Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să descrie particularităţile morfo-funcţionale ale glandelor suprarenale.

1 GLANDELE SUPRARENALE Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să descrie particularităţile morfo-funcţionale ale glandelor suprarenale. Glandele suprarenale (SR) sunt localizate deasupra polului superior al fiecărui rinichi, în spațiul retroperitoneal. La adulți, fiecare glandă suprarenală normală cântărește aproximativ 4 g. Fiecare glandă suprarenală este alcătuită din două zone diferite ca origine, structură și funcție: o zonă externă, corticală și o zonă internă, medulară. Zona corticală suprarenaliană (corticosuprarenala, CSR) derivă din punct de vedere embriologic din mezoderm, iar zona medulară suprarenaliană (medulosuprarenala, MSR) derivă din celulele crestei neurale (origine neuroectodermică). Zona corticală reprezintă aproximativ 90% din greutatea glandei SR și este alcătuită din trei zone, în funcție de caracteristicile celulare: zona glomerulară (zona glomerulosa) situată aproape de suprafață, zona fasciculată (zona fasciculata) situată în zona medială și zona reticulară (zona reticularis) situată lângă joncțiunea cortico-medulară. Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să identifice principalii hormoni secretaţi de către glandele suprarenale. În zona corticală a glandei SR se sintetizează 2 tipuri principale de hormoni steroizi: hormonii glucocorticoizi și hormonii mineralocorticoizi, precum și mai multe tipuri de steroizi androgeni (hormonii sexosteroizi). Hormonii mineralocorticoizi sunt sintetizați în zona glomerulară a CSR. Hormonii glucocorticoizi sunt sintetizați în zona fasciculată a CSR și, într-o mică măsură, în zona reticulară. Hormonii sexosteroizi suprarenalieni sunt sintetizați în zona reticulară a CSR. Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să descrie particularităţile morfo-funcţionale ale medulosuprarenalei. Medulosuprarenala are aceeași origine cu ganglionii simpatici și de aceea este considerată un imens ganglion simpatic modificat ai cărui neuroni și-au pierdut dendritele și axonii și au câștigat caractere de celule secretorii. MSR este formată din celule cromafine care secretă epinefrină (adrenalină), o catecolamină care este sintetizată din aminoacidul tirozină. Deși produsul principal de secreție al MSR este adrenalina, aceasta mai produce și cantități variabile de precursori ai epinefrinei: dopamina și norepinefrina (noradrenalina). Celulele cromafine sunt echivalente structurale și funcționale ale neuronilor postganglionari simpatici. 1

2 CORTICOSUPRARENALA Corticosuprarenala reprezintă cea mai mare parte din glanda suprarenală. La nivelul ei se sintetizează trei mari categorii de hormoni steroizi, în funcție de acțiunea lor: hormoni glucocorticoizi, hormoni mineralocorticoizi și hormoni sexosteroizi. Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască mecanismul general de biosinteză a hormonilor corticosuprarenalieni. Biosinteza hormonilor corticosuprarenalieni Sinteza hormonilor corticosuprarenalieni începe de la colesterol. Glandele suprarenale au două surse de colesterol: (1) pot importa colesterolul circulant prin endocitoză mediată de receptor din lipoproteine cu densitate joasă (LDL) care conțin colesterol sau (2) pot sintetiza colesterol de novo din acetat. Deși ambele surse furnizează nucleul steroid necesar pentru sinteza hormonilor steroizi corticosuprarenalieni, LDL circulant reprezintă sursa majoră de colesterol. La om, LDL colesterolul furnizează aproximativ 80% din cantitatea totală de colesterol folosită pentru sinteza steroizilor. Pe celulele CSR se găsesc numeroși receptori pentru LDL. Hormonii steroizi sintetizați în CSR sunt de două categorii: steroizi C 21 care au atașați atomi de carbon în poziția 17: hormonii glucocorticoizi și hormonii mineralocorticoizi și steroizi C 19 care au atașați o grupare ceto sau hidroxilică în poziția 17: hormonii androgeni. Din nucleul comun ciclopentano-perhidrofenantrenic al colesterolului se formează cu ajutorul unui echipament diferențiat, nucleii specifici ai celor trei categorii de hormoni corticosuprarenalieni. Hormonii glucocorticoizi sunt: cortizolul și corticosteronul. Hormonii mineralocorticoizi sunt: aldosteronul (principalul hormon mineralocorticoid) și dezoxicorticosteronul. La nivelul glandei corticosuprarenalei, colesterolul este metabolizat printr-o serie de reacții succesive pentru a forma cortizol sau respectiv, aldosteron. Cu excepția enzimei 3β- hydroxisteroid dehidrogenaza (3β-HSD, acronim de la "3βhydroxysteroid dehydrogenase"), enzimele responsabile de sinteza celor doi hormoni aparțin familiei citocrom P-450 oxidazelor și sunt situate în interiorul celulelor, în mitocondrii sau în reticulului endoplasmatic neted (REN). Sinteza cortizolului decurge în cinci etape succesive: 1. sinteza începe în mitocondrii, unde din colesterol (27 atomi de carbon) se formează Pregnenolonul (21 atomi de carbon) sub acțiunea enzimei de 2

