موفقيت بارداري بدنبال مصرف متفورمين در بيماران با سندرم تخمدان پليكيستيك( PCOS ) تحت درمان با ART مهتاب زينال زاده. (M.D.) مرضيه آقاحسيني (M.D.) اشرف آلياسين (M.D.) استاديار گروه زنان و زايمان بيمارستان شهيد يحيي نژاد دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني بابل بابل ايران. استاديار گروه زنان و زايمان بيمارستان دكتر شريعتي دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني تهران تهران ايران. ناباروري با شيوع حدود %5 يكي از مشكلات عمده جامعه بوده كه گاهي در طولاني مدت تداوم زندگي خانوادگي را تهديد ميكند. يكي از شايعترين علل ناباروري در زنان علل تخمداني به خصوص سندرم تخمدان پليكيستيك ميباشد. از آنجاي يكه در اين بيماران متفورمين از طريق كاهش سطح انسولين ممكن است سبب بهبود تعداد و كيفيت تخمكها و افزايش ميزان باروري گردد اين مطالعه با هدف بررسي تا ثير متفورمين در بهبود پاسخ بيماران سندرم تخمدان پليكيستيك در سيكل ART صورت گرفت. اين مطالعه به صورت كلينيكي-تصادفي برروي 00 بيمار مراجعه كننده نابارور مبتلا به سندرم تخمدان پليكيستيك به بيمارستان شريعتي شهر تهران در طي سال 378-79 انجام شد. افراد بر اساس معيارهاي ورود به مطالعه به دو گروه (A 44 نفر و B 46 نفر) به صورت تصادفي تقسيم شدند و 0 بيمار به دليل عدم استفاده صحيح از داروها از مطالعه حذف گرديدند. در گروه A علاوه بر پروتكل بلندمدت براي تحريك تخمككذاري متفورمين با دوز 500mg سه بار در روز تجويز شد و يافتهها با استفاده ازشاخصهاي آماري و آزمون آماري t-test و مجذور كاي مورد تجزيه و تحليل قرار گرفتند و 0/05>P معنيدار تلقي شد. نتايج نشان داد سطح استراديول در گروه A بطور متوسط 59±056 pg/ml و در گروه 84 ±050pg/ml B بود و اختلاف 3/34±8/ B 3±7/6 A HMG معنيدار وجود داشت( P=0/00 ). ميزان مصرفي در گروه آمپول و در گروه آمپول بود و بين دو گروه اختلاف معنيداري وجود داشت( P=0/00 ). تعداد تخمكها اختلاف معنيدار نداشتند ولي از نظر تعداد تخمكهاي نارس (ژرمينال وزيكول) اختلاف معنيدار بوده است (0/047=P). از نظر طول مدت درمان تعداد تخمك و تعداد بارداري اختلاف معنيدار بين دو گروه ديده نشد. بنابراين با توجه به يافتههاي فوق متفورمين قادر خواهد بود از طريق كاهش ميزان مقاومت به انسولين و هيپرآندروژنيسم در افراد مبتلا به سندرم تخمدان پليكيستيك سبب كاهش واضح در سطح استراديول سرم و ميزان HMG مصرفي در اين بيماران شده و در بهبود كيفيت تخمكها تاثير ميگذارد. گل واژگان: متفورمين ناباروري سندرم تخمدان پليكيستيك و روشهاي كمك باروري. آدرس مكاتبه: دكتر مهتاب زينالزاده ترك محله مركز ناباروري فاطمه زهرا دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني بابل بابل ايران. پست الكترونيكzeinalmahtab@yahoo.com صفحات 9-4
مقدمه ناباروري نه تنها به عنوان يك بيماري بلكه به عنوان يك مسي له جدي تا ثيرگذار بر زندگي خانوادگي ميتواند به بهداشت خانوادگي جامعه صدماتي وارد كند( ). شيوع ناباروري حدود %5 ميباشد. در حدود 40 %30 از علل ناباروري زنان مربوط به اختلال عملكرد تخمدان ميباشد و شايعترين اين علل اختلال سندرم تخمدان پليكيستيك (PCOS) ميباشد كه تظاهرات آن بصورت ناباروري اليگومنوره يا 4 3 آمنوره هيرسوتيسم آكنه و چاقي ميباشد( ). در سندرم به علت افزايش استروژن و به احتمال زياد با 5 كاهش غلظت SHBG حساسيت هيپوفيز و هيپوتالاموس تغيير كرده و در نتيجه سطح هورمون LH بالا و هورمون FSH پاي ين ميباشد. %40 از