εάλ δηαγλσζζεί ινίκσμε λα μεθηλνχλ ακέζσο θαηάιιειε ζεξαπεία θαη λα ζπδεηεζεί ε δηαθνπή ή ν ηεξκαηηζκφο ηεο ζεξαπείαο κε Afinitor. ε πεξίπησζε δηάγλσζεο δηεζεηηθήο ζπζηεκαηηθήο κπθεηηαζηθήο ινίκσμεο, ε ζεξαπεία κε Afinitor ζα πξέπεη λα δηαθνπεί άκεζα θαη νξηζηηθά θαη ν αζζελήο λα ιάβεη θαηάιιειε αληηκπθεηηαζηθή ζεξαπεία. Αληηδξάζεηο ππεξεπαηζζεζίαο Αληηδξάζεηο ππεξεπαηζζεζίαο πνπ θαλεξψλνληαη κέζσ ζπκπησκάησλ πνπ ζπκπεξηιακβάλνπλ, αιιά δελ πεξηνξίδνληαη κφλν ζε, αλαθπιαμία, δχζπλνηα, έμαςε, ζσξαθηθφ άιγνο ή αγγεηννίδεκα (π.ρ. δηφγθσζε ησλ αεξαγσγψλ ή ηεο γιψζζαο, κε ή ρσξίο αλαπλεπζηηθή δπζιεηηνπξγία) έρνπλ παξαηεξεζεί κε ην everolimus (βιέπε παξάγξαθν 4.3). Δμέιθσζε ζηνκαηηθήο θνηιφηεηαο ηνκαηηθά έιθε, ζηνκαηίηηδα θαη ζηνκαηηθή βιελλνγνλίηηδα έρνπλ παξαηεξεζεί ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ζεξαπεία κε Afinitor (βιέπε παξάγξαθν 4.8). ε απηέο ηηο πεξηπηψζεηο ζπληζηψληαη ηνπηθέο ζεξαπείεο, αιιά ζα πξέπεη λα απνθεχγνληαη ζηνκαηηθά δηαιχκαηα πνπ πεξηέρνπλ νηλφπλεπκα ή ππεξνμείδην, θαζψο κπνξεί λα επηδεηλψζνπλ ηελ θαηάζηαζε. Αληηκπθεηηαζηθνί παξάγνληεο δελ ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηνχληαη εθηφο εάλ έρεη δηαγλσζζεί κπθεηηαζηθή ινίκσμε (βιέπε παξάγξαθν 4.5). Πεξηζηαηηθά λεθξηθήο αλεπάξθεηαο Πεξηπηψζεηο λεθξηθήο αλεπάξθεηαο (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο νμείαο λεθξηθήο αλεπάξθεηαο), κεξηθέο κε ζαλαηεθφξα έθβαζε, έρνπλ παξαηεξεζεί ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ζεξαπεία κε Afinitor (βιέπε παξάγξαθν 4.8). Θα πξέπεη λα ειέγρεηαη ε λεθξηθή ιεηηνπξγία ζε αζζελείο πνπ έρνπλ επηπξφζζεηνπο παξάγνληεο θηλδχλνπ νη νπνίνη κπνξεί λα επηβαξχλνπλ πεξεηαίξσ ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία. Δξγαζηεξηαθέο εμεηάζεηο θαη παξαθνινχζεζε Νεθξηθή ιεηηνπξγία Απμήζεηο θξεαηηλίλεο νξνχ, ζπλήζσο ήπηεο, θαη πξνηετλνπξία έρνπλ αλαθεξζεί ζε θιηληθέο δνθηκέο (βιέπε παξάγξαθν 4.8). πληζηάηαη παξαθνινχζεζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο, ζηελ νπνία ζπκπεξηιακβάλεηαη ε κέηξεζε ηεο νπξίαο αίκαηνο (BUN), ησλ πξσηετλψλ ζηα νχξα ή ηεο θξεαηηλίλεο νξνχ πξηλ απφ ηελ έλαξμε ζεξαπείαο κε Afinitor θαη αλά ηαθηά δηαζηήκαηα κεηέπεηηα. Γιπθόδε αίκαηνο θαη ιηπίδηα Τπεξγιπθαηκία, ππεξιηπηδαηκία θαη ππεξηξηγιπθεξηδαηκία έρνπλ αλαθεξζεί ζε θιηληθέο δνθηκέο (βιέπε παξάγξαθν 4.8). πληζηάηαη ε παξαθνινχζεζε ηεο γιπθφδεο νξνχ λεζηείαο πξηλ απφ ηελ έλαξμε ζεξαπείαο κε Afinitor θαη αλά ηαθηά δηαζηήκαηα κεηέπεηηα. Όηαλ είλαη δπλαηφλ ε βέιηηζηε γιπθαηκηθή ξχζκηζε ζα πξέπεη λα επηηεπρζεί πξηλ απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο ελφο αζζελνχο κε Afinitor. Αηκαηνινγηθέο παξάκεηξνη Μεησκέλε αηκνζθαηξίλε, κεησκέλα ιεκθνθχηηαξα, νπδεηεξφθηια θαη αηκνπεηάιηα έρνπλ αλαθεξζεί ζε θιηληθέο δνθηκέο (βιέπε παξάγξαθν 4.8). πληζηάηαη ε παξαθνινχζεζε κε γεληθέο εμεηάζεηο αίκαηνο πξηλ απφ ηελ έλαξμε ζεξαπείαο κε Afinitor θαη αλά ηαθηά δηαζηήκαηα κεηέπεηηα. 4

Καξθηλνεηδείο φγθνη ε κηα ηπραηνπνηεκέλε, δηπιή ηπθιή κειέηε ζε αζζελείο κε θαξθηλνεηδείο φγθνπο, ην Afinitor θαη νθηξενηίδε (Sandostatin LAR ) ζπγθξίζεθε κε εηθνληθφ θάξκαθν θαη νθηξενηίδε. Ζ κειέηε δελ αληνπνθξίζεθε ζην θχξην ηειηθφ ζεκείν απνηειεζκαηηθφηεηαο (επηβίσζε ρσξίο εμέιημε [PFS]) θαη ε ελδηάκεζε αλάιπζε ηεο ζπλνιηθήο επηβίσζεο αξηζκεηηθά επλννχζε ην ζθέινο εηθνληθνχ θαξκάθνπ θαη νθηξενηίδεο. Έηζη, ε αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Afinitor ζε αζζελείο κε θαξθηλνεηδείο φγθνπο δελ έρνπλ ηεθκεξησζεί. Αιιειεπηδξάζεηο Ζ παξάιιειε ρνξήγεζε κε αλαζηνιείο θαη επαγσγείο ηνπ CYP3A4 θαη/ή ηεο P-γιπθνπξσηεΐλεο (PgP), ε νπνία απνηειεί αληιία εθξνήο πνιιψλ θαξκάθσλ, ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη. Δάλ ε παξάιιειε ρνξήγεζε ελφο μέτριας ιστύος CYP3A4 θαη/ή PgP αλαζηνιέα ή επαγσγέα δελ κπνξεί λα απνθεπρζεί, ε ξχζκηζε ηεο δφζεο ηνπ Afinitor ζα πξέπεη λα εμεηαζηεί βάζε ηεο πξνβιεπφκελεο ηηκήο AUC (βιέπε παξάγξαθν 4.5). Ζ ζπλππάξρνπζα ζεξαπεία κε ιστσρούς αλαζηνιείο ηνπ CYP3A4 πξνθαιεί δξακαηηθή αχμεζε ηεο ζπγθέληξσζεο ηνπ everolimus ζην πιάζκα (βιέπε παξάγξαθν 4.5). Δπί ηνπ παξφληνο δελ ππάξρνπλ επαξθή ζηνηρεία γηα λα επηηξέςνπλ ζπζηάζεηο γηα ηε δνζνινγία ζε απηή ηελ θαηάζηαζε. Έηζη, ε παξάιιειε ζεξαπεία κε Afinitor θαη ιστσρούς αλαζηνιείο δελ ζπληζηάηαη. Ζπαηηθή δπζιεηηνπξγία Σν Afinitor δελ ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ζε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία (θαηεγνξία C θαηά Child-Pugh) (βιέπε παξαγξάθνπο 4.2 θαη 5.2). Δκβνιηαζκνί Ζ ρξήζε εκβνιίσλ κε δψληεο κηθξννξγαληζκνχο ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη θαηά ηε ζεξαπεία κε Afinitor (βι. παξάγξαθν 4.5). Λαθηφδε Αζζελείο κε ζπάληα θιεξνλνκηθά πξνβιήκαηα δπζαλεμίαο ζηε γαιαθηφδε, έιιεηςε ιαθηάζεο Lapp ή θαθή απνξξφθεζε γιπθφδεο-γαιαθηφδεο δελ πξέπεη λα πάξνπλ απηφ ην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ. Δπηπινθέο ζηελ επνχισζε ηξαχκαηνο Ζ δηαηαξαγκέλε επνχισζε ηξαχκαηνο είλαη κηα ηαμηλνκεκέλε δξάζε ησλ παξαγψγσλ ηεο ξαπακπθίλεο, ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ Afinitor. Έηζη ρξεηάδεηαη πξνζνρή φηαλ ην Afinitor ρξεζηκνπνηείηαη ζηε πεξη-εγρεηξεηηθή πεξίνδν. 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Σν everolimus είλαη ππφζηξσκα ηνπ CYP3A4, θαη επίζεο ππφζηξσκα θαη κέηξηνο αλαζηνιέαο ηεο PgP. πλεπψο, ε απνξξφθεζε θαη ε επαθφινπζε απνβνιή ηνπ everolimus κπνξεί λα επεξεαζηεί απφ πξντφληα πνπ επεξεάδνπλ ην CYP3A4 ή/θαη ηελ Pgp. In vitro, ην everolimus είλαη αληαγσληζηηθφο αλαζηνιέαο ηνπ CYP3A4 θαη κεηθηφο αλαζηνιέαο ηνπ CYP2D6. 5

Γλσζηέο θαη ζεσξεηηθέο αιιειεπηδξάζεηο κε επηιεγκέλνπο αλαζηνιείο θαη επαγσγείο ηνπ CYP3A4 θαη ηεο PgP παξνπζηάδνληαη ζηνλ Πίλαθα 1 πην θάησ. Αλαζηνιείο ηνπ CYP3A4 θαη ηεο PgP πνπ απμάλνπλ ηηο ζπγθεληξψζεηο ηνπ everolimus Οπζίεο πνπ είλαη αλαζηνιείο ηνπ CYP3A4 ή ηεο PgP κπνξεί λα απμήζνπλ ηηο ζπγθεληξψζεηο ηνπ everolimus ζην αίκα κέζσ κείσζεο ηνπ κεηαβνιηζκνχ ή ηεο εθξνήο everolimus απφ εληεξηθά θχηηαξα. Δπαγσγείο ηνπ CYP3A4 θαη ηεο PgP πνπ κεηψλνπλ ηηο ζπγθεληξψζεηο ηνπ everolimus Οπζίεο πνπ είλαη επαγσγείο ηνπ CYP3A4 ή ηεο PgP κπνξεί λα κεηψζνπλ ηηο ζπγθεληξψζεηο ηνπ everolimous ζην αίκα κέζσ αχμεζεο ηνπ κεηαβνιηζκνχ ή ηεο εθξνήο everolimus απφ εληεξηθά θχηηαξα. Πίλαθαο 1 Δπηδξάζεηο άιισλ δξαζηηθώλ νπζηώλ ζην everolimous Γξαζηηθή νπζία κε βάζε ηελ αιιειεπίδξαζε Αιειεπίδξαζε - Αιιαγή ζην AUC/C max ηνπ Everolimus Γεσκεηξηθή κέζε αλαινγία (παξαηεξνύκελν όξην) πζηάζεηο όζνλ αθνξά ηελ ηαπηόρξνλε ρνξήγεζε Ιστσροί αλαζηνιείο ηνπ CYP3A4/PgP Κεηνθνλαδόιε AUC 15,3 θνξέο (φξην 11,2-22,5) C max 4,1 θνξέο (φξην 2,6-7,0) Ηηξαθνλαδόιε, πνζαθνλαδόιε, βνξηθνλαδόιε Σειηζξνκπθίλε, θιαξηζξνκπθίλε Νεθαδνδόλε Ρηηνλαβίξε, αηαδαλαβίξε, ζαγθνπηλαβίξε, δαξνπλαβίξε, ηλδηλαβίξε, λειθηλαβίξε Γελ έρεη κειεηεζεί. Αλακέλεηαη κεγάιε αχμεζε ηεο ζπγθέληξσζεο ηνπ everolimus. Ζ ηαπηφρξνλε ζεξαπεία ηνπ Afinitor θαη ηζρπξψλ αλαζηνιέσλ δελ ζπληζηάηαη. 6

