Αντιδιαβητική αγωγή σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη και Καρδιακή Ανεπάρκεια

Αντιδιαβητική αγωγή σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη και Καρδιακή Ανεπάρκεια Σταύρος Λιάτης Παθολόγος με εξειδίκευση στον σακχαρώδη διαβήτη Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Διαβητολογικό Κέντρο ΓΝΑ «Λαϊκό»

Σύγκρουση συμφερόντων Κάλυψη εξόδων για συμμετοχή σε ιατρικά συνέδρια, αμοιβή για συμμετοχή σε κλινικές μελέτες και τιμητική αμοιβή για παρουσιάσεις σε δορυφορικές διαλέξεις από τις εταιρείες: Astra-Zeneca, Boeringer, MSD, Novartis, Novo Nordisc, Sanofi, Φαρμασερβ Lilly, ELPEN Η παρούσα εισήγηση περιλαμβάνει τιμητική αμοιβή

Διευκρινίσεις (Δήλωση Σύγκρουση Συμφερόντων) Η παρουσίαση αυτή προορίζεται μόνο για μη-προωθητικό επιστημονικό σκοπό και μπορεί να περιέχει πληροφορίες σχετικά με τα προϊόντα ή τις ενδείξεις τους, που επί του παρόντος μπορεί να είναι υπό διερεύνηση ή/και που δεν έχουν εγκριθεί από τις ρυθμιστικές αρχές. H παρουσίαση αυτή εκφράζει αποκλειστικά τις απόψεις του ομιλητή. Οι πληροφορίες που περιέχονται είναι ακριβείς κατά τη δημιουργία της παρουσίασης. Τυχόν δεδομένα σχετικά με προϊόντα τα οποία δεν ανήκουν στη Novartis βασίζονται σε δημόσια διαθέσιμες πληροφορίες κατά τη δημιουργία της παρουσίασης.

Κύρια σημεία της παρουσίασης Η στενή σχέση σακχαρώδους διαβήτη και καρδιακής ανεπάρκειας Γλυκαιμικοί στόχοι στα άτομα με διαβήτη και καρδιακή ανεπάρκεια Αντιδιαβητικά φάρμακα στην καρδιακή ανεπάρκεια Φάρμακα έναντι της καρδιακής ανεπάρκειας και διαβήτης Σύνοψη - Συμπεράσματα

Ο σακχαρώδης διαβήτης και η καρδιακή ανεπάρκεια συχνά συνυπάρχουν Am J Cardiol 1974; 34: 29 34

Incidence rate per 100py Νοσηλεία για ΚΑ vs ΕΜ και ΑΕΕ 6 5 4 3 2 STROKE MI hhf 1 0 TECOS SAVOR-TIMI EMPAREG LEADER Circ Res. 2016;118:1830-1843

Διαβήτης ΚΑΙ καρδιακή ανεπάρκεια Επίδραση στη θνησιμότητα Μετα-ανάλυση 31 μελετών παρατήρησης και 12 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών 400.000 άτομα, > 1 έτος παρακολούθησης, 102.000 θάνατοι Καταληκτικό σημείο Νοσηλεία 35% Ολική θνησιμότητα Νοσηλεία & θνησιμότητα Αύξηση κινδύνου στα άτομα με διαβήτη 28% 41% Diabetes Care 2017;40:1597 1605

Σακχαρώδης διαβήτης και καρδιακή ανεπάρκεια Αμφίδρομη σχέση Αντίσταση στην ινσουλίνη Σακχαρώδης διαβήτης Υπέρταση Στεφανιαία νόσος Νεφρική νόσος Νευροπάθεια ΑΝΣ Υπεργλυκαιμία [Μικροαγειοπάθεια] Αντίσταση στην ινσουλίνη Φάρμακα Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια Καρδιακή ανεπάρκεια

Γλυκαιμική ρύθμιση και θνησιμότητα στα άτομα με διαβήτη και καρδιακή ανεπάρκεια 6000 άτομα 2 έτη παρακολούθησης UK Clinical Practice Research Datalink 26.000 άτομα με ΚΑ 100.000 μάρτυρες Παρακολούθηση: 100 ημέρες J Am Coll Cardiol. 2009 July 28; 54(5): 422 428

Εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας στις προοπτικές μελέτες εντατικής ρύθμισης της γλυκαιμίας (Συμμετείχαν ελάχιστα άτομα με ΚΑ) Υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα UKPDS Αποκλείστηκαν DCCT Αποκλείστηκαν ACCORD 5% VADT Αποκλείστηκαν ADVANCE 4.8% Diabetologia 2009; 52: 2288 98.