3 clivaj a citocromului P-450 [clivantul lanțului colesterolic lateral (SCC) sau 20,22- desmolaza sau P-450 SCC ]; 2. Pregnenolonul părăsește mitocondriile și pătrunde în REN unde sub acțiunea enzimei 3β-HSD (nu este enzimă a P-450) se oxidează gruparea hidroxil din poziția 3 a inelului A la cetonă și rezultă progesteronul; 3. sub acțiunea 17α-hidroxilazei (enzimă a P-450) în REN se adaugă apoi o grupare hidroxil în poziția 17 a progesteronului pentru a forma 17αhydroxiprogesteron; 4. în REN, sub acțiunea 21α-hidroxilazei (enzimă a P-450) se mai adaugă un hidroxil la carbonul 21 al 17α-hydroxiprogesteronului pentru a produce 11- dezoxicortizol; 5. în mitocondrii, sub acțiunea 11β-hidroxilazei (enzimă a P-450) se adaugă un alt hidroxil, de data aceasta la poziția 11, pentru a produce cortizolul. Enzima 17α-hidroxilaza nu este prezentă în cantitate mare în zona glomerulară a CSR. Astfel, zona fasciculată și, într-o măsură mult mai mică, zona reticulară sunt responsabile de sinteza cortizolului. Celulele din zona glomerulară a CSR sintetizează aldosteronul din colesterol. Deoarece numai celulele din zona glomerulară a CSR sunt singurele care conțin aldosteron-sintetaza, aceste celule reprezintă locul exclusiv de sinteză de aldostern. Sinteza aldosteronului decurge tot în cinci etape succesive: 1. sinteza începe în mitocondrii, unde din colesterol (27 atomi de carbon) se formează Pregnenolonul (21 atomi de carbon) sub acțiunea enzimei de clivaj a citocromului P-450 [clivantul lanțului colesterolic lateral (SCC) sau 20,22- desmolaza sau P-450 SCC ]; 2. Pregnenolonul părăsește mitocondriile și pătrunde în REN unde sub acțiunea enzimei 3β-HSD (nu este enzimă a P-450) se oxidează gruparea hidroxil din poziția 3 a inelului A la cetonă și rezultă progesteronul; 3. deoarece celulele zonei glomerulare conțin o cantitate minimă de 17αhidroxilază (enzimă a P-450) la nivelul REN, acestea nu pot converti progesteronul la 17α-hydroxiprogesteron. În schimb, ele folosesc o 21αhidroxilază (enzimă a P-450) la nivelul REN pentru a hidroxila în continuare progesteronul în poziția 21 și pentru a produce 11- dezoxicorticosteronul (DOC); 4. în mitocondrii, 11β-hidroxilaza (enzimă a P-450) adaugă încă un hidroxil, de data aceasta în poziția 11, pentru a produce corticosteronul; 5. celulele zonei glomerulare, dar nu și celulele zonelor fasciculată și reticulară, conțin și enzima aldosteron-sintetaza (enzimă a P-450), care adaugă o grupare hidroxil metilului din poziția 18 și apoi oxidează acestă grupare hidroxil la o grupare aldehidă, formându-se aldosteronul. 3

4 Aldosteron-sintetaza este o enzimă mitocondrială a citocromului P-450, denumită și 18-methyloxidaza. Ea este o izoformă a 11β-hidroxilazei care catalizează etapa transformării DOC în corticosteron. De fapt, aldosteron-sintaza poate cataliza toate cele trei etape dintre DOC și aldosteron: 11β-hidroxilarea, 18- metil-hidroxilarea și 18-metil-oxidarea. Celulele din zona reticulară ale CSR sunt în principal responsabile pentru sintetiza hormonilor sexosteroizi (hormonii androgeni). Aceste celule transformă 17α-hydroxipregnenolonul și 17α-hydroxiprogesteronul în hormonii androgeni suprarenali: dehidroepiandrosteron (DHEA) și androstendion. Enzima care catalizează această reacție se numește 17,20-desmolază. Androgenii secretați de CSR sunt mult mai puțin potenți decât testosteronul sau decât dihidrotestosteronul. Cu toate acestea, alte țesuturi (ficat, rinichi, țesut adipos) pot utiliza 17βhydroxisteroid dehidrogenaza pentru a converti androstendionul la testosteron. În acest mod, CSR poate contribui semnificativ la concentrația plasmatică de androgeni, în special la femei. Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască transportul hormonilor corticosuprarenalieni în sânge. Transportul hormonilor corticosuprarenalieni în circulația sanguină Cortizolul sintetizat de CSR difuzează din celule în plasma sanguină. În plasma sanguină, aproximativ 90% de cortizol este transportat legat de o proteină plasmatice denumită globulina transportoare de corticosteroizi (CBG, acronim de la "corticosteroid-binding globulin"), cunoscută și sub numele de transcortină (proteină sintetizată la nivelul ficatului). Transcortina este o glicoproteină (formată din 383 aminoacizi) a cărei afinitate pentru cortizol este de aproximativ 30 ori mai mare decât pentru aldosteron. Aproximativ 7% din cortizolul circulant este transportat în plasmă legat de albumine, iar restul de aproximativ 3%-4% din cortizolul circulant circulă liber în plasmă. Aldosteronul eliberat în circulația sanguină este transportat în plasmă de către CBG (aproximativ 21%) și de albumine (aproximativ 42%) și aproximativ 37% din aldosteronul circulant rămâne liber în plasmă. 4