Μέτριας ιστύος αλαζηνιείο ηνπ CYP3A4/PgP Δξπζξνκπθίλε AUC 4,4 θνξέο (φξην 2,0-12,6) C max 2,0 θνξέο (φξην 0,9-3,5) Βεξαπακίιε AUC 3,5 θνξέο (φξην 2,2-6,3) C max 2,3 θνξέο (φξην 1,3-3,8) Κπθινζπνξίλε από ην AUC 2,7 θνξέο ζηόκα (φξην 1,5-4,7) C max 1,8 θνξέο (φξην 1,3-2,6) Φινπθνλαδόιε Γηιηηαδέκε Ακπξελαβίξε, θνζακπξελαβίξε Υπκόο Γθξέηπθξνπη ή άιιν θαγεην πνπ επεξεάδεη ην CYP3A4/PgP Ιστσροί επαγσγείο ηνπ CYP3A4 Ρηθακπηθίλε AUC 63%, (φξην 0-80%) C max 58% (φξην 10-70%) Κνξηηθνζηεξνεηδή (π.ρ. δεμακεζαδόλε, πξεδληδόλε, πξεδληδνιόλε) Καξκπακαδεπίλε, θαηλνβαξβηηάιε, θαηλπηνΐλε Δθαβηξέλδε, λεβηξαπίλε Τπεξηθόλ ην δηάηξεηνλ (Hypericum Perforatum) Γελ έρεη κειεηεζεί. Αλακέλεηαη κεγάιε αχμεζε ηεο έθζεζεο. Γελ έρεη κειεηεζεί. Αλακέλεηαη κεγάιε αχμεζε ηεο έθζεζεο. Γελ έρεη κειεηεζεί. Αλακέλεηαη κεγάιε αχμεζε ηεο έθζεζεο (ε επίδξαζε πνηθίιιεη επξέσο). Γελ έρεη κειεηεζεί. Αλακέλεηαη κείσζε ηεο έθζεζεο. Γελ έρεη κειεηεζεί. Αλακέλεηαη κείσζε ηεο έθζεζεο. Γελ έρεη κειεηεζεί. Αλακέλεηαη κείσζε ηεο έθζεζεο. Γελ έρεη κειεηεζεί. Αλακέλεηαη κεγάιε κείσζε ηεο έθζεζεο. Υξεηάδεηαη πξνζνρή φηαλ ε ηαπηφρξνλε ρνξήγεζε κέηξηαο ηζρχνο αλαζηνιέσλ ηνπ CYP3A4 ή ηεο PgP δελ κπνξεί λα απνθεπρζεί. Δάλ απαηηείηαη γηα ηνλ αζζελή ηαπηφρξνλε ρνξήγεζε ελφο κέηξηαο ηζρχνο αλαζηνιέα ηνπ CYP3A4 ή ηεο PgP, ε κείσζε ηεο δφζεο ζε 5 mg ηε κέξα ή 5 mg κέξα παξά κέξα κπνξεί λα εμεηαζηεί. Ωζηφζν, δελ ππάξρνπλ θιηληθά ζηνηρεία γηα απηή ηε δνζνινγηθή ξχζκηζε. Λφγσ κεηαβιεηφηεηαο κεηαμχ αηφκσλ, ε ζπληζηψκελε δφζε κπνξεί λα κελ είλαη ηδαληθή γηα φια ηα άηνκα, έηζη ζπληζηάηαη ε ζηελή παξαθνινχζεζε ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ. Ο ζπλδπαζκφο ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη. Απνθχγεηε ηελ ηαπηφρξνλε ρνξήγεζε ηζρπξψλ επαγσγέσλ ηνπ CYP3A4. Δάλ απαηηείηαη γηα ηνλ αζζελή ε ηαπηφρξνλε ρνξήγεζε ελφο ηζρπξνχ επαγσγέα ηνπ CYP3A4, πξέπεη λα εμεηαζηεί κηα αχμεζε ηεο δφζεο ηνπ Afinitor απφ10 mg/κέξα κέρξη 20 mg/κέξα ρξεζηκνπνηψληαο απμήζεηο ησλ 5 mg ηελ Ζκέξα 4 θαη 8 κεηά ηελ έλαξμε ηεο ρξήζεο ηνπ επαγσγέα. Απηή ε δφζε ηνπ Afinitor πξνβιέπεηαη λα ξπζκίζεη ηελ ηηκή AUC ζην φξην πνπ παξαηεξείηαη ρσξίο ηνπο επαγσγείο. Ωζηφζν, δελ ππάξρνπλ θιηληθά δεδνκέλα κε απηή ηε ξχζκηζε ηεο δφζεο. Δάλ δηαθνπεί ε ζεξαπεία κε ηνλ επαγσγέα, ε δφζε ηνπ Afinitor ζα πξέπεη λα επαλέξζεη ζηε δφζε πνπ ρξεζηκνπνηείην πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ηαπηφρξνλεο ρνξήγεζεο. θεπάζκαηα πνπ πεξηέρνπλ ππεξηθφλ ην δηάηξεηνλ δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηνχληαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο κε everolimus. 7

Παξάγνληεο ησλ νπνίσλ ε ζπγθέληξσζε ζην πιάζκα κπνξεί λα κεηαβιεζεί απφ ην everolimus Βάζεη in vitro απνηειεζκάησλ, νη ζπζηεκαηηθέο ζπγθεληξψζεηο πνπ απνθηήζεθαλ κεηά απφ θαζεκεξηλέο απφ ηνπ ζηφκαηνο δφζεηο ησλ 10 mg θάλνπλ ηελ αλαζηνιή ησλ PgP, CYP3A4 θαη CYP2D6 απίζαλε. Ωζηφζν, ε αλαζηνιή ηνπ CYP3A4 θαη ηεο PgP ζην έληεξν δελ πξέπεη λα απνθιείεηαη, σο εθ ηνχηνπ ην everolimus κπνξεί λα επεξεάζεη ηελ βηνδηαζεζηκφηεηα ησλ ζπγρνξεγνχκελσλ νπζηψλπνπ είλαη ππνζηξψκαηα ηνπ CYP3A4 θαη/ή ηεο PgP. Ζ ζπγρνξήγεζε ηνπ everolimus κε ηελ νθηξενηίδε αχμεζε ηε C min κε έλα γεσκεηξηθφ κέζν ιφγν (everolimus/εηθνληθφ θάξκαθν) ηεο ηάμεσο ηνπ 1,47. Μηα θιηληθά ζεκαληηθή επίδξαζε ζηελ απνηειεζκαηηθή αληαπφθξηζε ησλ αζζελψλ κε πξνρσξεκέλνπο λεπξνελδνθξηληθνχο φγθνπο δελ κπνξνχζε λα απνδεηρζεί. Δκβνιηαζκνί Ζ αλνζνπνηεηηθή αληαπφθξηζε ζε εκβνιηαζκφ κπνξεί λα επεξεαζηεί θαη, ζπλεπψο, ν εκβνιηαζκφο κπνξεί λα είλαη ιηγφηεξν απνηειεζκαηηθφο θαηά ηε ζεξαπεία κε Afinitor. Ζ ρξήζε εκβνιίσλ κε δψληεο κηθξννξγαληζκνχο ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη θαηά ηε ζεξαπεία κε Afinitor (βι. παξάγξαθν 4.4). Παξαδείγκαηα εκβνιίσλ κε δψληεο κηθξννξγαληζκνχο είλαη: ελδνξξηληθφ εκβφιην γηα ηελ γξίππε, εκβφιην γηα ηελ ηιαξά, ηελ παξσηίηηδα, ηελ εξπζξά, απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξεγνχκελν γηα ηελ πνιηνκπειίηηδα, γηα ηνλ BCG (Βάθηιινο Calmette-Guérin), ηνλ θίηξηλν ππξεηφ, ηελ αλεκνβινγηά θαη TY21a γηα ηνλ ηχθν. 4.6 Γνληκόηεηα, θύεζε θαη γαινπρία Δγθπκνζχλε Γελ ππάξρνπλ ζηνηρεία ή ππάξρνπλ πεξηνξηζκέλα ζηνηρεία απφ ηε ρξήζε ηνπ everolimus ζε έγθπεο γπλαίθεο. Μειέηεο ζε δψα θαηέδεημαλ επηδξάζεηο ηνμηθφηεηαο ζηελ αλαπαξαγσγηθή ηθαλφηεηα (βιέπε παξάγξαθν 5.3). Σν everolimus δελ ζπληζηάηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζχλεο θαη ζε γπλαίθεο αλαπαξαγσγηθήο ειηθίαο πνπ δελ ρξεζηκνπνηνχλ αληηζχιιεςε. Γπλαίθεο ζε αλαπαξαγσγηθή ειηθία πξέπεη λα ρξεζηκνπνηνχλ απνηειεζκαηηθή κέζνδν αληηζχιιεςεο φζν ιακβάλνπλ everolimus. Θειαζκφο Γελ είλαη γλσζηφ εάλ ην everolimus απεθθξίλεηαη ζην κεηξηθφ γάια. Ωζηφζν, ζηνπο αξνπξαίνπο ην everolimus θαη/ή νη κεηαβνιίηεο ηνπ δηέξρνληαη άκεζα ζην γάια. Έηζη, γπλαίθεο πνπ ιακβάλνπλ everolimus δε ζα πξέπεη λα ζειάδνπλ. Γνληκφηεηα Με βάζε θιηληθά επξήκαηα, ε αλδξηθή γνληκφηεηα κπνξεί λα επεξεαζηεί απφ ηε ζεξαπεία κε everolimus (βιέπε παξάγξαθν 5.3). 4.7 Δπηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Γελ πξαγκαηνπνηήζεθαλ κειέηεο ζρεηηθά κε ηηο επηδξάζεηο ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ. Οη αζζελείο ζα πξέπεη λα ελεκεξψλνληαη πσο πξέπεη λα πξνζέρνπλ φηαλ νδεγνχλ ή ρεηξίδνληαη κεραλέο εαλ παξνπζηάζνπλ θφπσζε θαηά ηε ζεξαπεία κε Afinitor. 8