Γλυκαιμικοί στόχοι σε άτομα με ΚΑ Θεραπευτικές συστάσεις Θεραπεία της υπεργλυκαιμίας: Πληθυσμός με μοναδικά χαρακτηριστικά λόγω πολυφαρμακίας, συχνών νοσηλειών και αντενδείξεων σε πολλά φάρμακα. Ελαστικότεροι γλυκαιμικοί στόχοι λόγω κινδύνων από την εμφάνιση υπογλυκαιμίας, παρουσίας πολλών συν-νοσηροτήτων και μειωμένου προσδόκιμου επιβίωσης Ο γλυκαιμικός έλεγχος πρέπει να εγκαθίσταται σταδιακά και με μέτρο (gradually and moderately) Diabetes Care 2017, an Suppl1, European Heart Journal (2016) 37, 2129 2200

Γενική παρατήρηση Υπάρχουν ελάχιστες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που εξετάζουν την αντιδιαβητική αγωγή σε πληθυσμούς με καρδιακή ανεπάρκεια Χρήση στοιχείων από: Μελέτες παρατήρησης σε ασθενείς με διαβήτη & καρδιακή ανεπάρκεια Μελέτες σε πληθυσμούς υψηλού ΚΔ κινδύνου με καταληκτικό σημείο τη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια

Πρώτο βήμα Μπορεί να χορηγηθεί η μετφορμίνη σε άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια; Η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελούσε παραδοσιακά ανασταλτικό παράγοντα για την χορήγηση μετφορμίνης λόγω του φόβου για εμφάνιση γαλακτικής οξέωσης

Μπορεί να χορηγηθεί η μετφορμίνη σε άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια; Μετα-ανάλυση μελετών παρατήρησης Position Statement ADA/EASD, 2013 Metformin, previously contraindicated in heart failure, can now be used if the ventricular dysfunction is not severe, if patient s cardiovascular status is stable, and if renal function is adequate 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure In contrast to what was previously believed, metformin is safe to use in patients with HFrEF, and it should be the treatment of choice in patients with HF440,441 but Circ Heart Fail. 2013;6:395-402 Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S1 S2

Σουλφονυλουρίες Αυξημένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας Έχουν συνδυαστεί με αυξημένη ΚΔ νοσηρότητα/θνησιμότητα σε μελέτες παρατήρησης Καλό είναι να αποφεύγονται σε άτομα με βαριά ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια Σε άτομα με σταθερή νόσο μπορούν να χορηγηθούν, αλλά προτιμάται μικρή δόση και πρέπει να διακόπτονται εάν εμφανιστεί υπογλυκαιμία Η γλικλαζίδη προτιμάται καθώς σχετίζεται με λιγότερα επεισόδια υπογλυκαιμίας

TZD - Πιογλιταζόνη Αντενδείκνυται στην καρδιακή ανεπάρκεια Κατακράτηση νατρίου και ύδατος Αύξηση της εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας σε προοπτικές μελέτες

Ινσουλίνη και καρδιακή ανεπάρκεια Μια περίπλοκη σχέση Σε πολλές μελέτες παρατήρησης έχει συσχετιστεί με δυσμενή πρόγνωση. Όμως: Πολλές φορές χορηγείται σε προχωρημένο διαβήτη με εγκατεστημένες επιπλοκές - Προδιάθεση ενδείξεως Πολλές φορές απόλυτα αναγκαία λόγω εξάντλησης του β-κυττάρου και έντονης υπεργλυκαιμίας Υπογλυκαιμία Κατακράτηση νατρίου και ύδατος κλινικά εμφανές οίδημα στο 5%

Μελέτη ΩRIGIN Βασική ινσουλίνη και επίπτωση καρδιακής ανεπάρκειας σε άτομα υψηλού ΚΔ κινδύνου N Engl J Med 2012;367:319-28.