5 REGLAREA SINTEZEI ȘI SECREȚIEI DE HORMONI GLUCOCORTICOIZI Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască mecanismele care controlează sinteza și secreţia hormonilor glucocorticoizi. Reglarea sintezei și secreției de cortizol începe cu eliberarea hormonului eliberator de corticotropină (CRH) din neuronii hipotalamici ca parte a unui ritm circadian normal sau ca un răspuns la stres. CRH stimulează eliberarea de ACTH (hormonulul adrenocorticotrop sau corticotropina). Principalul reglator al funcției corticosuprarenaliene este ACTH secretat la nivelul celulelor corticotrope adenohipofizare. ACTH-ul stimulează direct zonele fasciculată și reticulară suprarenaliene pentru a sintetiza și secreta cortizol. Cortizolul plasmatic exercită controlul de feedback negativ pe eliberarea de CRH și ACTH. a. CRH (corticoliberina) (reglatorul major al secreției de ACTH) este un hormon peptidic (neuropeptid format din 41 de aminoacizi) secretat de neuronii cu corp mic din nucleul paraventricular din hipotalamus. Neuronii hipotalamici sintetizează și eliberează CRH. Neuronii stochează CRH în vezicule secretorii situate în terminațiile sinaptice din eminența mediană a hipotalamusului și pot elibera CRH acut în absența unor noi sinteze. După eliberarea în lichidul interstițial al eminenței mediane, CRH intră în plexul venos portal hipofizar și se deplasează la adenohipofiză. Eliberat în sângele sistemului port hipofizar CRH stimulează secreția adenohipofizară de ACTH. CRH se fixează pe receptorii specifici membranari (receptorii CRH-R1) de pe suprafața celulelor corticotrope adenohipofizare, receptori proteici transmembranari cuplați cu proteina Gα s. După cuplarea GRHului cu receptorii specifici, se activează adenilatciclaza (AC) cu eliberarea AMPc ca mesager de ordinul II intracitoplasmatic. AMPc activează proteinkinaza A (PKA) care activează canalele membranare de Ca 2+ de tip L și ca urmare crește concentrația Ca 2+ intracitoplasmatic. Această creștere a concentrației de Ca 2+ intracitoplasmatic stimulează exocitoza Ca 2+ -dependentă a granulelor secretorii cu ACTH. În același timp ativarea receptorilor pentru CRH crește transcripția genică și sinteza precursorilor de ACTH. b. Hormonul adrenocorticotrop (ACTH) este un hormon peptidic (format din 39 aminoacizi) secretat de celulele corticotrope adenohipofizare. El provine dintr-un precursor proteic (preprohormon) numit pro-opiomelanocortină (POMC). POMC este precursorul și al altor hormoni peptidici. ACTH se leagă de receptorii săi specifici (tip MC2R- receptorul 2 pentru melanocortină) prezenți în membrana celulelor țintă (receptori prezenți pe celulele secretoare de steroizi din cele trei zone ale CSR). Deoarece numai celulele zonelor 5

6 fasciculată și reticulară ale CSR au 17α-hidroxilaza necesară sintezei de cortizol, aceste celule sunt singurele care secretă cortizol ca răspuns la ACTH. Cuplarea ACTH cu receptorul specific determină activarea proteinei Gα s care activează AC cu eliberarea AMPc ca mesager de ordinul II intracitoplasmatic. Se activează PKA care fosforilează mai multe proteine care determină conversia colesterolului în hormoni steroizi. ACTH crește sinteza mai multor proteine necesare sintezei de cortizol: 1) fiecare dintre enzimele P-450 implicate în sinteza cortizolului, 2) receptorii pentru LDL necesari absorbției colesterolului din sânge și 3) 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA reductaza) care este enzima ratei de limitare pentru sinteza de colesterol din CSR. Hormonul adrenocorticotrop stimulează direct zonele fasciculată și reticulară pentru a sintetiza și secreta cortizol. Creșterea concentrației plasmatice de cortizol exercită un mecanism de feedback negativ asupra axului hipotalamo-hipofizar, inhibând fie secreția hipotalamică de CRH, fie direct secreția adenohipofizară de ACTH. Stimularea îndelungată a CSR de către ACTH produce hipertrofia CSR. c. Vasopresina (ADH= hormonul antidiuretic) este denumit și arginin vasopresina (AVP acronim de la " arginine vasopressin peptid"). ADH-ul este un hormon neuropeptidic secretat la nivelul neuronilor cu diametru mare (neuroni magnocelulari) din nucleii supraoptic și paraventricular ai hipotalamusului anterior dintr-o moleculă precursoare (prohormon= proneurofizina II) care este transportată apoi de-a lungul axonilor neuronilor hipotalamici în neurohipofiză. Prohormonul este depozitat în vezicule secretorii împreună cu enzimele capabile să îl cliveze la produși finali. Veziculele secretorii sunt apoi transportate de-a lungul axonilor (tractul hipotalamo-hipofizar) până la nivelul terminațiilor nervoase din neurohipofiză unde sunt depozitate. Proneurofizina II conține ADH-ul, neurofizina II și un glicopeptid. Aceste trei componente se separă prin clivarea prohormonului. Clivarea precursorului (prohormonului) are loc în granulele secretorii, în timpul transportului de-a lungul axonilor din hipotalamus în neurohipofiză. Când neurohormonul activ este secretat neurofizina sa reziduală este co-secretată stoichiometric (hormonii ajung în circulație în formă liberă). Vasopresina este un puternic secretagog de ACTH și joacă un rol fiziologic important în reglarea secreției de ACTH. ADH-ul deține un rol important în reglarea sercreției de ACTH în diferite condiții de stres: deshidratare, traumatisme, etc. 6