4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο α) Πεξίιεςε ηνπ πξνθίι αζθαιείαο Γχν ηπραηνπνηεκέλεο, δηπιέο ηπθιέο ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν πηινηηθέο κειέηεο θάζεο ΗΗΗ ζπλέβαιαλ ζην πξνθίι αζθαιείαο. Ζ αληίζηνηρε έθζεζε θαηά ηηο κειέηεο θάζεο ΗΗΗ ήηαλ: RADIANT-3 (CRAD001C2324): everolimus θαη βέιηηζηε ππνζηεξηθηηθή θξνληίδα ζε αζζελείο κε πξνρσξεκέλνπο παγθξεαηηθνχο λεπξνελδνθξηληθνχο φγθνπο. πλνιηθά, 63 (30,9%) αζζελείο είραλ εθηεζεί ζε everolimus 10 mg/εκεξεζίσο γηα 52 εβδνκάδεο. Σα πνζνζηά ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ πνπ νδήγεζαλ ζε νξηζηηθή δηαθνπή ήηαλ 13,7% θαη 2,0% γηα ηηο νκάδεο everolimus θαη εηθνληθνχ θαξκάθνπ, αληίζηνηρα. RECORD-1 (CRAD001C2240): everolimus θαη βέιηηζηε ππνζηεξηθηηθή θξνληίδα ζε αζζελείο κε κεηαζηαηηθφ θαξθίλσκα ησλ λεθξψλ. πλνιηθά, 165 αζζελείο εθηέζεθαλ ζε everolimus 10 mg/εκεξεζίσο γηα 4 κήλεο. Σα πνζνζηά αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ πνπ νδήγεζαλ ζε νξηζηηθή δηαθνπή ήηαλ 7% θαη 0% γηα ηηο νκάδεο ζεξαπείαο κε everolimus θαη εηθνληθφ θάξκαθν αληίζηνηρα. Οη πεξηζζφηεξεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ήηαλ βαξχηεηαο βαζκνχ 1 ή 2. Οη ζπρλφηεξεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο βαζκνχ 3-4 (επίπησζε 2% ζε ηνπιάρηζην κηα πηινηηθή κειέηε) ήηαλ αλαηκία, θφπσζε, δηάξξνηα, ινηκψμεηο, ζηνκαηίηηδα, ππεξγιπθαηκία, ζξνκβνπελία, ιεκθνπελία, νπδεηεξνπελία, ππνθσζθνξαηκία, ππεξρνιεζηεξνιαηκία, ζαθραξψδεο δηαβήηεο θαη πλεπκνλίηηδα. Οη βαζκνί αθνινπζνχλ ην CTCAE Έθδνζε 3,0. β) Πεξίιεςε ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ ζε κνξθή πίλαθα ηνλ Πίλαθα 2 παξνπζηάδεηαη ε επίπησζε ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ πνπ αλαθέξζεθαλ ζε αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ everolimus 10 mg/εκεξεζίσο ζε ηνπιάρηζηνλ κηα απφ ηηο πηινηηθέο κειέηεο. Όινη νη ζπκπεξηιακβαλφκελνη φξνη βαζίδνληαη ζηελ πςειφηεξε ζπρλφηεηα πνπ αλαθέξζεθε ζε κηα πηινηηθή κειέηε. Οη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο παξαηίζεληαη ζχκθσλα κε ηελ θαηεγνξία νξγάλνπ ζπζηήκαηνο ζχκθσλα κε ηε βάζε δεδνκέλσλ MedDRA θαη ηελ θαηεγνξία ζπρλφηεηαο. Οη θαηεγνξίεο ζπρλφηεηαο νξίδνληαη κε ρξήζε ηεο παξαθάησ ζχκβαζεο: πνιχ ζπρλέο ( 1/10), ζπρλέο ( 1/100 έσο <1/10), φρη ζπρλέο ( 1/1.000 έσο <1/100), ζπάληεο ( 1/10.000 έσο <1/1.000), πνιχ ζπάληεο (<1/10.000), κε γλσζηέο (δελ κπνξνχλ λα εθηηκεζνχλ κε βάζε ηα δηαζέζηκα δεδνκέλα). Δληφο θάζε θαηεγνξίαο ζπρλφηεηαο εκθάληζεο, νη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο παξαηίζεληαη θαηά θζίλνπζα ζεηξά ζνβαξφηεηαο. Πίλαθαο 2 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Λνηκώμεηο θαη παξαζηηώζεηο Πνιχ ζπρλέο Λνηκψμεηο α, * Γηαηαξαρέο ηνπ αηκνπνηεηηθνύ θαη ηνπ ιεκθηθνύ ζπζηήκαηνο Πνιχ ζπρλέο Αλαηκία, ζξνκβνπελία πρλέο Λεπθνπελία, ιεκθνπελία, νπδεηεξνπελία Όρη ζπρλέο Ακηγήο απιαζία ηεο εξπζξάο ζεηξάο Γηαηαξαρέο ηνπ αλνζνπνηεηηθνύ ζπζηήκαηνο Με γλσζηέο Τπεξεπαηζζεζία Γηαηαξαρέο ηνπ κεηαβνιηζκνύ θαη ηεο ζξέςεο Πνιχ ζπρλέο πρλέο Τπεξγιπθαηκία, ππεξρνιεζηεξνιαηκία, ππεξηξηγιπθεξηδαηκία, αλνξεμία αθραξψδεο δηαβήηεο, ππνθσζθνξαηκία, ππνθαιηαηκία, ππεξιηπηδεκία, ππαζβεζηηαηκία, αθπδάησζε Φπρηαηξηθέο Γηαηαξαρέο πρλέο Αυπλία Γηαηαξαρέο ηνπ λεπξηθνύ ζπζηήκαηνο Πνιχ ζπρλέο Γπζγεπζία, θεθαιαιγία Όρη ζπρλέο Αγεπζία Οθζαικηθέο δηαηαξαρέο πρλέο Δπηπεθπθίηηδα, νίδεκα ηνπ βιεθάξνπ 9

Καξδηαθέο δηαηαξαρέο Όρη ζπρλέο πκθνξεηηθή θαξδηαθή αλεπάξθεηα Αγγεηαθέο δηαηαξαρέο πρλέο Τπέξηαζε, αηκνξξαγία β Όρη ζπρλέο Έμαςε Γηαηαξαρέο ηνπ αλαπλεπζηηθνύ ζπζηήκαηνο, ηνπ ζώξαθα θαη ηνπ κεζνζσξαθίνπ Πνιχ ζπρλέο Πλεπκνλίηηδα γ, δχζπλνηα, επίζηαμε, βήραο πρλέο Πλεπκνληθή εκβνιή, αηκφπηπζε Όρη ζπρλέο χλδξνκν νμείαο αλαπλεπζηηθήο δπζρέξεηαο Γηαηαξαρέο ηνπ γαζηξεληεξηθνύ Πνιχ ζπρλέο ηνκαηίηηδα δ, δηάξξνηα, θιεγκνλή βιελλνγφλνπ, έκεηνο, λαπηία πρλέο Ξεξνζηνκία, θνηιηαθφ άιγνο, άιγνο ηνπ ζηφκαηνο, δπζθαγία, δπζπεςία Γηαηαξαρέο ηνπ ήπαηνο θαη ησλ ρνιεθόξσλ πρλέο Αχμεζε ηεο ακηλνηξαλζθεξάζεο ηεο αιαλίλεο, αχμεζε ηεο αζπαξηηθήο ακηλνηξαλζθεξάζεο Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδόξηνπ ηζηνύ Πνιχ ζπρλέο Δμάλζεκα, μεξνδεξκία, θλεζκφο, δηαηαξαρέο ησλ νλχρσλ πρλέο χλδξνκν παιακν-πεικαηηαίαο εξπζξνδπζαηζζεζίαο, εξχζεκα, απνιέπηζε δέξκαηνο, δεξκαηίηηδα νκνηάδνπζα κε αθκή, ξήμε φλπρα, βιάβεο ηνπ δέξκαηνο, ήπηα αισπεθία Όρη ζπρλέο Αγγεηννίδεκα Γηαηαξαρέο ηνπ κπνζθειεηηθνύ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπλδεηηθνύ ηζηνύ πρλέο Αξζξαιγία Γηαηαξαρέο ησλ λεθξώλ θαη ησλ νπξνθόξσλ νδώλ πρλέο Αχμεζε ηεο θξεαηηλίλεο, λεθξηθή αλεπάξθεηα (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο νμείαο λεθξηθήο αλεπάξθεηαο)*, πξσηετλνπξία* Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ηεο νδνύ ρνξήγεζεο Πνιχ ζπρλέο Κφπσζε, εμαζζέληζε, πεξηθεξηθφ νίδεκα, ππξεμία πρλέο Θσξαθηθφ άιγνο Όρη ζπρλέο Καζπζηεξεκέλε επνχισζε ηξαπκάησλ Παξαθιηληθέο εμεηάζεηο Πνιχ ζπρλέο Μείσζε ζσκαηηθνχ βάξνπο * βιέπε επίζεο ππνπαξάγξαθν «γ) Πεξηγξαθή επηιεγκέλσλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ» α πκπεξηιακβάλνληαη φιεο νη αληηδξάζεηο πνπ παξνπζηάδνληαη ζηελ θαηεγνξία νξγάλνπ ζπζηήκαηνο «ινηκψμεηο θαη παξαζηηψζεηο» (φπσο πλεπκνλία, ζήςε θαη κεκνλσκέλεο πεξηπηψζεηο επθαηξηαθψλ ινηκψμεσλ [π.ρ. αζπεξγίιισζε, θαληηληίαζε θαη επαηίηηδα β (βιέπε επίζεο παξάγξαθν 4.4)]) β πκπεξηιακβάλνληαη δηάθνξεηηθά πεξηζηαηηθά αηκνξξαγίαο πνπ δελ αλαθέξνληαη κεκνλσκέλα γ πκπεξηιακβάλεηαη ε πλεπκνλίηηδα, ε δηάκεζε πλεπκνλνπάζεηα, ε δηήζεζε πλεχκνλα, ε θπςειηδηθή αηκνξξαγία πλεχκνλα, ε πλεπκνληθή ηνμηθφηεηα θαη ε θπςειίηηδα δ πκπεξηιακβάλνληαη ε ζηνκαηίηηδα θαη ε αθζψδεο ζηνκαηίηηδα, θαη ε εμέιθσζε ηνπ ζηφκαηνο θαη ηεο γιψζζαο γ) Πεξηγξαθή επηιεγκέλσλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ ε θιηληθέο κειέηεο, ην everolimus έρεη ζπλδεζεί κε ζνβαξέο πεξηπηψζεηο επαλελεξγνπνίεζεο ηεο επαηίηηδαο Β, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ζαλαηεθφξσλ πεξηπηψζεσλ. Ζ επαλελεξγνπνίεζε ησλ ινηκψμεσλ είλαη έλα πξνβιεπφκελν γεγνλφο θαηά ηηο πεξηφδνπο αλνζνθαηαζηνιήο. ε απζφξκεηεο αλαθνξέο θαηά ηηο θιηληθέο κειέηεο θαη κεηά ηελ θπθινθνξία ηνπ πξντφληνο, ην everolimus έρεη ζπλδεζεί κε πεξηζηαηηθά λεθξηθήο αλεπάξθεηαο (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο νμείαο λεθξηθήο αλεπάξθεηαο) θαη πξσηετλνπξίαο. πληζηάηαη ν έιεγρνο ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο (βιέπε παξάγξαθν 4.4). 10

