H ΘΕΣΗ ΤΩΝ ΚΛΑΣΣΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΤΩΝ ΙΦΝΕ ΤΟ 2017 ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ

H ΘΕΣΗ ΤΩΝ ΚΛΑΣΣΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΤΩΝ ΙΦΝΕ ΤΟ 2017 ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ Αναστάσιος Ρούσσος Γαστρεντερολόγος

Μεσαλαζίνη δομή του μορίου μηχανισμός δράσης φαρμακοκινητική Θεραπευτική της ελκώδους κολίτιδας επαγωγή ύφεσης συντήρηση Θεραπευτική της ν Crohn Ανεπιθύμητες ενέργειες /παρακολούθηση

5-ΑΜΙΝΟΣΑΛΙΚΥΛΙΚΑ

ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ Άγνωστος ΔΡΑΣΗΣ Επηρεάζει τους μεταβιβαστες φλεγμονής στον βλεννογόνο Μειώνει επίπεδα προσταγλαδινων, λευκοτριενίων Μειώνει τις κυτταροκινες φλεγμονής (il1, tnf-a κα) Δεσμεύει ελεύθερες ρίζες οξυγόνου

PENTASA SALOFALK ASACOL SALOFALK GRANUSTIX ΣΤΟΜΑΧΟΣ Λ.ΕΝΤΕΡΟ ΠΑΧΥ ΕΝΤΕΡΟ ph = 6 ph = 7

ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ ΤΟΠΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ Υπόθετο: έως 10 cm από τον πρωκτικό δακτύλιο 500 mg 1 g Υποκλυσμός: έως την αριστερή κολικη καμπή 4 g

ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΑ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ ΔΕΝ ΔΙΑΦΕΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ Endpoints Achieved in Placebo-Controlled or Dose-Response Clinical Trials for UC Drug MMX mesalamine (SPD476: Lialda[United States], Mezavant [Europe]) Induction of Remission Mucosal Healing Clinical Response (Relief of Signs and Symptoms) Yes Yes Yes Mesalamine pellets (Salofalk GranuStix) Yes Yes Yes Pentasa Yes Yes Yes Asacol No No Yes Salofalk, Mesasal, Claversal Yes Yes Yes Sulfasalazine Yes Yes Yes

ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗΣ-EΠΙΛΟΓΗ Δεν υπάρχει τεκμηριωμένη διαφορά όσον αφορά την αποτελεσματικότητα ή τις ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ των σκευασμάτων μεσαλαζίνης Η εφ άπαξ χορήγηση εξασφαλίζει την καλύτερη συμμόρφωση Το κόστος πρέπει να προσμετράται κατά τη συνταγογράφησή τους Κατευθυντήριες οδηγίες ECCO

H ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΕΛΚΩΔΟΥΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑΣ

TAΞΙΝΟΜΗΣΗ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΕΚΤΑΣΗ ΝΟΣΟΥ 1. ΟΡΘΙΤΙΔΑ 2. ΑΡΙΣΤΕΡΟΠΛΕΥΡΗ ΚΟΛΙΤΙΔΑ 3. ΕΚΤΕΤΑΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ 3 Silverberg et al, Montreal 2005 4 2 1

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΝΟΣΟΥ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ n = 1116 37% 17% 46% Farmer RG, Easley KA, Ranking GB. Dig Dis Sci 1993;38(6):1137-1146.

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΒΑΡΥΤΗΤΑΣ ΕΞΑΡΣΗΣ ΕΛΚΩΔΟΥΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑΣ ΗΠΙΑ <4 διάρροιες/24h Ελάχιστο αίμα Απουσία πυρετού, αναιμίας, ταχυσφυγμίας ΤΚΕ : κφ ΜΕΤΡΙΑ 4-6 διάρροιες/24h Αρκετό αίμα Ήπιες συστηματικές εκδηλώσεις ΣΟΒΑΡΗ >6 διάρροιες/24h Άφθονο αίμα Θ>38 0 C Hgb Σφύξεις >90/min TKE>30mm/1h Truelove and Witts, 1955

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΕΚ (%) ΒΑΡΥΤΗΤΑ ΝΟΣΟΥ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ 100 80 ΣΟΒΑΡΗ (9%) 60 40 ΜΕΤΡΙΑ (71%) 20 0 ΗΠΙΑ (20%) ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΝΟΣΟΥ Hendriksen C, Kreiner S, Binder V. Gut 1985;26:158-163.