7 EFECTELE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să analizeze mecanismul de acțiune al hormonilor glucocorticoizi. Mecanismul de acțiune al hormonilor glucocorticoizi Hormonii glucocorticoizi (hormoni steroizi, hormoni cu structură sterolică) sunt liganzi liposolobili care pot străbate membrana celulară pentru a putea acţiona asupra unor receptori intracitoplasmatici (receptori intracelulari). Hormonii glucocorticoizi îşi execită efectele asupra celulelor ţintă după fixarea pe receptori specifici localizați în citoplasmă (receptori de tip GR- acronim de la glucocorticoid receptor ). Receptorii pentru glucocorticoizi (GRs) au o structură asemănătoare cu receptorii pentru hormonii mineralocorticoizi, hormonii sexosteroizi, vitamina D, vitamina A și hormonii tiroidieni. Din sânge hormonii glucocorticoizi pătrund în citoplasma celulelor țintă prin difuziune simplă unde se fixează pe receptorii specifici citoplasmaici de tip GR. Hormonii legați de proteine nu pot pătrunde în celulele țintă (numai hormonii liberi au acțiune biologică) și sunt considerați inactivi biologic. Legarea hormonilor glucocorticoizi de receptorii specifici determină o modificare a conformației receptorului, astfel încât complexul activ cortizol-gr poate pătrunde în nucleu și se leagă cu afinitate crescută de secvențe specifice de ADN denumite elemente de răspuns glucocorticoid (elemente reglatoare sterolice) care se găsesc în regiunile promotoare ale genelor țintă. Glucocorticoizii acționează în principal prin modularea transcrierii genelor. Cortizolul are ca și țesuturi țintă în special ficatul, țesutul adipos și mușchiul. Și alte țesuturi ale corpului, inclusiv oasele, pielea, unele viscere, țesutul hematopoietic și țesutul limfoid, sistemul nervos central (SNC), etc. reprezintă țesuturi țintă de acțiune ale glucocorticoizilor. 7

8 A. EFECTELE METABOLICE ALE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să analizeze efectele metabolice ale hormonilor glucocorticoizi. I. Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului glucidic Hormonii glucocorticoizi stimulează metabolismul carbohidraţilor determinând creșterea glicemiei prin: 1. stimularea gluconeogenezei hepatice Glucocorticoizii intensifică gluconeogeneza prin efect genomic acționând sinergic cu glucagonul. Complexul activ cortizol-receptor (complexul activ cortizol-gr) pătrunde în nucleul hepatocitelor și se leagă cu afinitate crescută de secvențe specifice de ADN denumite elemente de răspuns glucocorticoid. Ca urmare, crește expresia unor enzime cheie din gluconeogeneză (enzime implicate în conversia aminoacizilor în glucoză). Precursorii gluconeogenetici majori sunt: lactatul (derivat din glicoliză), glicerolul (derivat din lipoliza în adipocite), și aminoacizii (în special alanina, în mare parte derivată din glicoliză și din transaminarea piruvatului în mușchiul scheletic). Cortizolul crește sinteza hepatică de glucoză prin următoarele mecanisme: prin creșterea expresiei unor enzime cheie implicate în gluconeogeneză, prin stimularea lipolizei rezultă glicerolul şi acizii graşi care sunt transportaţi la ficat şi utilizaţi în gluconeogeneză, prin stimularea mobilizării aminoacizilor din țesuturile extrahepatice și mai ales din mușchi (hormonii glucocorticoizi cresc catabolismul proteic în mușchi, piele, țesut limfatic). 2. inhibarea glicolizei Hormonii glucocorticoizi sunt antagoniști ai insulinei și astfel reduc utilizarea celulară a glucozei (în special în mușchi și țesutul adipos) rezultând creșterea glicemiei (hipersecreția hormonilor glucocorticoizi determină apariția diabetului adrenal, afecțiune care prezintă o sensibilitate moderată la insulină). II. Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului lipidic Hormonii glucocorticoizi stimulează metabolismul lipidic celular prin următoarele acțiuni (mecanism direct): stimularea lipolizei: mobilizarea trigliceridelor din ţesutul adipos, glicerolul şi acizii graşi rezultaţi din lipoliză sunt transportaţi la ficat şi utilizaţi în gluconeogeneză, creşterea nivelului plasmatic al acizilor graşi liberi, 8

9 creşterea beta-oxidării celulare a acizilor graşi (în scop energetic) realizând o reducere importantă a consumului tisular de glucoză. Hormonii glucocorticoizi stimulează lipoliza prin mecanism direct, dar și printr-un mecanism indirect: prin potențarea efectelor lipolitice ale catecolaminelor circulante, favorizând astfel mobilizarea acizilor grași din țesutul adipos. III. Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului proteic Hormonii glucocorticoizi influențează metabolismul proteic prin: 1) stimularea catabolismului proteic (stimularea proteolizei) (intensificarea proceselor catabolice de degradare și uzură) în special în muşchi, iar aminoacizii rezultaţi sunt transportaţi la ficat şi utilizaţi în gluconeogeneză și 2) inhibarea sintezei de proteine (inhibarea anabolismului proteic) extrahepatice necesare creșterii și dezvoltării celulare. Hormonii glucocorticoizi cresc nivelul aminoacizilor plasmatici prin două mecanisme: stimulează mobilizarea aminoacizilor din proteinele tisulare (stimulează inclusiv catabolismul proteinelor musculare cu reducerea masei musculare și cu astenie musculară) și inhibă pătrunderea aminoacizilor în celule pentru a reface proteinele (stimulează pătrunderea aminoacizilor în ficat unde vor fi transformați în glucoză și inhibă pătrunderea aminoacizilor în mușchi). Aminoacizii rezultați sunt transportați la ficat și transformați în glucoză. Hormonii glucocorticoizi inhibă sinteza: proteinelor musculare, colagenului și țesutului osos. IV. Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului mineral și hidric Hormonii glucocorticoizi influențează echilibrul hidro-electrolitic al organismului uman prin: stimularea filtrǎrii glomerulare (cortizolul determină creşterea debitului sanguin renal și vasodilataţia arteriolei aferente), scǎderea permeabilitǎţii tubilor distali şi colectori renali pentru apǎ favorizând eliminarea apei din organism, creșterea excreției de K + și creșterea excreției de Na +. Hormonii glucocorticoizi inhibǎ eliberarea vasopresinei (hormonului antidiuretic= ADH-ului) din neurohipofizǎ. 9