4.9 Τπεξδνζνινγία Ζ αλαθεξφκελε εκπεηξία κε ππεξδνζνινγία ζηνλ άλζξσπν είλαη πνιχ πεξηνξηζκέλε. Μεκνλσκέλεο δφζεηο κέρξη 70 mg έρνπλ ρνξεγεζεί κε απνδεθηή νμεία αλνρή. ε θάζε πεξίπησζε ππεξδνζνινγίαο ζα πξέπεη λα μεθηλήζνπλ γεληθά ππνζηεξηθηηθά κέηξα. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΗΚΔ ΗΓΗΟΣΖΣΔ 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: Αληηλενπιαζηηθνί παξάγνληεο, άιινη αληηλενπιαζηηθνί παξάγνληεο, αλαζηνιείο ηεο πξσηετληθήο θηλάζεο, θσδηθφο ATC: L01XE10 Μεραληζκφο δξάζεο Σν everolimus είλαη εθιεθηηθφο αλαζηνιέαο ηεο mtor (ζηφρνο ηεο ξαπακπθίλεο ζηα ζειαζηηθά). Ζ mtor είλαη κηα βαζηθή θηλάζε ζεξίλεο-ζξενλίλεο, ε δξάζε ηεο νπνίαο είλαη γλσζηφ πσο επαλαξπζκίδεηαη ζηελ πιεηνλφηεηα ησλ αλζξψπηλσλ θαξθίλσλ. Σν everolimus δεζκεχεηαη κε ηελ ελδνθπηηαξηθή πξσηεΐλε FKBP-12, ζρεκαηίδνληαο έλα ζχκπινθν ην νπνίν αλαζηέιεη ηελ δξάζε ηνπ mtor ζπκπιφθνπ-1 (mtorc1). Ζ αλαζηνιή ηεο κεηαγσγήο ζεκάησλ mtorc1 παξεκβαίλεη κε ηε κεηάθξαζε θαη ηε ζχλζεζε ησλ πξσηεηλψλ κεηψλνληαο ηε δξάζε ηεο ξηβνζσκηθήο πξσηεΐλεο θηλάζεο S6 (S6K1) θαη ηνπ επθαξησηηθνχ παξάγνληα επηκήθπλζεο 4Δ-πξνζδέλνπζαο πξσηεΐλεο (4ΔΒΡ-1) νη νπνίνη ξπζκίδνπλ ηηο πξσηεΐλεο πνπ ζπκκεηέρνπλ ζηε ξχζκηζε ηνπ θπηηαξηθνχ θχθινπ, ηελ αγγεηνγέλεζε ηε γιπθφιπζε. Σν everolimus κεηψλεη ηα επίπεδα ηνπ αγγεηαθνχ ελδνζειηαθνχ απμεηηθνχ παξάγνληα (VEGF), ν νπνίνο εληζρχεη ηηο δηαδηθαζίεο αγγεηνγέλεζεο λενπιαζηψλ. Σν everolimus είλαη ηζρπξφο αλαζηνιέαο ηεο αλάπηπμεο θαη ηνπ πνιιαπιαζηαζκνχ λενπιαζκαηηθψλ θπηηάξσλ, ελδνζειηαθψλ θπηηάξσλ, ηλνβιαζηψλ θαη ζρεηηδφκελσλ κε αηκνθφξα αγγεία ιείσλ κπτθψλ θπηηάξσλ θαη έρεη απνδεηρζεί φηη κεηψλεη ηε γιπθφιπζε ζε ζπκπαγείο φγθνπο in vitro θαη in vivo. Κιηληθή απνηειεζκαηηθφηεηα θαη αζθάιεηα Πξνρωξεκέλνη παγθξεαηηθνί λεπξνελδνθξηληθνί όγθνη (pnet) Ζ RADIANT-3 (κειέηε CRAD001C2324), κηα θαζεο ΗΗΗ, πνιπθεληξηθή, ηπραηνπνηεκέλε, δηπή ηπθιή κειέηε ηνπ Afinitor θαη βέιηηζηε ππνζηεξηθηηθή θξνληίδα (BSC) έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ θαη BSC ζε αζζελείο κε πξνρσξεκέλν pnet, παξνπζηάζε έλα ζηαηηζηηθά ζεκαληηθφ θιηληθφ φθεινο ηνπ Afinitor ζε ζρέζε κε ην εηθνληθφ θάξκαθν κε κηα παξάηαζε θαηά 2,4 θνξέο ηεο δηάκεζεο επηβίσζεο ρσξίο εμέιημε (PFS) (11,04 κήλεο έλαληη 4,6 κήλεο), (HR 0,35, 95% CI: 0,27, 0,45, p<0,0001) (βιέπε Πίλαθα 3 θαη ρήκα 1). Ζ RADIANT-3 πεξηιάκβαλε αζζελείο κε πνιχ ή κεηξίσο δηαθνξνπνηεκέλν πξνρσξεκέλν pnet ησλ νπνίσλ ε αζζέλεηα είρε εμειηρζεί κέζα ζηνπο πξνεγνχκελνπο 12 κήλεο. Ζ ζεξαπεία κε αλάινγα ζσκαηνζηαηίλεο επηηξεπφηαλ σο κέξνο ηεο BSC. Σν θχξην ηειηθφ ζεκείν ηεο κειέηεο ήηαλ ε PFS αμηνινγεκέλε κε ρξήζε RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Κξηηήξηα Αμηνιφγεζεο ηεο Αληαπφθξηζεο ζε πκπαγείο Όγθνπο). Μεηά απφ ηεθκεξησκέλε αθηηλνινγηθή εμέιημε, ν εξεπλεηήο κπνξνχζε λα άξεη ηελ ηπθινπνίεζε ησλ αζζελψλ. Δθείλνη πνπ ήηαλ ηπραηνπνηεκέλνη ζε εηθνληθφ θάξκαθν κπνξνχζαλ ηφηε λα ιάβνπλ αλνηθηφ Afinitor. Σα δεπηεξεχνληα ηειηθά ζεκεία ζπκπεξηιάκβαλαλ ηελ αζθάιεηα, ην αληηθεηκεληθφ πνζνζηφ αληαπφθξηζεο, ηε δηάξθεηα ηεο αληαπφθξηζεο θαη ηε ζπλνιηθή επηβίσζε (OS). πλνιηθά, 410 αζζελείο ηπραηνπνηήζεθαλ 1:1 γηα λα ιακβάλνπλ είηε Afinitor 10 mg/εκεξεζίσο (n=207) ή εηθνληθφ θάξκαθν (n=203). Σα δεκνγξαθηθά ζηνηρεία ήηαλ θαιά αληηζηνηρηζκέλα (δηάκεζε ειηθία 58 έηε, 55% άλδξεο, 78,5% Καπθάζηνη). Πελήληα-νθηψ ηνηο εθαηφ ησλ αζζελψλ θαη ζηα δχν ζθέιε έιαβαλ πξνεγνπκέλσο ζπζηεκηθή ζεξαπεία. Ζ δηάκεζε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο θαηά ηελ 11

Πιθανόηηηα (%) ηπθιή κειέηε ήηαλ 37,3 εβδνκάδεο (εχξνο 1,1-129,9 εβδνκάδεο) γηα ηνπο αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ everolimus θαη 16,1 εβδνκάδεο (εχξνο 0,4-146,0 εβδνκάδεο) γηα απηνχο πνπ ιάκβαλαλ εηθνληθφ θάξκαθν. Πίλαθαο 3 RADIANT-3 Απνηειέζκαηα επηβίσζεο ρσξίο εμέιημε Πιεζπζκόο n Afinitor n=207 Αλεμάξηεηε αθηηλνινγηθή επαλεμέηαζε απφ ηνλ εξεπλεηή Αλεμάξηεηε αθηηλνινγηθή επαλεμέηαζε απφ ηνλ εξεπλεηή Δηθνληθό θάξκαθν n=203 410 Γηάκεζε επηβίσζε ρσξίο εμέιημε (κήλεο) (95% CI) 410 11,04 4,60 (8,41, 13,86) (3,06, 5,39) 410 13,67 (11,17, 18,79) 5,68 (5,39, 8,31) Λόγνο επηθηλδπλόηεηαο (95% CI) 0,35 (0,27, 0,45) 0,38 (0,28, 0,51) Σηκή P <0,0001 <0,0001 ρήκα 1 RADIANT-3 Κακπύιεο επηβίσζεο ρσξίο εμέιημε KaplanMeier 100 90 80 70 60 Αναλογία κινδύνοσ = 0,35 95% CI [0,27, 0,45] Τιμή Logrank p = <0,001 Διάμεζοι Kaplan-Meier Afinitor: 11,04 μήνες Εικονικό θάρμακο: 4,60 μήνες Χρόνοι Απογραθής Afinitor (n=207) Εικονικό θάρμακο (n=203) 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Χρόνος (μήνες) Αρ. αζθενών ακόμα ζε κίνδσνο Afinitor 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0 Εικονικό 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0 Φάρμακο Μεηά απφ εμέιημε ηεο λφζνπ 172 απφ ηνπο 203 αζζελείο (84,7%) πνπ είραλ αξρηθά θαηαλεκεζεί ζε εηθνληθφ θάξκαθν κεηαβηβάζηεθαλ ζε αλνηθηφ Afinitor. Σα ζπλνιηθά απνηειέζκαηα επηβίσζεο δελ παξνπζηάζαλ ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή δηαθνξά ζηελ OS (HR=0,89 [95% CI: 0,64, 1,23]). 12