DPP-4i Μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας και καρδιακή ανεπάρκεια ΥΠΕΡ Εν γένει ασφαλές προφίλ Όχι υπογλυκαιμίες Γεωμετρικά αυξανόμενη εμπειρία Πιθανές πλειότροπες δράσεις ΚΑΤΑ Ενδεχομένως άγνωστες δράσεις μέσω αναστολής διάσπασης πεπτιδίων Φάρμακο Μελέτη % με καρδιακή ανεπάρκεια (baseline) DPP-4i Δεν ήταν γνωστός ο τύπος και η βαρύτητα της καρδιακής ανεπάρκειας Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια Σαξαγλιπτίνη 1 SAVOR-TIMI 2106/16492 (12.8%) (289 vs 228) +27% (SS) Αλογλιπτίνη 2 EXAMINE 1501/5380 (27.9%) (106 vs. 89) +19% (NS) Σιταγλιπτίνη 3 TECOS 2643/14671 (18.0%) (228 vs. 229) (-) Λιναγλιπτίνη CAROLINA, CARMELIΝA Αναμένονται δύο κλινικές μελέτες

Χρήση αναστολέων DPP-4 και νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Health care data from four Canadian provinces, the United States, and the United Kingdom. N Engl J Med 2016;374:1145-54

Μελέτη VIVIDD Βιλνταγλιπτίνη σε άτομα με HFrEF 250 άτομα με μέση τιμή LVEF: 30% Μεταβολή στο κλάσμα εξωθήσεως μετά από 52 εβδομάδες Τυχαιοποίηση σε βιλνταγλιπτίνη ή placebo Διάρκεια: 1 έτος n=252 JACC Heart Fail. 2017 Oct 11

Μελέτη VIVIDD Καρδιαγγειακά επεισόδια και νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια JACC Heart Fail. 2017 Oct 11

GLP-1RA και καρδιακή ανεπάρκεια ΥΠΕΡ Μείωση ΣΒ Μείωση ΑΠ Όχι υπογλυκαιμίες Πλειότροπες δράσεις συμπεριλαμβανομένων απ ευθείας στο μυοκάρδιο ΚΑΤΑ Αύξηση καρδιακής συχνότητας (ιδίως οι μακράς δράσης) Μείωση ΑΠ (βαριά ΚΑ) Μείωση ΣΒ (βαριά ΚΑ) GLP-1RA Μελέτη % με καρδιακή ανεπάρκεια Δεν ήταν γνωστός ο τύπος και η βαρύτητα της καρδιακής ανεπάρκειας Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια Λιξισενατίδη 1 ELIXA 1358/6068 (22.4) (122 vs 127) -4% (NS) Λιραγλουτίδη 2 LEADER 1667/9340 (17.8) (218 vs 248) -13% (NS) Σεμαγλουτίδη 3 SUSTAIN-6 381/396 (23.2%) (59 vs 55) +11% (NS) Εξενατίδη LAR Ντουλαγλουτίδη EXSCEL REWIND Aναμένονται κλινικές μελέτες 1. N Engl J Med 2015;373:2247-57, 2. N Engl J Med. 2016 28;375(4):311-22, 3. N Engl J Med. 2016 10;375(19):1834-1844

Μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας και μελέτες σε άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια Μελέτη LEADER Άτομα υψηλού ΚΔ κινδύνου 17% με ιστορικό ΚΑ Μελέτη FIGHT (πρόσφατη νοσηλεία για ΚΑ) HFrEF (25%) N Engl J Med. 2016 28;375(4):311-22 JAMA. 2016;316(5):500-508

SGLT-2i και καρδιακή ανεπάρκεια ΥΠΕΡ Όχι υπογλυκαιμίες Μείωση ΑΠ Μείωση ΣΒ Διουρητική και νατριουρητική δράση Πιθανές ευνοϊκές μεταβολικές δράσεις (γλυκαγόνη, κετόνες) ΚΑΤΑ Μείωση ΑΠ (σε βαριά ΚΑ) Μείωση ΣΒ (σε βαριά ΚΑ) Αλληλεπίδραση με διουρητικά Πιθανή επίδραση στην οστική πυκνότητα Αδρανή σε χαμηλό egfr Φάρμακο Μελέτη % με καρδιακή ανεπάρκεια (baseline) SGLT-2i Δεν ήταν γνωστός ο τύπος και η βαρύτητα της καρδιακής ανεπάρκειας Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια Εμπαγλιφλοζίνη 1 EMPAREG 1 706/7020 (10.3%) (95/4687 vs 126/2333) - 35% (SS) Καναγλιφλοζίνη 2 CANVAS 2 1461/10142 (14.4%) Νταπαγλιφλοζίνη DECLARE Αναμένεται (115/5795 vs 136/4347) -33% 1. N Engl J Med. 2015 26;373(22):2117-28