خانمهاي مبتلا به سندرم تخمدان پليكيستيك داراي LH بالا و %30 آنها تستوسترون بالا دارند و با اينكه افزايش ترشح استراديول وجود ندارد ميزان استراديول آزاد افزايش مييابد( ). سطح پرولاكتين بالا در %5 بيماران وجود دارد كه در يك سوم آنها با استفاده از 6 تكنيكMRI آدنوم تشخيص داده شده است( 3 ). يافته مهم ديگر بالا بودن سطح انسولين است. چاقي مركزي ارتباط زيادي با اين افزايش دارد و حتي در خانمهاي غيرچاق هم افزايش غلظت انسولين وجود دارد( 4 ). مكانيسمهاي مختلف جهت مقاومت به انسولين عبارت از: مقاومت بافت محيطي هدف كاهش پاكسازي كبد و افزايش حساسيت كبد ميباشد( 5 ). انسولين بالا به سه طريق باعث افزايش سطح آندروژنها ميشود: -با اثر بر روي گيرنده انسوليني كه سبب تشديد پاسخ آندروژني سلولها تكا به LH ميشود - كاهش ساخت SHBG در كبد و 3 -كاهش ساخت 7 پروتي ين متصلشونده به (6). IGF از طرفي بين ميزان انسولين پلاسما و فشارخون و افزايش در سطح تريگليسريدها و كاهش سطح كلسترول- HDL رابطه مستقيم وجود دارد( 7 ). اولين قدم درماني براي اين بيماران كاهش وزن ميباشد. به علت عوارض كلوميفن نميتوان بطور طولاني مدت از آن استفاده كرد. در درمان اين بيماران از FSH نيز استفاده شده و جهت بهبود پاسخ درماني دگزامتازون و بروموكريپتين در مواردي اضافه ميگردد( 8 ). اخيرا با توجه به مشاهده افزايش سطح انسولين سرم در اين بيماران مصرف داروهاي پاي ينآورنده قندخون از جمله متفورمين پيشنهاد شده است. متفورمين با مكانيسمهايي از جمله مهار گلوكوني وژنز در كبد تحريك برداشت محيطي گلوكز و تاخير در برداشت گلوكز از دستگاه گوارش سبب كاهش سطح انسولين LH و آندروژن تخمدان ميشود( 9 ). درمان با متفورمين (500 ميليگرم سه بار در روز) سبب كاهش سطح انسولين سرم سطح پايه LH و غلظت تستوسترون آزاد در خانمهاي مبتلا به PCOS ميشود( 0 ). از عوارض بسيار نادر متفورمين اسيدوز لاكتيك بوده كه همه اين موارد در افراد با بيماري داخلي پيشرفته از 8 جمله سپسيس و نارسايي قلبي و كليوي گزارش شده بنابراين متفورمين در بيماران با تستهاي كليوي غير طبيعي نبايد استفاده شود( ). متفورمين با بهبود تعداد و كيفيت تخمكها همراه با كاهش 9 ميزان OHSS ميزان بارداري را افزايش ميدهد (). اين مطالعه نيز به همين منظور طرحريزي شده و در آن اثرات متفورمين در ميزان بارداري و تعداد و كيفيت تخمكها و سطح استراديول خون در افراد مبتلا به سندرم تخمدان پليكيستيك مورد بررسي قرار گرفت. 7-Insulin Lick Growth Factor 8-Sepsis 9-Overhyper Stimulation Syndrome -Polycystic Ovarian Syndrome -Oligomenorrhea 3-Amenorrhea 4-Hirsutism 5-Sex Hormone Binding Globulin 6-Magnetic Resonance Imaging ٢٠
جدول - خصوصيات باليني و پروفايل هورموني در دو گروه افراد مبتلا به PCOS قبل از درمان P Value گروه (n=46) B 9/45±3/7 گروه (n=44) A 8/68±3/09 سن (سال) متغير 7/9±4/ 7/±5/43 BMI (kg/m) 8/6±4/ 6/75±/75 طول مدت ناباروري (سال) 4/0±6/9 4/76±9/6 سطح سرمي (miu/ml) LH 4/8±3/06 4/55±/3 سطح سرمي (miu/ml) FSH /43±/35 /46±/ LH/FSH 0/75±0/5 0/7±0/4 سطح سرمي پروژسترون (pg/ml) مواد و روشها رحمي و تخمدانها انجام شده است. افراد داراي مشكلات كليوي كبدي قلبي ديابت يا تست تحمل گلوكز( GTT ) مختل نيز از مطالعه حذف شدند. بيماران بطور تصادفي براساس جدول اعداد تصادفي به دو گروه مورد (A) و شاهد (B) تقسيم شدند. 6 نفر از گروه A و 4 نفر از گروه B بدليل عدم مصرف صحيح دارو از مطالعه حذف شدند. به جز مصرف متفورمين درمان در دو گروه مشابه بود. به همه افراد تحت مطالعه اثرات مثبت و عوارض احتمالي متفورمين توضيح داده شده و از آنها رضايتنامه شركت در مطالعه اخذ گرديد. 