Πξνρωξεκέλν θαξθίλωκα λεθξώλ RECORD-1 (κειέηε CRAD001C2240), κηα δηεζλήο, πνιπθεληξηθή, ηπραηνπνηεκέλε, δηπιή ηπθιή κειέηε θάζεο ΗΗΗ πνπ ζπλέθξηλε ην everolimus 10 mg/εκεξεζίσο θαη ην εηθνληθφ θάξκαθν, θαη ηα δχν ζε ζρέζε κε ηελ θαιχηεξε ππνζηεξηθηηθή θξνληίδα, δηεμήρζε ζε αζζελείο κε κεηαζηαηηθφ θαξθίλσκα λεθξψλ, ε λφζνο ησλ νπνίσλ είρε παξνπζηάζεη εμέιημε θαηά ηε κεηά ηε ζεξαπεία κε VEGFR-TKI (αλαζηνιέαο ηεο ηπξνζηληθήο θηλάζεο ηνπ ππνδνρέα ηνπ αγγεηαθνχ ελδνζειηαθνχ απμεηηθνχ παξάγνληα) (sunitinib, sorafenib, ή θαη sunitinib θαη sorafenib). Δπίζεο επηηξεπφηαλ παιαηφηεξε ζεξαπεία κε bevacizumab θαη ηληεξθεξφλε-α. Οη αζζελείο δηαζηξσκαηψζεθαλ ζχκθσλα κε ηελ πξνγλσζηηθή βαζκνινγία ηνπ Αληηθαξθηληθνχ Κέληξνπ Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) (νκάδεο επλντθνχ έλαληη ελδηάκεζνπ- έλαληη δπζνίσλνπ θηλδχλνπ) θαη ηελ παιαηφηεξε αληηθαξθηληθή ζεξαπεία (1 έλαληη 2 παιαηφηεξσλ VEGFR-TKI). Ζ επηβίσζε ρσξίο εμέιημε, ε νπνία ηεθκεξησλφηαλ κε ρξήζε RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Κξηηήξηα Αμηνιφγεζεο ηεο Αληαπφθξηζεο ζε πκπαγείο Όγθνπο) θαη αμηνινγείην κε ηπθιή, αλεμάξηεηε θεληξηθή επαλεμέηαζε, ήηαλ ην πξσηεχνλ θαηαιεθηηθφ ζεκείν. ηα δεπηεξεχνληα θαηαιεθηηθά ζεκεία ζπκπεξηιακβαλφηαλ ε αζθάιεηα, ην πνζνζηφ αληηθεηκεληθήο αληαπφθξηζεο ηνπ φγθνπ, ε ζπλνιηθή επηβίσζε, ηα ζρεηηδφκελα κε ηε λφζν ζπκπηψκαηα θαη ε πνηφηεηα δσήο. Μεηά απφ ηεθκεξησκέλε αθηηλνινγηθή εμέιημε, ν εξεπλεηήο κπνξνχζε λα άξεη ηελ ηπθινπνίεζε γηα ηνπο αζζελείο: εθείλνη πνπ ήηαλ ηπραηνπνηεκέλνη ζε εηθνληθφ θάξκαθν κπνξνχζαλ ηφηε λα ιάβνπλ αλνηθηφ everolimus 10 mg/εκεξεζίσο. Ζ Αλεμάξηεηε Δπηηξνπή Παξαθνινχζεζεο Γεδνκέλσλ (Independent Data Monitoring Committee) ζπλέζηεζε ηε δηαθνπή απηήο ηεο δνθηκήο ηε ζηηγκή ηεο δεχηεξεο ελδηάκεζεο αλάιπζεο θαζψο είρε εθπιεξσζεί ην πξσηεχνλ θαηαιεθηηθφ ζεκείν. πλνιηθά, 416 αζζελείο ηπραηνπνηήζεθαλ 2:1 γηα λα ιάβνπλ Afinitor (n=277) ή εηθνληθφ θάξκαθν (n=139). Σα δεκνγξαθηθά ζηνηρεία ήηαλ θαιά αληηζηνηρηζκέλα (ζπγθεληξσηηθή δηάκεζε ειηθία [61 έηε, εχξνο 27-85], 78% άλδξεο, 88% Καπθάζηνη, αξηζκφο παιαηφηεξσλ ζεξαπεηψλ κε VEGFR- TKI [1-74%, 2-26%]). Ζ δηάκεζε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο θαηά ηελ ηπθιή κειέηε ήηαλ 141 εκέξεο (εχξνο 19-451 εκέξεο) γηα ηνπο αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ everolimus θαη 60 εκέξεο (εχξνο 21-295 εκέξεο) γηα απηνχο πνπ ιάκβαλαλ εηθνληθφ θάξκαθν 13

Πιθνόηηηα (%) Σν Afinitor ήηαλ αλψηεξν απφ ην εηθνληθφ θάξκαθν γηα ην πξσηεχνλ θαηαιεθηηθφ ζεκείν ηεο επηβίσζεο ρσξίο εμέιημε κε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή κείσζε θαηά 67% ηνπ θηλδχλνπ εμέιημεο ή ζαλάηνπ (βιέπε Πίλαθα 4 θαη ρήκα 2). Πίλαθαο 4 RECORD-1 Απνηειέζκαηα επηβίσζεο ρσξίο εμέιημε Πιεζπζκόο n Afinitor n=277 Κύξηα αλάιπζε Όινη (ηπθιή αλεμάξηεηε θεληξηθή επαλεμέηαζε) Δηθνληθό θάξκαθν n=139 Γηάκεζε επηβίσζε ρσξίο εμέιημε (κήλεο) (95% CI) 416 4,9 (4,0-5,5) Τπνζηεξηθηηθέο αλαιύζεηο/αλαιύζεηο επαηζζεζίαο Όινη (ηνπηθή 416 5,5 επαλεμέηαζε απφ ηνλ (4,6-5,8) εξεπλεηή) 1,9 (1,8-1,9) 1,9 (1,8-2,2) Λόγνο επηθηλδπλόηεηαο (95% CI) 0,33 (0,25-0,43) 0,32 (0,25-0,41) Πξνγλωζηηθή βαζκνινγία MSKCC (ηπθιή αλεμάξηεηε θεληξηθή αλαζεώξεζε) Δπλντθνχ θηλδχλνπ 120 5,8 (4,0-7,4) 1,9 (1,9-2,8) 0,31 (0,19-0,50) Μέηξηνπ θηλδχλνπ 235 4,5 1,8 0,32 (3,8-5,5) (1,8-1,9) (0,22-0,44) Γπζνίσλνπ θηλδχλνπ 61 3,6 1,8 0,44 (1,9-4,6) (1,8-3,6) (0,22-0,85) α Γηαζηξσκαησκέλνο έιεγρνο log-rank Σηκή P <0,0001 α <0,0001 α <0,0001 <0,0001 0,007 ρήκα 2 RECORD-1 Κακπύιεο επηβίσζεο ρσξίο εμέιημε KaplanMeier Αναλογία κινδύνοσ = 0,33 95% CI [0,25, 0,43] Χρόνοι Απογραθής Everolimus (n/n = 155/277) Εικονικό θάρμακο (n/n = 111/139) Διάμεζοι Kaplan-Meier Everolimus: 4,90 μήνες Εικονικό θάρμακο: 1,87 μήνες Τιμή Logrank p = <0,0001 Αρ. αζθενών ακόμα ζε κίνδσνο Χρόνος (μήνες) Afinitor Εικονικό θάρμακο Χρόνος (μήνες) 14

Σα πνζνζηά επηβψζεο ρσξίο εμέιημε ζηνπο έμη κήλεο ήηαλ 36% γηα ηε ζεξαπεία κε Afinitor ζε ζχγθξηζε κε 9% γηα ην εηθνληθφ θάξκαθν. Δπηβεβαησκέλεο αληηθεηκεληθέο αληαπνθξίζεηο ηνπ φγθνπ παξαηεξήζεθαλ ζε 5 αζζελείο (2%) πνπ ιάκβαλαλ Afinitor, ελψ θακία δελ παξαηεξήζεθε ζε αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ εηθνληθφ θάξκαθν. Δπνκέλσο, ην πιενλέθηεκα ζηελ επηβίσζε ρσξίο εμέιημε απνηππψλεη θπξίσο ηνλ πιεζπζκφ κε ζηαζεξνπνίεζε ηεο λφζνπ (αληηζηνηρεί ζην 67% ηεο νκάδαο ζεξαπείαο κε Afinitor). Γελ παξαηεξήζεθε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή ζρεηηδφκελε κε ηε ζεξαπεία δηαθνξά ζηε ζπλνιηθή επηβίσζε (ιφγνο επηθηλδπλφηεηαο 0,87; δηάζηεκα εκπηζηνζχλεο: 0,65-1,17, p=0,177). Ζ κεηάβαζε ζε αλνηθηφ Afinitor κεηά απφ εμέιημε ηεο λφζνπ γηα αζζελείο πνπ είραλ θαηαλεκεζεί ζε εηθνληθφ θάξκαθν νδήγεζε ζε ζχγρπζε σο πξνο ηελ αλίρλεπζε ηπρφλ ζρεηηδφκελεο κε ηε ζεξαπεία δηαθνξάο ζηε ζπλνιηθή επηβίσζε. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ο Δπξσπατθφο Οξγαληζκφο Φαξκάθσλ έρεη δφζεη απαιιαγή απφ ηελ ππνρξέσζε ππνβνιήο ησλ απνηειεζκάησλ ησλ κειεηψλ κε ην Afinitor ζε φιεο ηηο ππνθαηεγνξίεο ηνπ παηδηαηξηθνχ πιεζπζκνχ ζηνπο παγθξεαηηθνχο λεπξνελδνθξηληθνχο φγθνπο θαη ζην θαξθίλσκα λεθξψλ (βιέπε παξάγξαθν 4.2 γηα πιεξνθνξίεο ζρεηηθά κε ηελ παηδηαηξηθή ρξήζε). 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Απνξξφθεζε ε αζζελείο κε πξνρσξεκέλνπο ζπκπαγείο φγθνπο, νη κέγηζηεο ζπγθεληξψζεηο everolimus (C max ) επηηπγράλνληαη ζε δηάκεζν ρξφλν 1 ψξαο κεηά απφ εκεξήζηα ρνξήγεζε 5 θαη 10 mg everolimus ζε ζπλζήθεο λεζηείαο ή κε ειαθξχ ρσξίο ιηπαξά ζλαθ. Ζ C max είλαη αλάινγε ηεο δφζεο απφ ηα 5 έσο ηα 10 mg. Σν everolimus απνηειεί ππφζηξσκα θαη κέηξην αλαζηνιέα ηεο PgP. Επίδξαζε ηεο ηξνθήο ε πγηή άηνκα, γεχκαηα κε πςειά ιηπαξά κείσζαλ ηε ζπζηεκαηηθή έθζεζε ζε Afinitor 10 mg (ζχκθσλα κε κεηξήζεηο κε βάζε ηελ AUC) θαηά 22% θαη ηε κέγηζηε ζπγθέληξσζε ζην πιάζκα C max θαηά 54%. Σα ειαθξά ζε ιηπαξά γεχκαηα κείσζαλ ηελ AUC θαηά 32% θαη ηε C max θαηά 42%. Σν θαγεηφ, σζηφζν, δελ είρε εκθαλή επίδξαζε ζην πξνθίι ζπγθέληξσζεο-ρξφλνπ ζηε θάζε κεηά ηελ απνξξφθεζε. Καηαλνκή Ο ιφγνο αίκα πξνο πιάζκα ηνπ everolimus, ν νπνίνο εμαξηάηαη απφ ηε ζπγθέληξσζε ζην εχξνο 5 έσο 5.000 ng/ml, είλαη 17% έσο 73%. Πεξίπνπ ην 20% ηεο ζπγθέληξσζεο everolimus ζην ζπλνιηθφ αίκα πεξηνξίζηεθε ζην πιάζκα ησλ αζζελψλ κε θαξθίλν πνπ ιάκβαλαλ Afinitor 10 mg/κέξα. Ζ ζχλδεζε κε ηελ πξσηεΐλε ζην πιάζκα είλαη πεξίπνπ 74% ζε πγηή άηνκα θαη ζε αζζελείο κε κέηξηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία. ε αζζελείο κε πξνρσξεκέλνπο ζπκπαγείο φγθνπο, ν V d ήηαλ 191 l γηα ην εκθαλέο θεληξηθφ ζπζηαηηθφ θαη 157 l γηα ην εκθαλέο πεξηθεξηθφ ζπζηαηηθφ. Βηνκεηαηξνπή Σν everolimus είλαη ππφζηξσκα ηνπ CYP3A4 θαη ηεο PgP. Μεηά απφ ρνξήγεζε απφ ην ζηφκα, ην everolimus είλαη ην θχξην θπθινθνξνχλ ζπζηαηηθφ ζην αλζξψπηλν αίκα. Έμη θχξηνη κεηαβνιίηεο ηνπ everolimus έρνπλ αληρλεπζεί ζην αλζξψπηλν αίκα, ζηνπο νπνίνπο ζπκπεξηιακβάλνληαη ηξεηο κνλνπδξνμπιησκέλνη κεηαβνιίηεο, δχν παξάγσγα αλνηγκέλνπ πδξνιπηηθνχ δαθηπιίνπ θαη έλα θσζθαηηδπιρνιηληθφ ζχδεπγκα ηνπ everolimus. Απηνί νη κεηαβνιίηεο αλαγλσξίζηεθαλ θαη ζε δσηθά είδε πνπ ρξεζηκνπνηήζεθαλ ζε κειέηεο ηνμηθφηεηαο θαη παξνπζίαζαλ 100 θνξέο ιηγφηεξε δξάζε απφ ην ίδην ην everolimus. Δπνκέλσο, ην everolimus ζεσξείηαη φηη ζπκβάιιεη ζηελ πιεηνλφηεηα ηεο ζπλνιηθήο θαξκαθνινγηθήο δξάζεο. 15