10 B. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA OASELOR Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să analizeze efectele hormonilor glucocorticoizi asupra oaselor. Hormonii glucocorticoizi mǎresc resorbţia osoasǎ prin stimularea activitǎţii osteoclastelor. Ei exercitǎ o acţiune directǎ asupra osteoblastelor şi inhibǎ formarea osoasǎ. O proteină descrisă recent denumită osteoprotegerină (OPG) cunoscută și ca factorul inhibitor al osteoclastogenezei este un receptor pentru citokine (un membru al familiei de receptori pentru factorul de necroză tumorală, TNF). Osteoprotegerina (OPG) este secretată de către osteoblaste și celulele stromale. (1) OPG determină distrugerea factorului de diferențiere al osteoclastelor Factorul de diferențiere al osteoclastelor (ODF) denumit și ligand RANK (RANKL) este factorul stimulator major atât pentru diferențierea preosteoclastelor către osteoclaste dar și pentru activarea osteoclastelor mature. ODF se leagă și stimulează un receptor membranar specific denumit RANK prezent în membrana precursorilor osteoclastelor și în membrana osteoclastelor mature. Interacțiunea ODF cu RANK este esențială pentru formarea de osteoclaste mature și respectiv, pentru activarea osteoclastelor mature (promovarea rezorbției osoase). (2) OPG determină reducerea producției de osteoclaste prin inhibarea diferențierii precursorilor pentru osteoclaste în osteoclaste mature. OPG inhibă factorul de stimulare al coloniilor de macrofage (M-CSF) secretat de osteoblaste. M-CSF determină proliferarea precursorilor osteoclastelor care, apoi sub influența ODF acești precursori fuzionează între ei formând osteoclaste multinucleate. (3) OPG reglează rezorbția osoasă realizată de osteoclaste. Glucocorticoizii exercitǎ o acţiune directǎ asupra osteoblastelor și scad producția de OPG și cresc producția de ODF și ca urmare cresc activitatea osteoclastică cu osteoporoză consecutivă. Glucocorticoizii sunt utili în tratarea inflamaţiei asociate cu artrita dar folosirea lor excesivǎ duce la pierderea osoasǎ (osteoporozǎ). La adulți, ca și la copii, excesul de glucocorticoizi afectează anabolismul țesuturilor și astfel pot determina pierderea anumitor țesuturi (exemplu: oase, mușchi, țesut conjunctiv subcutanat). Pierderile tisulare explicǎ morbiditatea clinicǎ majorǎ a hormonilor glucocorticoizi (exemplu: osteoporoza, slăbiciunea musculară și echimozele). 10

11 C. ACȚIUNILE CARDIOVASCULARE ALE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să analizeze efectele hormonilor glucocorticoizi asupra sistemului cardio-vascular. Hormonii glucocorticoizi menţin tonusul vascular şi forţa de contracţie a miocardului şi prin aceste efecte participǎ la menţinerea presiunii arteriale. Insuficienţa suprarenalǎ se însoţeşte de o hipotensiune arterialǎ reversibilǎ dupǎ tratamentul cu glucocorticoizi. Efectele hormonilor glucocorticoizi asupra tonusului vascular se explicǎ prin creşterea rǎspunsului musculaturii netede vasculare la acţiunea noradrenalinei şi prin inhibarea sintezei de prostaglandine vasodilatatoare. Acest efect important al hormonilor glucocorticoizi asupra tonusului vascular explicǎ utilizarea acestora în tratamentul stǎrile de şoc. Hormonii glucocorticoizi participǎ la menținerea constantǎ a volumului plasmatic prin creşterea afluxului de lichid interstiţial în arborele vascular. Vasoconstricţia arteriolarǎ provocatǎ de catecolamine în prezenţa hormonilor glucocorticoizi determinǎ o scǎdere a presiunii hidrostatice în capilare şi favorizeazǎ reabsorbţia lichidului interstiţial. D. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA ȚESUTULUI CONJUNCTIV Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască efectele hormonilor glucocorticoizi asupra țesutului conjunctiv. Cortizolul inhibă proliferarea fibroblastică, formarea de colagen și cicatrizarea. Excesul de cortizol determină subțierea pielii. Ca urmare pielea poate fi traumatizată mai ușor și se vindecă mai greu. Cortizolul afectează anabolismul țesutului conjunctiv și determină pierderea țesutului conjunctiv, inclusiv a țesutului conjunctiv din pereții capilarelor. Așa se explică de ce în hipersecreția de hormoni glucocorticoizi crește numărul de echimoze și petesii (hemoragii capilare punctiforme). 11