3 به هر دو گروه طبق پروتكل بلندمدت از روز سوم سيكل قاعدگي روزانه يك قرص LD به مدت روز آمپول سوپرفكت روزانه 500 ميكروگرم از روز سيكل و ادامه آن با دوز روزانه 50 ميكروگرم همراه 4 با شروعHMG تجويز شد( 9 ). در گروه A شروع همزمان با LD متفورمين با دوز 500 ميلي گرم سه بار در 5 روز تا روز تزريقHCG داده شد. سپس در هر دو -Glucose Tolerance Test 3-Long protocol 4-Human Menopusal Gonadotropin 5-Human Chorionic Gonadotropin اين مطالعه به صورت كلينيكي-تصادفي بر روي 00 خانم مبتلا به سندرم تخمدان پليكيستيك مراجعهكننده به بخش ناباروري بيمارستان شريعتي شهر تهران از ارديبهشت ماه سال 378 تا فروردين 379 جهت درمان ناباروري از طريق روشهايART انجام گرفته است. معيارهاي ورود به مطالعه: -بيماران نابارور PCOS (تشخيص PCOS بر اساس وجود علاي م باليني اصلي اوليگومنوره يا آمنوره با دو مورد يافتههاي زير: الف) < LH/FSH ب)شواهد سونوگرافيك دال بر تخمدان پليكيستيك و ج)شواهد لاپاراسكوپي دال بر تخمدان پليكيستيك) -طبيعي بودن TSH پرولاكتين و 7 هيدروكسي پروژسترون 3- تستهاي طبيعي كبد و كليه. در تمام بيماران آزمايشات LH FSH استراديول پروژسترون TSH و پرولاكتين به روش RIA اندازه گيري شده و لاپاراسكوپي (Olympus PINE-C Germany) تشخيصي جهت بررسي وضعيت لولههاي -Radioimmunoassay ٢١
جدول - مقايسه نتايج درماني در دو گروه افراد مبتلا به PCOS به دنبال دريافت (گروهA ) و عدم دريافت (گروه B) متفورمين P Value 0/00 گروه (n=46) B 3/4±0/7 گروه (n=44) A /59±0/7 متغير دوز روزانه HMG (عدد آمپول) 0/00 3/34±8/ 3±7/68 دوز نهاي ي HMG (عدد آمپول) 0/87 9/7±/45 9/3±/63 طول درمان با HMG (روز) 0/85 9/±4/4 8/9±4/9 تعداد اووسيت 0/047 /7±/4 /8±/3 تعداد ژرمينال وزيكول (GV) 0/549 /±/45 ±/48 تعداد اووسيت در متافاز I 0/77 5/±3/3 5/89±3/3 تعداد اووسيت در متافاز II 0/00 84±050 59±056 سطح استراديول (pg/ml) گروه آمپول HMG با دوز - آمپول روزانه از روز سوم سيكل قاعدگي شروع شد سونوگرافي واژينال Italy) (ESOATE AU530 Probe 5 MHZ, جهت بررسي اندازه فوليكولها در تاريخهاي معين و تغيير دوز آمپول HMG بر اساس مورد انجام گرديد. زمانيكه متوسط سايز فوليكولها به 8-7 ميلي متر رسيد HCG 0000IU و سوپر فكت قطع شده و HMG عضلاني تزريق و 36 ساعت بعد بيماران جهت دريافت تخمك و انجام (Microingection-IVF-ZIFT- ATR GIFT) بسته به مورد مراجعه ميكردند. شياف پروژسترون 400 ميلي گرم بار در روز جهت حمايت مرحله لوتي ال و اندازهگيري βhcg خون 4-5 روز بعد از ART انجام شد. در صورت مثبت بودن تست بارداري ادامه شياف پروژستروني و تكرار تست به فاصله 48 ساعت انجام شد. جهت بررسي وضعيت بارداري در هفته 5-6 سونوگرافي واژينال و در هفته 7-8 سونوگرافي آبدومينال انجام گرديد. در اين بررسي نتايج مربوط به متغيرهاي كمي پيوسته بصورت بيان شد و براي مقايسه دو گروه بسته به مورد از آزمونهاي student t-test و مجذور كاي جهت تجزيه و تحليل آماري استفاده گرديد مقادير 0/05>P معنيدار تلقي شد. نتايج براساس مطالعه نتايج حاصل در دو گروه A و B نشان ميدهد كه سطح استراديول سرم در روز تزريق HCG در گروه A بطور متوسط 59±056 pg/ml و در گروه 84±050 pg/ml B بدست آمد كه بين دو گروه اختلاف معنيدار بوده است( P=0/00 ). دوز روزانه و دوز نهاي ي HMG تعداد وزيكول ژرمينال بين دو گروه اختلاف معنيدار بوده است( P<0/05 ). از نظر طول مدت درمان با HMG تعداد تخمك و تعداد تخمكها در مرحله متافاز I و II اختلاف معنيداري وجود نداشت(جدول ). تعداد بارداري در گروه A 9 مورد (%43/) و در گروهB 6 مورد (%34/8) بوده است كه اختلاف بين دو گروه معنيدار نيست( P=0/6 ). لازم به ذكر است كه 6 بيمار از گروه A 4 بيمار از گروه B تحت عمل GIFT و دو بيمار از گروه A و سه ٢٢