Απνβνιή Ζ κέζε CL/F ηνπ everolimus κεηά απφ εκεξήζηα δφζε 10 mg ζε αζζελείο κε πξνρσξεκέλνπο ζπκπαγείο φγθνπο ήηαλ 24,5 l/h. Ζ κέζε εκηδσή απνβνιήο ηνπ everolimus είλαη πεξίπνπ 30 ψξεο. Γελ έρνπλ πξαγκαηνπνηεζεί ζπγθεθξηκέλεο κειέηεο απέθθξηζεο ζε θαξθηλνπαζείο, σζηφζν, δηαηίζεληαη ζηνηρεία απφ ηηο κειέηεο ζε κεηακνζρεπκέλνπο αζζελείο. Μεηά απφ ηε ρνξήγεζε εθάπαμ δφζεο ξαδηνζεκαζκέλνπ everolimus ζε ζπλδπαζκφ κε θπθινζπνξίλε, ην 80% ηεο ξαδηελέξγεηαο αλαθηήζεθε απφ ηα θφπξαλα, ελψ ην 5% απνβιήζεθε ζηα νχξα. Ζ κεηξηθή νπζία δελ αληρλεχζεθε ζηα νχξα ή ηα θφπξαλα. Φαξκαθνθηλεηηθή ζε ζηαζεξή θαηάζηαζε Μεηά απφ ηε ρνξήγεζε everolimus ζε αζζελείο κε πξνρσξεκέλνπο ζπκπαγείο φγθνπο, ε AUC 0-η ζε ζηαζεξή θαηάζηαζε ήηαλ αλάινγε ηεο δφζεο ζην εχξνο εκεξήζηαο δφζεο απφ 5 έσο 10 mg. Ζ ζηαζεξή θαηάζηαζε επηηπγραλφηαλ κέζα ζε δχν εβδνκάδεο. Ζ C max είλαη αλάινγε ηεο δφζεο απφ ηα 5 έσο ηα 10 mg. Ο t max παξνπζηάδεηαη 1 έσο 2 ψξεο κεηά ηε δφζε. Τπήξρε ζεκαληηθή ζπζρέηηζε αλάκεζα ζηελ AUC 0-η θαη ηελ θαηψηαηε ζπγθέληξσζε πξηλ απφ ηε δφζε ζε ζηαζεξή θαηάζηαζε. Δηδηθνί πιεζπζκνί Ηπαηηθή δπζιεηηνπξγία Ζ κέζε AUC ηνπ everolimus ζε 8 άηνκα κε κέηξηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία (θαηεγνξία Β θαηά Child- Pugh) ήηαλ δηπιάζηα απφ εθείλε ζε 8 άηνκα κε θπζηνινγηθή επαηηθή ιεηηνπξγία. Ζ AUC ζπζρεηίζζεθε ζεηηθά κε ηε ζπγθέληξσζε ηεο ρνιεξπζξίλεο νξνχ θαη κε ηελ επηκήθπλζε ηνπ ρξφλνπ πξνζξνκβίλεο θαη ζπζρεηίζζεθε αξλεηηθά κε ηε ζπγθέληξσζε ηεο ιεπθσκαηίλεο νξνχ. Ζ επίδξαζε ηεο ζνβαξήο επαηηθήο δπζιεηηνπξγίαο (θαηεγνξία C θαηά Child-Pugh) ζηε θαξκαθνθηλεηηθή ηνπ everolimus δελ έρεη αμηνινγεζεί (βιέπε παξαγξάθνπο 4.2 θαη 4.4). Νεθξηθή δπζιεηηνπξγία ε κηα αλάιπζε θαξκαθνθηλεηηθήο ζε πιεζπζκφ 170 αζζελψλ κε πξνρσξεκέλνπο ζπκπαγείο φγθνπο, δελ αληρλεχζεθε ζεκαληηθή επηξξνή ηεο θάζαξζεο θξεαηηλίλεο (25-178 ml/min) ζηε CL/F ηνπ everolimus. Ζ λεθξηθή δπζιεηηνπξγία κεηά απφ κεηακφζρεπζε (εχξνο θάζαξζεο θξεαηηλίλεο 11-107 ml/min) δελ επεξέαζε ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηνπ everolimus ζε κεηακνζρεπκέλνπο αζζελείο. Ηιηθηωκέλνη αζζελείο ε κηα αμηνιφγεζε θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ ζε θαξθηλνπαζείο, δελ αληρλεχζεθε ζεκαληηθή επηξξνή ηεο ειηθίαο (27-85 έηε) ζηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο θάζαξζε ηνπ everolimus. Εζληθόηεηα Ζ απφ ηνπ ζηφκαηνο θάζαξζε (CL/F) είλαη παξφκνηα ζε ηάπσλεο θαη θαπθάζηνπο θαξθηλνπαζείο κε παξφκνηεο επαηηθέο ιεηηνπξγίεο. Με βάζε κία αλάιπζε θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ, ε απφ ηνπ ζηφκαηνο θάζαξζε (CL/F) είλαη θαηά κέζν φξν 20% πςειφηεξε ζε καχξνπο αζζελείο κε κεηακφζρεπζε. 5.3 Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα Σν πξνθιηληθφ πξνθίι αζθάιεηαο ηνπ everolimus αμηνινγήζεθε ζε πνληηθνχο, αξνπξαίνπο, κηθξνχο ρνίξνπο, πηζήθνπο θαη θνπλέιηα. Σα κείδνλα φξγαλα-ζηφρνη ήηαλ ην αλδξηθφ θαη ην γπλαηθείν αλαπαξαγσγηθφ ζχζηεκα (εθθπιηζκφο ησλ νξρηθψλ ζσιελαξίσλ, κεησκέλε πεξηεθηηθφηεηα ζε ζπέξκα ζηηο επηδηδπκίδεο θαη αηξνθία ηεο κήηξαο) ζε αξθεηά είδε, νη πλεχκνλεο (απμεκέλα θπςειηδηθά καθξνθάγα) ζηνπο πνληηθνχο θαη αξνπξαίνπο, ην πάγθξεαο (απνθνθθίσζε θαη θελνηνπηψδεο θαηάζηαζε ησλ εμσθξηληθψλ θπηηάξσλ ζηνπο πηζήθνπο θαη ηα ρνηξίδηα, αληίζηνηρα, θαη εθθχιηζε ησλ λεζίδησλ θπηηάξσλ ζηνπο πηζήθνπο), θαη ηα κάηηα (ζνιεξφηεηεο ζηελ πξφζζηα γξακκή ξαθήο ηνπ θαθνχ) ζηνπο πνληηθνχο κφλν. Μηθξέο κεηαβνιέο ησλ λεθξψλ δηαπηζηψζεθαλ ζηνλ αξνπξαίν (παξφμπλζε ηεο ζρεηηδφκελεο κε ηελ ειηθία ιηπνθνπζθίλεο ζην ζσιελαξηαθφ επηζήιην, απμήζεηο πδξνλέθξσζεο) θαη ζηνλ πνληηθφ (παξφμπλζε γεληθψλ βιαβψλ). Γελ ππήξμε θάπνηα έλδεημε λεθξηθήο ηνμηθφηεηαο ζηνπο πηζήθνπο ή ηνπο κηθξνχο ρνίξνπο. 16

Σν everolimus θάλεθε φηη επηδεηλψλεη απηφκαηα ηηο πξνυπάξρνπζεο λφζνπο (ρξφληα κπνθαξδίηηδα ζηνπο αξνπξαίνπο, ινίκσμε απφ ηφ coxsackie ηνπ πιάζκαηνο θαη ηεο θαξδηάο ζε πηζήθνπο, παξαζίησζε απφ coccidia ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα ζηνπο κηθξνχο ρνίξνπο, δεξκαηηθέο βιάβεο ζηνπο πνληηθνχο θαη ηνπο πηζήθνπο). Απηά ηα επξήκαηα παξαηεξήζεθαλ γεληθά ζε επίπεδα ζπζηεκαηηθήο έθζεζεο κέζα ζην εχξνο ηεο ζεξαπεπηηθήο έθζεζεο ή αλψηεξα, κε εμαίξεζε ηα επξήκαηα ζηνπο αξνπξαίνπο, ηα νπνία παξνπζηάζηεθαλ θάησ απφ ηε ζεξαπεπηηθή έθζεζε ιφγσ πςειήο ηζηηθήο θαηαλνκήο. ε κία κειέηε αλδξηθήο γνληκφηεηαο ζηνπο αξνπξαίνπο, ε κνξθνινγία ησλ φξρεσλ επεξεάζηεθε απφ ηα 0,5 mg/ kg θαη άλσ θαη ε θηλεηηθφηεηα ηνπ ζπέξκαηνο, ν αξηζκφο ησλ ζπεξκαηνδσαξίσλ θαη ηα επίπεδα ηεο ηεζηνζηεξφλεο ζην πιάζκα κεηψζεθαλ ζηα 5 mg/kg, ηα νπνία βξίζθνληαη κέζα ζην εχξνο ηεο ζεξαπεπηηθήο έθζεζεο θαη πνπ πξνθάιεζαλ κείσζε ζηελ αλδξηθή γνληκφηεηα. Τπήξραλ ελδείμεηο αλαζηξεςηκφηεηαο. Ζ γπλαηθεία γνληκφηεηα δελ επεξεάζηεθε, αιιά ην everolimus δηαπέξαζε ηνλ πιαθνχληα θη ήηαλ ηνμηθφ γηα ην έκβξπν. ηνπο αξνπξαίνπο, ην everolimus πξνθάιεζε εκβξπνηνμηθφηεηα ζε ζπζηεκαηηθή έθζεζε θάησ απφ ην ζεξαπεπηηθφ επίπεδν. Απηφ εθδειψζεθε σο ζλεζηκφηεηα θαη κεησκέλν εκβξπτθφ βάξνο. Ζ επίπησζε ζθειεηηθψλ απνθιίζεσλ θαη δπζπιαζηψλ (π.ρ. ζηεξληθή ζρηζκή) απμήζεθε ζηα 0,3 θαη 0,9 mg/kg. ηα θνπλέιηα, ε εκβξπνηνμηθφηεηα ήηαλ εκθαλήο ζηελ αχμεζε ησλ φςηκσλ απνξξνθήζεσλ. Μειέηεο γνληδηνηνμηθφηεηαο πνπ θαιχπηνπλ ηα ζρεηηθά θαηαιεθηηθά ζεκεία γνληδηνηνμηθφηεηαο δελ παξνπζίαζαλ ελδείμεηο θιαζηνγφλνπ ή κεηαιιαμηνγφλνπ δξάζεο. Ζ ρνξήγεζε everolimus γηα έσο θαη 2 ρξφληα δελ έδεημε θάπνηα νγθνγφλν δξάζε ζηνπο πνληηθνχο θαη ηνπο αξνπξαίνπο σο θαη ζηηο πςειφηεξεο δφζεηο πνπ αληηζηνηρνχλ ζε 3,9 θαη 0,2 θνξέο ηελ εθηηκψκελε θιηληθή έθζεζε. 6. ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Βνπηπιησκέλν πδξνμπηνινπέλην (Δ321) ηεαηηθφ καγλήζην Μνλνυδξηθή ιαθηφδε Τπξνκειιφδε Κξνζπνβηδφλε ηχπνπ Α Λαθηφδε άλπδξνο 6.2 Αζπκβαηόηεηεο Γελ εθαξκφδεηαη. 6.3 Γηάξθεηα δσήο 3 ρξφληα. 6.4 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηελ θύιαμε ηνπ πξντόληνο Φπιάζζεηε ζηελ αξρηθή ζπζθεπαζία γηα λα πξνζηαηεχεηαη απφ ην θσο θαη ηελ πγξαζία. 6.5 Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε Κπςέιε απφ Αινπκίλην/πνιπακίδε/αινπκίλην/PVC πνπ πεξηέρεη 10 δηζθία. πζθεπαζίεο πνπ πεξηέρνπλ 10, 30, 60 ή 90 δηζθία. Μπνξεί λα κε θπθινθνξνχλ φιεο νη ζπζθεπαζίεο. 17