Η ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΑΓΩΓΗ/ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΤΗΣ ΥΦΕΣΗΣ ΣΕ ΕΛΚΩΔΗ ΟΡΘΙΤΙΔΑ

ΕΛΚΩΔΗΣ ΟΡΘΙΤΙΔΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Yποθετο μεσαλαζίνης 1g/24h Υπερέχει του υποκλυσμού μεσαλαζίνης/των υποκλυσμών στεροειδων Σε μη ανταπόκριση προσθήκη p.o. μεσαλαζίνης (2.4-4.8g/24h) Κατευθυντήριες οδηγίες ECCO

ΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ 5-ASA ΓΙΑ ΤΗΝ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΤΗΣ ΥΦΕΣΗΣ ΣΤΗΝ ΕΛΚΩΔΗ ΟΡΘΙΤΙΔΑ Πολυκεντρική μελέτη: 22 κέντρα 5-ASA: 48 ασθενείς Εικονικό φάρμακο: 47 ασθενείς Θεραπεία: 3 g/ εβδ για 1 χρόνο ή μέχρι την έξαρση Συνολικά, 61% έναντι 28% των ασθενών παρέμειναν στο πρωτόκολλο και ήταν σε ύφεση στον 1 ο χρόνο (p=0.001)

ΕΞΑΡΣΗ ΕΛΚΩΔΟΥΣ ΟΡΘΙΤΙΔΑΣ ΥΠΟΘΕΤΑ ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗΣ 1GR/ΗΜΕΡΑ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΜΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗ ΥΠΟΘΕΤΑ 3GR/ΕΒΔΟΜΑΔΑ +ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ P.O 2.4-4.8 GR/DAY ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗ P.O. ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ 1,2GR/DAY+ ΥΠΟΘΕΤΑ 3GR/ΕΒΔΟΜΑΔΑ ΜΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΕΓΓΥΣ ΔΥΣΚΟΙΛΙΟΤΗΤΑ?? ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ?? ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ P.O

Η ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΑΓΩΓΗ ΥΦΕΣΗΣ ΣΕ ΑΡΙΣΤΕΡΟΠΛΕΥΡΗ ΕΛΚΩΔΗ ΚΟΛΙΤΙΔΑ

ΗΠΙΑ ΜΕΤΡΙΑΣ ΒΑΡΥΤΗΤΑΣ ΑΡΙΣΤΕΡΟΠΛΕΥΡΗ ΕΛΚΩΔΗΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑ Αρχικά αντιμετωπίζεται με συνδυασμό p.o μεσαλαζίνης 2.4-4.8 gr/d και υποκλυσμού μεσαλαζίνης >1g/d Κατευθυντήριες οδηγίες ECCO

ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ ΓΙΑ ΕΚ

% Response ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ 80 70 60 50 40 30 20 10 0 PLACEBO 1.6G 2G 2.4G 4G 4.8G ΔΟΔΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΧΩΡΙΣ ΔΥΣΑΝΕΞΙΑ Schroeder, Tremaine, Ilstrup, 1997; Hanauer, 1993; Sninsky, 1991

% ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΑΡΙΣΤΕΡΟΠΛΕΥΡΗ ΕΚ P.O (2.4 G) VS ΤΟΠΙΚΑ(4 G) VS ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 week 2 weeks 3 weeks 6 weeks P.O. ΚΛΥΣΜΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Safdi. Am J Gastroenterol 1997