12 E. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA MUȘCHIULUI STRIAT SCHELETIC Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască efectele hormonilor glucocorticoizi asupra mușchiului striat scheletic. Asupra mușchilor striați scheletici hormonii glucocorticoizi determină: (1) creșterea proteolizei și scăderea sintezei de proteine musculare. Aminoacizii liberi rezultați din proteoliză sunt transportați la ficat și utilizați în gluconeogeneza hepatică. Excesul de glucocorticoizi determină creșterea catabolismului proteinelor musculare cu atrofie musculară (determină reducerea masei musculare) și astenie musculară. (2) inhibă glicogenogeneza musculară; (3) inhibă glicoliza musculară; (4) stimulează glicogenoliza musculară indusă de catecolamine. F. ACȚIUNILE GASTROINTESTINALE ALE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască acțiunile gastrointestinale ale hormonilor glucocorticoizi. (1) Hormonii glucocorticoizi stimulează secreția gastrică de acid clorhidric și de pepsină. (2) Hormonii glucocorticoizi inhibă secreția de prostaglandine cu reducerea rezistenței mucoasei gastrice la agresiunile mecanice și chimice. Excesul hormonilor glucocorticoizi crește riscul apariției ulcerului gastric. (3) Hormonii glucocorticoizi mențin tonusul și motricitatea tubului digestiv și intervin în reglarea absorbției intestinale. (4) Cortizolul crește apetitul ceea ce explică riscul apariției obezității în condițiile hipersecreției hormonilor glucocorticoizi. 12

13 G. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA ELEMENTELOR FIGURATE SANGUINE Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască acțiunile hormonilor glucocorticoizi asupra elementelor figurate. Hormonii glucocorticoizi reduc numărul de eozinofilelor, bazofilelor, monocitelor și limfocitelor (limfopenie) circulante. Prin aceste efecte se explică utilizarea glucocorticoizilor în reacțiile alergice și parazitare. În același timp, hormonii glucocorticoizi cresc numărul de plăcuțe sanguine și neutrofile. Hormonii glucocorticoizi cresc concentrația hemoglobinei și a globulelor roșii (hematii) în sânge. H. ACȚIUNILE ANTIINFLAMATORII ȘI IMUNOSUPRESOARE ALE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască acțiunile antiinflamatoare și imunosupresoare ale hormonilor glucocorticoizi. Hormonii glucocorticoizi exercită efecte antiinflamatoare și imunosupresoare prin mai multe mecanisme: inhibarea fosfolipazei A 2, enzimă cheie implicată în generarea de prostaglandine, leucotriene și tromboxani A 2 din acidul arahidonic; stabilizarea membranelor lizozomale cu reducerea eliberării enzimelor proteolitice și de hialuronidază; reducerea sintezei de imunoglobuline, scăderea numărului leucocitelor circulante, parțial ca rezultat al sechestrării acestora în sistemul reticulo-endotelial (splină, timus și măduvă oasoasă hematoformatoare), inhibarea eliberării de histamină, inhibarea funcției fagocitare a neutrofilelor, reducerea activității interferonului γ, atrofierea timusului și a țesutului limfoid din întregul organism, reducerea lansării în circulație a limfocitelor T și anticorpilor, etc. 13

14 I. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA SISTEMULUI NERVOS Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască acțiunile hormonilor glucocorticoizi asupra sistemului nervos. Un număr crescut de receptori pentru hormonii glucocorticoizi sunt prezenți la nivelul hipocampului, structură nervoasă implicată în memorie și concentrare. Hormonii glucocorticoizi modulează reacțiile emoționale și senzoriale ale creierului. Cortizolul determină modificări de comportament. Insuficiența CSR cronică se manifestă prin astenie, fatigabilitate, somnolență, reducerea capacității de concentrare, apatie, etc. Tratamentul prelungit cu hormoni glucocorticoizi la noul-născut determină inhibarea devoltării nervoase și tulburări în dezvoltarea sinapselor. La adulți hipersecreția de hormoni glucocorticoizi determină labilitate emoțională până la psihoză. J. HORMONII GLUCOCORTICOIZI ȘI REACȚIILE DE STRES Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască legătura dintre reacțiile de stres și hormonii glucocorticoizi. Expunerea organismului uman la stres fizic, psihic, chirurgical sau hemoragic determinarea apariția reacției de alarmă (reacția de fugă sau atac) care asigură protecția organismului împotriva agentului stresant. Agenții stresanți cresc secreția de catecolamine care stimulează secreția de ACTH care la rândul său crește secreția de hormoni glucocorticoizi. Hormonii glucocorticoizi determină apariția reacțiilor de alarmă: creșterea metabolismului energetic, creșterea activității cardiace, vasodilatație cerebrală, vasodilatație coronariană, etc. 14

15 HORMONII MINERALOCORTICOIZI ALDOSTERONUL Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să analizeze mecanismul de acțiune al hormonilor mieralocorticoizi. Aldosteronul este cel mai important hormon mineralocorticoid sintetizat la nivelul zonei glomerulare a CSR. Ca și ceilalți hormoni steroizi aldosteronul își exercită acțiunea asupra celulelor țintă după fixarea pe receptori specifici. Aldosteronul este un hormon steroid (liposolubil) care traversează membranele plasmatice prin difuziune simplă. Ajuns în citoplasma celulelor țintă aldosteronul se fixează de receptori specifici intracitoplasmatici (receptori de tip MR). Complexul hormon-receptor pătrunde în nucleu și modulează transcrierea genică. Se cunosc două tipuri de receptori pentru aldosteron: unii cu afinitate crescută pentru aldosteron și unii cu afinitate redusă pentru aldosteron. Receptorii specifici intracitoplasmatici pentru aldosteron de tip MR sunt prezenți în celulele din structura: tubilor contorți distali și colectori renali, colonului, glandelor salivare, glandelor sudoripare, sistemului nervos central: în hipocamp (la acest nivel aldosteronul reglează apetitul sodat), mușchiului neted vascular (la acest nivel aldosteronul reglează presiunea arterială), ficatului, miocardului, etc. 15