در مطالعه ديگري در سال 997 متفورمين بر ميزان بارداري تا ثيري نداشته كه با مطالعه ما مطابقت دارد.(6) مطالعهاي مشابه مطالعه ما در مورد اثر متفورمين در PCOS و تعداد و كيفيت تخمكها لقاح و تشكيل جنين انجام شد كه در اين مطالعه در كسانيكه متفورمين استفاده كردند ميزان لقاح %77 مشاهده شد و در صورتي كه در گروه شاهد ميزان لقاح %47 بود كه بين دو گروه اختلاف معنيداري است( 7 ). دراين مطالعه به دليل اينكه بيشتر نمونهها تحت عمل ZIFT قرار گرفتند بررسي لقاح و تشكيل جنين مقدور بيمار از گروه B تحت عمل IVF قرار گرفتند و بقيه بيماران دو گروه تحت عمل ZIFT قرار گرفتند. تمامي موارد بارداري به جز يك مورد GIFT در گروه A در بيمارستان تحت درمان به روش ZIFT بوده است. بحث يكي از اختلالات شايع در سنين بزرگسالي افزايش سطح سرمي انسولين و مقاومت به انسولين است. انسولين از طريق افزايش بيشتر آندروژنهاي تخمداني آدرنال و كاهش توليد كبدي SHBG باعث افزايش سطح آندروژنهاي آزاد سرم شده و مانع رشد مناسب فوليكولهاي تخمداني ميگردد( ). بر اساس مطالعهاي كه در سال 999 بر روي بيماران با PCOS مقاوم به كلوميفن انجام شد متفورمين باعث كاهش سطح آندروژنهاي سرم سطح LH و نسبت LH/FSH و افزايش SHBG گرديد( 9 ). در مطالعهVandermolen در سال 00 بر روي بيماران PCOS با عدم تخمكگذاري مقاوم به كلوميفن ديده شد كه متفورمين بطور قابل ملاحظهاي ميزان تخمكگذاري و بارداري را افزايش ميدهد ولي در بررسي Sturrock در سال 00 در مقايسه متفورمين با پلاسبو در گروه مشابه با اين بيماران ميزان بارداري افزايشي را نشان نداد( -3 ). در بررسي اثر متفورمين در سيكلIVF توسط Stadtmauer در سال 00 در تعداد تخمكها افزايشي ديده نشد ولي تعداد تخمكهاي رسيده افزايش داشته و كيفيت جنينها نيز بهتر بود. همچنين ميزان لقاح تخمكها و بارداري بطور معنيداري افزايش داشته است( 4 ). در مطالعات مشابه در بررسي اثر متفورمين در سيكلهاي تحريك تخمك گذاري با گنادوتروپينها متفورمين سبب بهبود كيفيت و تعداد تخمكها شد كه با مطالعه ما نيز همخواني دارد( 4-5 ). نبود ولي نتيجه درمان يعني بارداري بررسي شد و بين دو گروه اختلاف معنيداري مشاهده نشد. لازم به ذكر است كه در مطالعه فوق بين ميزان بارداري دو گروه بررسي خاصي صورت نگرفته بود( 7 ). دراين بررسي مطابق مطالعات فوق كاهش در سطح استراديول سرم و بهبود كيفيت تخمكها (كاهش ژرمينال وزيكول) مشاهده شد. از آنجاي يكه يكي از دلاي ل اثر متفورمين در PCOS را اثر آن بر كاهش وزن بيماران نسبت ميدهند( ) وبيماران ما از نظراندكس توده بدن (BMI) و سطح سرمي LH و نسبت LH/FSH اختلاف معنيداري نداشتند بنابراين تفاوت معنيداري در بارداري دو گروه ديده نشد. درهرحال نتايج بارداري در هر دو گروه از ميزان بالاي ي برخوردار بوده است. با توجه به نتايج حاصل از اين مطالعه و مطالعات مشابه ديگر متفورمين قادر خواهد بود ميزان HMG مصرفي در بيمارانPCOS را كاهش داده و در بهبود كيفيت تخمكها تاثير بگذارد. مشكلات و محدوديتها: در اجراي اين طرح خوشبختانه مشكل عمدهاي وجود نداشت. بيماران هم پس از توجه -Body Mass Index ٢٣