ΑΡΙΣΤΕΡΟΠΛΕΥΡΗ ΕΛΚΩΔΗΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑ 2.4 g/24h: διαμεσος χρόνος διακοπής της αιμορραγίας 16 ημέρες 4.8 g/24h διαμεσος χρόνος διακοπής της αιμορραγίας 9 ημέρες Διάμεσος χρόνος ύφεσης της συμπτωματολογίας 17-45 ημέρες Ascend II

ΑΡΙΣΤΕΡΟΠΛΕΥΡΗ ΕΛΚΩΔΗΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑ ΗΠΙΑΣ ΒΑΡΥΤΗΤΑΣ 2.4 g/24h p.o +υποκλυσμός 4g/day - επανεκτίμηση σε 2 εβδομάδες προοπτική αύξησης δοσολογίας μέχρι 4.8 g/24h Αλλαγή κατηγορίας φαρμάκου αν η αιμορραγία παραμένει μετά 10-14 ημέρες βέλτιστης δόσης μεσαλαζίνης ή δεν υπάρχει πλήρης ύφεση μετά 6-8 εβδομάδες

ΑΡΙΣΤΕΡΟΠΛΕΥΡΗ ΕΛΚΩΔΗΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑ ΜΕΤΡΙΑΣ ΒΑΡΥΤΗΤΑΣ 4.8 g/24h p.o + υποκλυσμός 4g/day - επανεκτίμηση σε 2 εβδομάδες Αλλαγή φαρμάκου αν η αιμορραγία παραμένει μετά 10-14 ημέρες ή δεν υπάρχει πλήρης ύφεση μετά 6-8 εβδομάδες Κατευθυντήριες οδηγίες ECCO

Η ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΑΓΩΓΗ ΥΦΕΣΗΣ ΣΕ ΕΚΤΕΤΑΜΕΝΗ ΕΛΚΩΔΗ ΚΟΛΙΤΙΔΑΣ

ΗΠΙΑ ΜΕΤΡΙΑΣ ΒΑΡΥΤΗΤΑΣ ΕΚΤΕΤΑΜΕΝΗ ΕΛΚΩΔΗΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑ Αρχικά αντιμετωπίζεται με συνδυασμό p.o μεσαλαζίνης 2.4-4.8 gr/d και υποκλυσμού μεσαλαζίνης 4g/d Eπανεκτίμηση αγωγής σε 10-14 ημέρες Κατευθυντήριες οδηγίες ECCO

% ΑΣΘΕΝΩΝ-ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ASCEND I & II ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΕΒΔΟΜΑΔΕΣ 3 & 6 ΜΕΤΡΙΑΣ ΒΑΡΥΤΗΤΑΣ ΕΚ 80 60 40 20 0 53% 62% 58% n=223 n=198 n=223 n=200 ΕΒΔΟΜΑΔΑ 3 ΕΒΔΟΜΑΔΑ 6 P=0.058 P=0.0034 * 72% 2.4 g/ημέρα 4.8 g/ημέρα

Η ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ ΩΣ ΑΓΩΓΗ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ ΣΕ ΕΛΚΩΔΗ ΚΟΛΙΤΙΔΑ

ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ ΩΣ ΑΓΩΓΗ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ Αγωγή πρώτης γραμμής για διατήρηση ύφεσης σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν σε μεσαλαζίνη (τουλαχιστον 2g/24h) Εφ άπαξ χορήγηση εξασφαλίζει καλύτερη συμμόρφωση Συνδυασμός συστηματικής και τοπικής αγωγής: αγωγή δεύτερης γραμμής Κατευθυντήριες οδηγίες ECCO

ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΥΦΕΣΗΣ 12 ΜΗΝΕΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗΣ

% Remission ΑΡΙΣΤΕΡΟΠΛΕΥΡΗ ΕΚ P.O + ΤΟΠΙΚΑ ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ ΓΙΑ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΥΦΕΣΗΣ 120 100 80 60 40 20 P.O.1.6 g + 2 enemas/week P.O. 1.6 g 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 Months D Albasio. Am J Gastroenterol 1997