16 EFECTELE ALDOSTERONULUI Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să analizeze efectele aldosteronului asupra reabsorbției de Na + și excreției de K + la nivel renal. Efectele aldosteronului asupra reabsorbției de Na + și excreției de K + la nivel renal. Efectul major al aldosteronului este de a stimula reabsorbția tubulară renală a ionului de Na + și de apă și de a stimula secreția tubulară renală de K +. Aldosteronul are efecte similare asupra transportului de sare și secundar de apă la nivelul colonului, glandelor salivare și glandelor sudoripare. În celulele țintă din tubii renali, aldosteronul crește activitatea mai multor proteine cheie implicate în transportul de Na + : crește transcripția pompelor de Na + /K + din membranele bazo-laterale ale celulelor, stimulând astfel reabsorbția distală de Na +, crește expresia canalelor apicale de Na +, crește expresia unui cotransportor de Na + /K + /Cl -. Aldosteronul își exercită acțiunea la nivel renal pe celulele tubulare renale din structura tubilor contorți distali și colectori: 1. aldosteronul acționează în special la nivelul celulelor principale ale tubilor colectori producând creșterea reabsorbției tubulare de sodiu (reabsorbția de sodiu pe cale transcelulară) și creșterea secreției de K + (secreția de potasiu pe cale transcelulară). După fixarea pe receptori specifici aldosteronul determină: creșterea numărului de canale epiteliale de Na + de tip ENaC la nivelul membranelor apicale (crește astfel permeabilitatea membranei apicale pentru ionul de sodiu) ale celulelor, activarea simultană a pompelor de Na + /K + din membranele bazolaterale ale celulelor, activarea canalelor apicale de K + și creșterea metabolismului mitocondrial cu creșterea producției de ATP. Aldosternul induce secreția pe cale transcelulară a ionilor de K + la nivelul celulelor principale ale tubului colector prin trei mecanisme: stimulează pătrunderea potasiului la nivelul membranei bazo-laterale cu ajutorul pompei de Na + /K + ; stimulează canalele epiteliale apicale de Na + (ENaC), depolarizând membrana apicală, creeând forța motrice necesară difuziunii ionilor de K + în lumenul tubular; crește conductanța membranei apicale pentru K +. 16

17 2. Aldosteronul acționează la nivelul TCD unde stimulează reabsorbția sodiului favorizând în același timp secreția ionilor de K + și H + de la acest nivel. La acest nivel aldosteronul stimulează reabsorbția sodiului cu ajutorul cotransportorului de tip NCC (acronim de la "Na + /Cl - cotransporter") (ionii de sodiu traversează membrana apicală a celulelor tubulare renale pasiv; ionii de clor traversează membrana apicală a celulelor tubulare renale prin transport activ secundar cu ajutorul cotransportorului electroneutru de tip NCC). Aldosteronul intervine în: - reglarea echilibrului mineral al organismului, - reglarea volumului lichidelor extracelulare, - reglarea echilibrului acido-bazic al organismului, - menținerea presiunii osmotice a mediului intern al organismului. REGLAREA SECREȚIEI DE ALDOSTERON Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să analizeze reglarea secreției de aldosteron. Aldosteronul este un hormon mineralocorticoid important care intervine în reglarea echilibrului mineral al organismului și prin aceasta în reglarea volumului lichidelor extracelulare. REGLAREA SECREȚIEI DE ALDOSTERON este realizată prin: 1. SISTEMUL RENINĂ-ANGIOTENSINĂ-ALDOSTERON. Scăderea volumului sanguin circulant sau scăderea asociată a presiunii arteriale sistemice stimulează celulele granulare renale ale aparatului juxtaglomerular pentru a crește sinteza și eliberarea de renină, care crește producerea de angiotensină II (AT II) și, prin urmare, de aldosteron. Ficatul sintetizează și secretă o α 2 -globulină numită ANGIOTENSINOGEN. RENINA este o enzimă sintetizată de celulele granulare (sau celule juxtaglomerulare) ale aparatului juxtaglomerular. Celulele granulare, numite și celule juxtaglomerulare sau epiteloide, sunt localizate în tunica medie a arteriolelor aferente glomerulare. Ele sunt celule musculare netede modificate mari, cu aspect epiteloid, cu nucleii rotunzi și citoplasmă granulară. Celulele juxtaglomerulare sintetizează, depozitează în granule specifice PAS pozitive și eliberează renina și enzima de conversie a angiotensinei. O scădere a volumului circulant efectiv activează aparatul juxtaglomerular, stimulând eliberarea de renină prin 3 căi: 17