EMPAREG, CANVAS: Δεν σχεδιάστηκαν για να εκτιμήσουν την επίδραση των μελετούμενων φαρμάκων στην καρδιακή ανεπάρκεια H καρδιακή ανεπάρκεια δεν ήταν πρωτογενές καταληκτικό σημείο, ούτε ιεραρχικά καθορισμένο δευτερογενές σημείο. Τα αποτελέσματα στην ΚΑ θεωρούνται διερευνητικά και απαιτούν επαλήθευση Ο πληθυσμός με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν μικρός Ο φαινότυπος της καρδιακής ανεπάρκειας δεν κατεγράφη Η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών είχαν προφανώς ΚΑ ισχαιμικής αιτιολογίας Circulation. 2017;136:1459 1461

Αντιδιαβητικά φάρμακα σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Σύνοψη Φάρμακο Σύσταση Μετφορμίνη Σουλφονυλουρίες Πιογλιταζόνη DPP-4i GLP-1RA SGLT-2i Ινσουλίνη NAI αλλά προσοχή σε ασταθή νόσο Δεν συνιστώνται κατ αρχήν, λόγω υπογλυκαιμιών. Πρόκριμα για γλικλαζίδη Αντενδείκνυται Δεν συνιστάται η σαξαγλιπτίνη. Η σιταγλιπτίνη δεν αύξησε τις νοσηλείες σε άτομα με ΚΔ κίνδυνο. Η βιλνταγλιπτίνη δεν επηρέασε το κλάσμα εξώθησης σε HFrEF Προσοχή στην αύξηση της καρδιακής συχνότητας Η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε τις νοσηλείες για ΚΑ και αποτελεί ελκυστική επιλογή στη σταθερή νόσο. Σε ασταθή νόσο, προσοχή στην ΑΠ και το ισοζύγιο υγρών σε ηλικιωμένα άτομα/διουρητικά/ egfr. Βασική ινσουλίνη με ελαστικούς στόχους Ιδιαίτερη προσοχή σε πιο εντατικοποιημένα σχήματα

Θεραπευτική στρατηγική έναντι της καρδιακής ανεπάρκειας στα άτομα με διαβήτη ΔΕΝ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΕΙΤΑΙ European Heart Journal (2016) 37, 2129 2200

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας Επίδραση στα επίπεδα γλυκόζης β-αποκλειστές: Χωρίς αγγειοδιασταλτική δράση: μικρή αλλά σταθερή αύξηση Με αγγειοδιασταλτική δράση: χωρίς επίδραση α-mea, α-ατ1: πιθανώς μικρή μείωση Διουρητικά: αύξηση Ανταγωνιστές αλδοστερόνης Σπιρονολακτόνη: πιθανώς μικρή αύξηση Επλερενόνη: ουδέτερη επίδραση Σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη Μικρή μείωση Η επίδραση στην ομοιοστασία της γλυκόζης είναι γενικά μικρή και δεν αποτελεί ανασταλτικό παράγοντα για την χορήγηση των παραπάνω φαρμάκων όταν υπάρχει ένδειξη χορήγησής τους.

Ο μηχανισμός δεν είναι γνωστός Μείωση IR λόγω βελτίωσης της καρδιακής ανεπάρκειας Νεπριλυσίνη: αύξηση ινσουλινοευαισθησίας Νατριουρητικά πεπτίδια Βραδυκινίνη GLP-1 DPP-4 Πιθανώς προσαρμογή της δόσης των φαρμάκων έναντι της υπεργλυκαιμίας Seferovic JP, Lancet Diab endocrinol, e-pub ahead of print, March 2017

Σύνοψη Η παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας σηματοδοτεί ελαστικότερους γλυκαιμικούς στόχους Υπάρχουν λίγα δεδομένα από μελέτες σε πληθυσμούς με διαβήτη και καρδιακή ανεπάρκεια, ώστε να αντληθούν ισχυρά συμπεράσματα σχετικά με την επιλογή της καταλληλότερης αντιδιαβητικής αγωγής. Οι επιλογές προκύπτουν κυρίως από την προβολή δεδομένων σε γενικότερους πληθυσμούς Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται σε ασθενείς με ασταθή νόσο, όπου η επιλογή της αντιδιαβητικής αγωγής πρέπει να γίνεται με γνώμονα την ελαχιστοποίηση της πιθανότητας απορρύθμισης της βασικής νόσου