از نظر فوايد احتمالي داروي متفورمين آن را مصرف نموده فقط تعدادي در مصرف داروها اشتباه كرده بودند كه از مطالعه خارج شدند. يكي از محدوديتهاي اين طرح عدم توانايي در بررسي تعداد و كيفيت جنينها بود كه آن هم بدليل انجام Rapidzif در اكثر بيماران بوده است. تشكر و قدرداني بدينوسيله از زحمات خانم دكتر صفدريان خانم دكترخادمي آقاي دكتر سعيدي آقاي دكتر پويان و كليه كاركنان ناباروري بيمارستان شريعتي تهران تشكر و قدرداني ميگردد. References -Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 6 th Edition, Baltimore, Lippincott Willims & Wilkins. 999; pp 097-33. -Balen A.H., Conway G.S., Kaltsas G., et al. PCOS: the spectrum of the disorder in 74 patients. Hum Repord. 995; 0: 07. 3-Conway G.S. PCOS: clinical aspects. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 996; 0:63. 4-Conway G.S., Jacobs H.S. Clinical implications of hyperinsulinemia in women. Clin Endocrinol. 993; 39: 63. 5-Soule S.G. Neuroendocrinology of PCOS. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 996; 0: 05. 6-Balen A.H., Tan S.L., Jacobs H.S. Hypersecration of Luteinising hormone: a significant cause of infertility and miscarriage. Br J Obs Gyn. 993; 0: 8. 7-Kiddy D.S., Hamilton F.D., Seppala M, et al. Diet-induced changes in sex hormone binding globulin and free testosterone in women with normal or PCO correlation with serum insulin and ILGF-. Clin Endocrinol. 994; 3: 77. 8-Rossing M.A., Daling J.R., Weiss N.S. Ovarian tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med. 994; 33: 77. 9-Seibel M.M. A comprehensive text of infertility. th Edition, Boston, Appelton & Lange. 999; pp - 3. 0-Velazquez E.M., Mendoza S.G., Wang P., et al. Metformine therapy is associated with a decrease in plasma plasminogen activator inhibitor-, Lipoproteine (a), and immunoreactive insuline levels in patients with the PCOS. Metabolism. 997; 46: 54. -Jacobs H.S. PCOS: etiology and management. Curr Opin Obs Gyn. 995; 7: 03. -Vandermolen D.T. Metformine increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril. 00; 75(): 30-5. 3-Sturrock N.D., Lannon B., Fay T.N. Metformine does not enhance ovulation induction in clomiphene resistant polycystic ovary syndrome in clinical practice. Br J Clin Pharmacol. 00; 53(5): 469-73. 4-Stadtmauer L.A. Metformine treatment of patients with polycystic ovary syndrome undergoing in vitro fertilization improves outcomes and is associated with modulation of the insuline-like growth factors. Fertil Steril. 00; 75(3): 505-9. 5-Leo V., Carca A.L. Effect of Metformine gonadotropine induced ovulation with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril.999; 7(): 8-5. 6-Uhelan J.G., Vdahos N.F. The ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 000; 7(): 8-5. 7-Fulghesa A.M., Villa P. The impact of insulin secration on the ovarian response to exogenouse gonadotropins in PCOS. Clin Endocrinol Metab. 997; 8(): 644-8. ٢٤