6.6 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο Κάζε πξντφλ πνπ δελ έρεη ρξεζηκνπνηεζεί ή ππφιεηκκα πξέπεη λα απνξξηθζεί ζχκθσλα κε ηηο θαηά ηφπνπο ηζρχνπζεο ζρεηηθέο δηαηάμεηο. 7. ΚΑΣΟΥΟ ΣΖ ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Ζλσκέλν Βαζίιεην 8. ΑΡΗΘΜΟ(ΟΗ) ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ EU/1/09/538/001 EU/1/09/538/002 EU/1/09/538/003 EU/1/09/538/007 9. ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΠΡΧΣΖ ΔΓΚΡΗΖ / ΑΝΑΝΔΧΖ ΣΖ ΑΓΔΗΑ 03.08.2009 10. ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΑΝΑΘΔΧΡΖΖ ΣΟΤ ΚΔΗΜΔΝΟΤ Λεπηνκεξή πιεξνθνξηαθά ζηνηρεία γηα ην πξντφλ είλαη δηαζέζηκα ζηελ ηζηνζειίδα ηνπ Δπξσπατθνχ Οξγαληζκνχ Φαξκάθσλ http://www.ema.europa.eu 18

1. ΟΝΟΜΑΗΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Afinitor 10 mg δηζθία 2. ΠΟΗΟΣΗΚΖ ΚΑΗ ΠΟΟΣΗΚΖ ΤΝΘΔΖ Κάζε δηζθίν πεξηέρεη 10 mg everolimus. Έθδνρα Κάζε δηζθίν πεξηέρεη 297 mg ιαθηφδεο. Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βι. παξάγξαθν 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΗΚΖ ΜΟΡΦΖ Γηζθίν. Λεπθά έσο ππνθίηξηλα, επηκήθε δηζθία κε ινμνηνκεκέλε αθκή θαη ρσξίο ραξαγκέλε γξακκή, κε εληππσκέλν ην UHE ζηε κία φςε θαη ην NVR ζηελ άιιε. 4. ΚΛΗΝΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Παγθξεαηηθνί λεπξνελδνθξηληθνί φγθνη Σν Afinitor ελδείθλπηαη γηα ηε ζεξαπεία αλεγρείξεηνπ ή κεηαζηαηηθνχ, πνιχ ή κεηξίσο δηαθνξνπνηεκέλνπ παγθξεαηηθνχ λεπξνελδνθξηληθνχ φγθνπ ζε ελήιηθεο κε πξντνχζα λφζν. Καξθίλσκα λεθξψλ Σν Afinitor ελδείθλπηαη γηα ηε ζεξαπεία αζζελψλ κε πξνρσξεκέλν θαξθίλσκα λεθξψλ, ε λφζνο ησλ νπνίσλ έρεη εμειηρζεί ππφ ή κεηά απφ ζεξαπεία κε VEGF-ζηνρεπφκελε ζεξαπεία. 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Ζ ζεξαπεία κε Afinitor ζα πξέπεη λα μεθηλήζεη θαη λα επηβιέπεηαη απφ ηαηξφ κε εκπεηξία ζηε ρξήζε αληηθαξθηληθψλ ζεξαπεηψλ. Γνζνινγία Ζ ζπληζηψκελε δφζε είλαη 10 mg everolimus κία θνξά ηελ εκέξα. Ζ ζεξαπεία ζα πξέπεη λα ζπλερηζηεί φζν παξαηεξείηαη θιηληθφ φθεινο ή κέρξη λα εκθαληζηεί κε απνδεθηή ηνμηθφηεηα. Δάλ παξαιεθζεί κηα δφζε, ν αζζελήο δελ πξέπεη λα πάξεη κηα επηπιένλ δφζε, αιιά λα πάξεη ηελ επφκελε θαλνληθή ζπληαγνγξαθεκέλε δφζε. Πξνζαξκνγή δόζεο ιόγω αλεπηζύκεηωλ ελεξγεηώλ Γηα ηε δηαρείξηζε ζνβαξψλ ή/θαη κε αλεθηψλ πηζαλνινγνχκελσλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ κπνξεί λα απαηηεζνχλ αιιαγέο ηεο δφζεο. Ζ δφζε ηνπ Afinitor κπνξεί λα κεησζεί ή ε ρνξήγεζε ηνπ λα αλαζηαιεί πξνζσξηλά (π.ρ. γηα κία εβδνκάδα) θαη έπεηηα λα επαλαρνξεγεζεί ζηα 5 mg εκεξεζίσο. Δάλ απαηηείηαη κείσζε ηεο δφζεο, ε πξνηεηλφκελε δφζε είλαη 5 mg εκεξεζίσο (βιέπε παξάγξαθν 4.4). 19

Εηδηθνί πιεζπζκνί Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ζ αζθάιεηα θαη απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Afinitor ζε παηδηά ειηθίαο 0 έσο 18 εηψλ δελ έρνπλ αθφκα ηεθκεξησζεί. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα δεδνκέλα. Ζιηθησκέλνη αζζελείο ( 65 εηψλ) Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο (βιέπε παξάγξαθν 5.2). Νεθξηθή δπζιεηηνπξγία Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο (βιέπε παξάγξαθν 5.2). Ζπαηηθή δπζιεηηνπξγία Γηα αζζελείο κε κέηξηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία (θαηεγνξία Β θαηά Child-Pugh), ε δφζε ζα πξέπεη λα κεηψλεηαη ζηα 5 mg εκεξεζίσο. Σν everolimus δελ έρεη αμηνινγεζεί ζε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία (θαηεγνξία C θαηά Child-Pugh) θαη ε ρξήζε ηνπ δελ ζπληζηάηαη ζε απηφλ ηνλ πιεζπζκφ αζζελψλ (βιέπε παξαγξάθνπο 4.4 θαη 5.2). Σξφπνο ρνξήγεζεο Σν Afinitor ζα πξέπεη λα ρνξεγείηαη απφ ην ζηφκα κία θνξά ηελ εκέξα ηελ ίδηα ψξα θάζε εκέξα, ζηαζεξά κε ή ρσξίο θαγεηφ (βιέπε παξάγξαθν 5.2). Σα δηζθία Afinitor ζα πξέπεη λα θαηαπίλνληαη νιφθιεξα κε έλα πνηήξη λεξφ. Σα δηζθία δελ ζα πξέπεη λα καζψληαη ή λα ζξπκκαηίδνληαη. 4.3 Αληελδείμεηο Τπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία, ζε άιια παξάγσγα ξαπακπθίλεο ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα. 4.4 Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Με ινηκψδεο πλεπκνλίηηδα Ζ κε ινηκψδεο πλεπκνλίηηδα είλαη κηα επίδξαζε ηεο θαηεγνξίαο ησλ παξαγψγσλ ξαπακπθίλεο, ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ Afinitor. Με ινηκψδεο πλεπκνλίηηδα (ζπκπεξηιακβάλεηαη ε δηάκεζε πλεπκνλνπάζεηα) έρεη πεξηγξαθεί ζε 12% ησλ αζζελψλ πνπ ιακβάλνπλ Afinitor (βιέπε παξάγξαθν 4.8). Οξηζκέλα πεξηζηαηηθά ήηαλ ζνβαξά θαη ζε ζπάληεο πεξηπηψζεηο παξαηεξήζεθε ζαλαηεθφξνο έθβαζε. Ζ δηάγλσζε κε ινηκψδνπο πλεπκνλίηηδαο ζα πξέπεη λα εμεηάδεηαη ζε αζζελείο πνπ παξνπζηάδνπλ κε εηδηθά αλαπλεπζηηθά ζεκεία θαη ζπκπηψκαηα, φπσο ππνμία, ππεδσθνηηθή ζπιινγή, βήραο ή δχζπλνηα θαη ζηνπο νπνίνπο έρνπλ απνθιεηζηεί ινηκψδε, λενπιαζκαηηθά θαη ινηπά κε ηαηξηθά αίηηα κε θαηάιιειεο παξαθιηληθέο εμεηάζεηο. ηνπο αζζελείο ζα πξέπεη λα δίλεηαη ε ζπκβνπιή λα αλαθέξνπλ ακέζσο ηπρφλ λέα ή επηδεηλνχκελα αλαπλεπζηηθά ζπκπηψκαηα. Αζζελείο πνπ αλαπηχζζνπλ αθηηλνινγηθέο κεηαβνιέο ελδεηθηηθέο κε ινηκψδνπο πλεπκνλίηηδαο θαη παξνπζηάδνπλ ιίγα ή θαζφινπ ζπκπηψκαηα, κπνξνχλ λα ζπλερίζνπλ ηε ζεξαπεία κε Afinitor ρσξίο πξνζαξκνγέο ηεο δφζεο. Δάλ ηα ζπκπηψκαηα είλαη κέηξηα, ζα πξέπεη λα εμεηαζηεί ε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο κέρξη ηελ ππνρψξεζε ησλ ζπκπησκάησλ. Μπνξεί λα ελδείθλπηαη ε ρξήζε θνξηηθνζηεξνεηδψλ. Σν Afinitor κπνξεί λα μεθηλήζεη πάιη ζηα 5 mg εκεξεζίσο. Γηα πεξηπηψζεηο ζηηο νπνίεο ηα ζπκπηψκαηα κε ινηκψδνπο πλεπκνλίηηδαο είλαη ζνβαξά, ε ζεξαπεία κε Afinitor ζα πξέπεη λα δηαθνπεί θαη κπνξεί λα ελδείθλπηαη ε ρξήζε θνξηηθνζηεξνεηδψλ κέρξη λα ππνρσξήζνπλ ηα θιηληθά ζπκπηψκαηα. Ζ ζεξαπεία κε Afinitor κπνξεί λα μεθηλήζεη πάιη ζηα 5 mg εκεξεζίσο αλάινγα κε ηελ θιηληθή θαηάζηαζε ηνπ αζζελνχο. Λνηκψμεηο Σν Afinitor έρεη αλνζνθαηαζηαιηηθέο ηδηφηεηεο θαη κπνξεί λα πξνδηαζέηεη ηνπο αζζελείο ζε βαθηεξηαθέο, κπθεηηαζηθέο, ηνγελείο ή πξσηνδσηθέο ινηκψμεηο, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ ινηκψμεσλ κε επθαηξηαθά παζνγφλα (βιέπε παξάγξαθν 4.8). ε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ Afinitor έρνπλ πεξηγξαθεί εληνπηζκέλεο θαη ζπζηεκαηηθέο ινηκψμεηο, ζηηο νπνίεο ζπκπεξηιακβάλεηαη ε 20