Αποτελεσματική σε δόσεις >2g/24 h Μεγαλύτερη δόση Ασθενείς που τέθηκαν σε ύφεση με μεγαλύτερη δόση Ασθενείς με εκτεταμένη νόσο ή/και τοπικές υποτροπές

Η ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ ΩΣ ΑΓΩΓΗ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗΣ ΓΙΑ CA ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ

H ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ ΩΣ ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΓΙΑ CA ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ (1) Μετα-ανάλυση 3 αναδρομικές και 6 προοπτικές μελέτες 1932 ασθενείς Τα αμινοσαλικυλικά μπορεί να μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο του κολοορθικού καρκίνου. (OR 0,51 95%CI 0,37-0,69) Velayos et al, Gastroenterology 2006

H ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ ΩΣ ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΓΙΑ CA ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ (2) Νεότερες μελέτες δεν επιβεβαίωσαν αυτά τα αποτελέσματα Bernstein AJG 2011

H ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΑΓΩΓΗ ΥΦΕΣΗΣ ΣΕ ΝΟΣΟ CROHN

Αντικρουόμενα αποτελέσματα μεταξύ μελετών Μετα-ανάλυση 3 πολυκεντρικών RCTs - Pentasa 4g/d - 16 εβδομάδες - 304 pts (Pe) vs 311 pts (pl) - Mείωση του CDAI Pentasa: -63 Placebo: -45 Διαφορά: -18 P=0.04 Κλινική σημασία?? Hanauer SB et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2004

Η ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ ΩΣ ΑΓΩΓΗ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ ΣΕ ΝΟΣΟ CROHN

ΣΟΥΛΦΑΣΑΛΑΖΙΝΗ Δεν είναι πιο αποτελεσματική από το placebo για τη διατήρηση της ύφεσης Summers RW et al, Gastroenterology 1979 Malchow H et al, Gastroenterology 1984 ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ Αντικρουόμενα αποτελέσματα 5 μετα-αναλύσεις Messori A et al, Am J Gastroenterol 1994 Salomon P et al, J Clin Gastroenterol 1992 Steinhart AH et al, Am J Gastroenterol 1994 ΥΠΕΡ Camma C et al, Gastroenterology 1997 Akobeng AK et al, Cochrane Database Syst Rev 2005 ΚΑΤΑ

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ECCO ΔΕΝ ΣΥΣΤΗΝΟΥΝ ΤΗΝ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΤΗΣ ΥΦΕΣΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ Ν CROHN

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ/ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗΣ

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Σουλφονυλουρίες: αύξηση υπογλυκαιμικής δράσης Μεθοτρεξάτη: ενίσχυση τοξικότητας Φουροσεμίδη, σπειρονολακτόνη: μείωση δράσης Κουμαρινικά αντιπηκτικά αύξηση πιθανότητας αιμορραγιών ΓΣ Actis GC- World J.Gastr 2009

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙEΣ Διάρροια ή δυσανεξία (3%) Κεφαλαλγία (2%) Ναυτία (2%) Εξάνθημα (1%) Λευκοπενία θρομβοπενία (1%) Διάμεση νεφρίτιδα

ΔΙΑΜΕΣΗ ΝΕΦΡΙΤΙΔΑ Σπάνια αλλά σοβαρή επιπλοκή (0,26% ανα ασθενή/έτος) Ιδιοσυστατική, συνήθως το πρώτο έτος θεραπείας Υποψία σε αύξηση λευκώματος σε γενική ούρων Άμεση διακοπή του φαρμάκου Γ/Α Β/Χ γενική ούρων ανά 6 μήνες

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ - ΜΕΣΑΛΑΖΙΝΗ Ασφαλές φάρμακο Επαγωγή της ύφεσης / αγωγή συντήρησης σε ήπια / μετριας βαρύτητας ελκώδη κολίτιδα Ιδιαίτερα αποτελεσματική η τοπική χορήγησή του Χημειοπροφύλαξη για εμφάνιση ca παχεος εντέρου??

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