18 1. Presiunea sanguină sistemică scăzută. Scăderea volumului circulant determină scăderea presiunii arteriale cu creșterea consecutivă a activității simpatice asupra aparatului juxtaglomerular, care crește eliberarea de renină. 2. Scăderea concentrației de NaCl la nivelul maculei densa (senzor pentru NaCl). Scăderea volumului circulant efectiv are tendința să crească fracția de filtrare, crescând astfel reabsorbția de sodiu și fluide din tubul proximal. Consecutiv, se va reduce fluxul prin ansa Henle cu scăderea reabsorbției de sodiu la nivelul porțiunii ascendente groase a ansei Henle. Scăderea concentrației luminale de NaCl la nivelul maculei densa va stimula eliberarea de renină. 3. Scăderea presiunii de perfuzie renală (stimularea baroreceptorilor renali). Receptorii de întindere din celulele granulare ale arteriolei aferente sesizează scăderea distensiei vasculare ca urmare a scăderii volumului circulant efectiv. Această scădere a distensiei va scădea calciul ionic intracelular (mesager de ordinul II intracitoplasmatic), care va crește eliberarea de renină. Eliberată în circulația sanguină, renina acționează asupra angiotensinogenului (sintetizat de ficat și eliberat în plasmă) și-l transformă în angiotensină I (decapeptid, AT I- biologic inactivă). Angiotensina I în prezența enzimei de conversie a angiotensinei (angiotensinază sau convertază) se transformă în angiotensină II (AT II), un octapeptid foarte activ biologic care are efecte puternice vasoconstrictoare asupra mușchiului neted vascular și stimulatoare ale secreției de aldosteron. Enzima de conversie este prezentă pe suprafața luminală a endoteliului vascular la nivelul întregului organism, însă abundentă în circulația pulmonară. Enzima de conversie de la nivel renal (localizată în mod deosebit în endoteliul arteriolelor aferente și eferente, precum și în tubul contort proximal) poate produce cantități suficiente de AT II, cu efecte vasculare locale. Rinichiul primește AT II din 3 surse: 1. AT II sistemică, produsă în mare parte în circulația pulmonară; 2. vasele renale sintetizează AT II din AT I; 3. celulele din tubii contorți proximali ai nefronilor, care conțin renină și EC, secretă AT II în lumen. Apoi, în circulația sistemică și în lumenul tubilor renali, aminopeptidazele clivează AT II într-un heptapeptid ATIII (biologic activă) care este mai puțin vasoactiv decât AT II. AT II are rol major în controlul cardiovascular în cursul pierderilor de sânge, efortului și al altor situații similare care reduc debitul sanguin renal. AT II stimulează eliberarea de aldosteron din zona glomerulară a CSR. Membrana plasmatică a celulelor zonei glomerulare ale CSR prezintă receptori specifici pentru AT II (receptorii angiotensinei II de tip 1= receptorii AT 1 ), receptori proteici transmembranari cuplați cu proteina Gα q. Activarea proteinei Gα q mediază activarea FLC cu eliberarea DAG și IP 3 ca mesageri intracelulari de 18

19 ordinul II. IP 3 eliberează Ca 2+ din reticulul endoplasmic cu activarea enzimelor Ca 2+ -dependente (PKC și proteinkinazele-ca 2+ -calmodulin-dependente). Ca urmare, se produce depolarizarea membranei plasmatice a celulelor glomerulare, deschizând canalele de Ca 2+ voltaj-dependente și o creștere susținută a influxului de Ca 2+ din spațiul extracelular. Această creștere a concentrației intracitoplasmatice a ionilor de Ca 2+ este în principal responsabilă pentru declanșarea sintezei și secreției de aldosteron. Secreția de aldosteron crește prin: creșterea concentrației intracitoplasmatice a ionilor de Ca 2+ care facilitează producerea de pregnenolon și stimularea aldosteron-sintetazei. 2. NIVELUL POTASEMIEI. Creșterea concentrației extracelulare a ionilor de K + are o acțiune directă asupra celulelor din zona glomerulară a CSR. Creșterea concentrației extracelulare de K + determină activarea canalelor de Ca 2+ -voltaj-dependente membranare. Ca urmare crește influxul de Ca 2+, iar creșterea concentrației intracelulare de Ca 2+ stimulează producția de pregnenolon din colesterol și respectiv, conversia corticosteronului în aldosteron. 3. HORMONUL ADRENOCORTICOTROP ACTH stimulează secreția de aldosteron. ACTH are numai un efect minor asupra secreției de aldosteron la nivelul zonei glomerulare a CSR. 4. NIVELUL SODEMIEI. Depleția sodată de diferite cauze (alimentară, renală, sudorală, etc.) reduce volumul lichidelor extracelulare și volumul sanguin, reducând presiunea și fluxul sanguin renal. Ca urmare este activat sistemul renină-angiotensină-aldosteron care stimulează secreția glomerulară de aldosteron. 19

20 HORMONII SEXOSTEROIZI CORTICOSUPRARENALIENI Androgenii corticosuprarenalieni exercită efecte masculinizante și stimulează anabolismul proteic, dar posedă doar aproximativ 20% din activitatea testosteronului. Secreția andogenilor corticosuprarenalieni se află sub controlul ACTH-ului și nu al gonadotropinelor. Androstendionul se transformă în circulație în estrogeni. Producția fiziologică zilnică de androgeni corticosuprarenalieni este la fel de mare la bărbații normali și la femei și ei nu produc efecte masculinizante semnificative. Efectele acestor hormoni de origine CSR sunt mai evidente în cursul vieții fetale. Dehidroepiandrosteronul (DHEA) contribuie la dezvoltarea organelor sexuale masculine în timpul vieții intrauterine și al copilăriei. După pubertate, atât androstendionul, cât și dehidroepiandrosteronul se transformă în testosteron, potențând efectele masculinizante ale hormonilor testiculari. La femei hormonii androgeni corticosuprarenalieni asigură dezvoltarea și menținerea pilozității pubiene și axilare tot timpul vieții. Secreția de estrogeni la bărbat este neânsemnată în condiții normale. Ambele categorii de hormoni sexosteroizi corticosuprarenalieni sunt implicate mai mult în disfuncțiile CSR de tipul sindromului adrenogenital decât în reglările normale, fiziologice. 20