πλεπκνλία, ινηπέο βαθηεξηαθέο ινηκψμεηο, δηεζεηηθέο κπθεηηαζηθέο ινηκψμεηο, φπσο ε αζπεξγίιισζε ή ε θαληηληίαζε, θαη ηνγελήο ινηκψμεηο ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο επαλελεξγνπνίεζεο ηνπ ηνχ ηεο επαηίηηδαο Β. Οξηζκέλεο απφ απηέο ηηο ινηκψμεηο ήηαλ ζνβαξέο (π.ρ. νδήγεζαλ ζε αλαπλεπζηηθή ή επαηηθή αλεπάξθεηα) θαη ζε θάπνηεο πεξηπηψζεηο ζαλαηεθφξεο. Οη ηαηξνί θαη νη αζζελείο ζα πξέπεη λα γλσξίδνπλ ηνλ απμεκέλν θίλδπλν εκθάληζεο ινηκψμεσλ κε ην Afinitor. Πξνυπάξρνπζεο ινηκψμεηο ζα πξέπεη λα ζεξαπεχνληαη θαηάιιεια θαη λα έρνπλ ππνρσξήζεη πιήξσο πξηλ απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο κε Afinitor. Καηά ηε δηάξθεηα ηεο ρξήζεο ηνπ Afinitor, νη ηαηξνί θαη νη αζζελείο ζα πξέπεη λα επαγξππλνχλ γηα ζπκπηψκαηα θαη ζεκεία ινίκσμεο, εάλ δηαγλσζζεί ινίκσμε λα μεθηλνχλ ακέζσο θαηάιιειε ζεξαπεία θαη λα ζπδεηεζεί ε δηαθνπή ή ν ηεξκαηηζκφο ηεο ζεξαπείαο κε Afinitor. ε πεξίπησζε δηάγλσζεο δηεζεηηθήο ζπζηεκαηηθήο κπθεηηαζηθήο ινίκσμεο, ε ζεξαπεία κε Afinitor ζα πξέπεη λα δηαθνπεί άκεζα θαη νξηζηηθά θαη ν αζζελήο λα ιάβεη θαηάιιειε αληηκπθεηηαζηθή ζεξαπεία. Αληηδξάζεηο ππεξεπαηζζεζίαο Αληηδξάζεηο ππεξεπαηζζεζίαο πνπ θαλεξψλνληαη κέζσ ζπκπησκάησλ πνπ ζπκπεξηιακβάλνπλ, αιιά δελ πεξηνξίδνληαη κφλν ζε, αλαθπιαμία, δχζπλνηα, έμαςε, ζσξαθηθφ άιγνο ή αγγεηννίδεκα (π.ρ. δηφγθσζε ησλ αεξαγσγψλ ή ηεο γιψζζαο, κε ή ρσξίο αλαπλεπζηηθή δπζιεηηνπξγία) έρνπλ παξαηεξεζεί κε ην everolimus (βιέπε παξάγξαθν 4.3). Δμέιθσζε ζηνκαηηθήο θνηιφηεηαο ηνκαηηθά έιθε, ζηνκαηίηηδα θαη ζηνκαηηθή βιελλνγνλίηηδα έρνπλ παξαηεξεζεί ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ζεξαπεία κε Afinitor (βιέπε παξάγξαθν 4.8). ε απηέο ηηο πεξηπηψζεηο ζπληζηψληαη ηνπηθέο ζεξαπείεο, αιιά ζα πξέπεη λα απνθεχγνληαη ζηνκαηηθά δηαιχκαηα πνπ πεξηέρνπλ νηλφπλεπκα ή ππεξνμείδην, θαζψο κπνξεί λα επηδεηλψζνπλ ηελ θαηάζηαζε. Αληηκπθεηηαζηθνί παξάγνληεο δελ ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηνχληαη εθηφο εάλ έρεη δηαγλσζζεί κπθεηηαζηθή ινίκσμε (βιέπε παξάγξαθν 4.5). Πεξηζηαηηθά λεθξηθήο αλεπάξθεηαο Πεξηπηψζεηο λεθξηθήο αλεπάξθεηαο (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο νμείαο λεθξηθήο αλεπάξθεηαο), κεξηθέο κε ζαλαηεθφξα έθβαζε, έρνπλ παξαηεξεζεί ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ζεξαπεία κε Afinitor (βιέπε παξάγξαθν 4.8). Θα πξέπεη λα ειέγρεηαη ε λεθξηθή ιεηηνπξγία ζε αζζελείο πνπ έρνπλ επηπξφζζεηνπο παξάγνληεο θηλδχλνπ νη νπνίνη κπνξεί λα επηβαξχλνπλ πεξεηαίξσ ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία. Δξγαζηεξηαθέο εμεηάζεηο θαη παξαθνινχζεζε Νεθξηθή ιεηηνπξγία Απμήζεηο θξεαηηλίλεο νξνχ, ζπλήζσο ήπηεο, θαη πξνηετλνπξία έρνπλ αλαθεξζεί ζε θιηληθέο δνθηκέο (βιέπε παξάγξαθν 4.8). πληζηάηαη παξαθνινχζεζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο, ζηελ νπνία ζπκπεξηιακβάλεηαη ε κέηξεζε ηεο νπξίαο αίκαηνο (BUN), ησλ πξσηετλψλ ζηα νχξα ή ηεο θξεαηηλίλεο νξνχ πξηλ απφ ηελ έλαξμε ζεξαπείαο κε Afinitor θαη αλά ηαθηά δηαζηήκαηα κεηέπεηηα. Γιπθόδε αίκαηνο θαη ιηπίδηα Τπεξγιπθαηκία, ππεξιηπηδαηκία θαη ππεξηξηγιπθεξηδαηκία έρνπλ αλαθεξζεί ζε θιηληθέο δνθηκέο (βιέπε παξάγξαθν 4.8). πληζηάηαη ε παξαθνινχζεζε ηεο γιπθφδεο νξνχ λεζηείαο πξηλ απφ ηελ έλαξμε ζεξαπείαο κε Afinitor θαη αλά ηαθηά δηαζηήκαηα κεηέπεηηα. Όηαλ είλαη δπλαηφλ ε βέιηηζηε γιπθαηκηθή ξχζκηζε ζα πξέπεη λα επηηεπρζεί πξηλ απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο ελφο αζζελνχο κε Afinitor. Αηκαηνινγηθέο παξάκεηξνη Μεησκέλε αηκνζθαηξίλε, κεησκέλα ιεκθνθχηηαξα, νπδεηεξφθηια θαη αηκνπεηάιηα έρνπλ αλαθεξζεί ζε θιηληθέο δνθηκέο (βιέπε παξάγξαθν 4.8). πληζηάηαη ε παξαθνινχζεζε κε γεληθέο εμεηάζεηο αίκαηνο πξηλ απφ ηελ έλαξμε ζεξαπείαο κε Afinitor θαη αλά ηαθηά δηαζηήκαηα κεηέπεηηα. 21

Καξθηλνεηδείο φγθνη ε κηα ηπραηνπνηεκέλε, δηπιή ηπθιή κειέηε ζε αζζελείο κε θαξθηλνεηδείο φγθνπο, ην Afinitor θαη νθηξενηίδε (Sandostatin LAR ) ζπγθξίζεθε κε εηθνληθφ θάξκαθν θαη νθηξενηίδε. Ζ κειέηε δελ αληνπνθξίζεθε ζην θχξην ηειηθφ ζεκείν απνηειεζκαηηθφηεηαο (επηβίσζε ρσξίο εμέιημε [PFS]) θαη ε ελδηάκεζε αλάιπζε ηεο ζπλνιηθήο επηβίσζεο αξηζκεηηθά επλννχζε ην ζθέινο εηθνληθνχ θαξκάθνπ θαη νθηξενηίδεο. Έηζη, ε αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Afinitor ζε αζζελείο κε θαξθηλνεηδείο φγθνπο δελ έρνπλ ηεθκεξησζεί. Αιιειεπηδξάζεηο Ζ παξάιιειε ρνξήγεζε κε αλαζηνιείο θαη επαγσγείο ηνπ CYP3A4 θαη/ή ηεο P-γιπθνπξσηεΐλεο (PgP), ε νπνία απνηειεί αληιία εθξνήο πνιιψλ θαξκάθσλ, ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη. Δάλ ε παξάιιειε ρνξήγεζε ελφο μέτριας ιστύος CYP3A4 θαη/ή PgP αλαζηνιέα ή επαγσγέα δελ κπνξεί λα απνθεπρζεί, ε ξχζκηζε ηεο δφζεο ηνπ Afinitor ζα πξέπεη λα εμεηαζηεί βάζε ηεο πξνβιεπφκελεο ηηκήο AUC (βιέπε παξάγξαθν 4.5). Ζ ζπλππάξρνπζα ζεξαπεία κε ιστσρούς αλαζηνιείο ηνπ CYP3A4 πξνθαιεί δξακαηηθή αχμεζε ηεο ζπγθέληξσζεο ηνπ everolimus ζην πιάζκα (βιέπε παξάγξαθν 4.5). Δπί ηνπ παξφληνο δελ ππάξρνπλ επαξθή ζηνηρεία γηα λα επηηξέςνπλ ζπζηάζεηο γηα ηε δνζνινγία ζε απηή ηελ θαηάζηαζε. Έηζη, ε παξάιιειε ζεξαπεία κε Afinitor θαη ιστσρούς αλαζηνιείο δελ ζπληζηάηαη. Ζπαηηθή δπζιεηηνπξγία Σν Afinitor δελ ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ζε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία (θαηεγνξία C θαηά Child-Pugh) (βιέπε παξαγξάθνπο 4.2 θαη 5.2). Δκβνιηαζκνί Ζ ρξήζε εκβνιίσλ κε δψληεο κηθξννξγαληζκνχο ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη θαηά ηε ζεξαπεία κε Afinitor (βι. παξάγξαθν 4.5). Λαθηφδε Αζζελείο κε ζπάληα θιεξνλνκηθά πξνβιήκαηα δπζαλεμίαο ζηε γαιαθηφδε, έιιεηςε ιαθηάζεο Lapp ή θαθή απνξξφθεζε γιπθφδεο-γαιαθηφδεο δελ πξέπεη λα πάξνπλ απηφ ην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ. Δπηπινθέο ζηελ επνχισζε ηξαχκαηνο Ζ δηαηαξαγκέλε επνχισζε ηξαχκαηνο είλαη κηα ηαμηλνκεκέλε δξάζε ησλ παξαγψγσλ ηεο ξαπακπθίλεο, ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ Afinitor. Έηζη ρξεηάδεηαη πξνζνρή φηαλ ην Afinitor ρξεζηκνπνηείηαη ζηε πεξη-εγρεηξεηηθή πεξίνδν. 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Σν everolimus είλαη ππφζηξσκα ηνπ CYP3A4, θαη επίζεο ππφζηξσκα θαη κέηξηνο αλαζηνιέαο ηεο PgP. πλεπψο, ε απνξξφθεζε θαη ε επαθφινπζε απνβνιή ηνπ everolimus κπνξεί λα επεξεαζηεί απφ πξντφληα πνπ επεξεάδνπλ ην CYP3A4 ή/θαη ηελ Pgp. In vitro, ην everolimus είλαη αληαγσληζηηθφο αλαζηνιέαο ηνπ CYP3A4 θαη κεηθηφο αλαζηνιέαο ηνπ CYP2D6. 22