Χλωριοανθεκτικές αλκαλώσεις (παθογένεια)

Χλωριοανθεκτικές αλκαλώσεις (παθογένεια) Μεταβολική αλκάλωση Ι Βασίλειος Κ. Μαργέλλος Αναπληρωτής Διευθυντής Νεφρολογικού Τμήματος Γενικού Νοσοκομείου Αθηνών «Ο Ευαγγελισμός» 1. Εισαγωγή Ως μεταβολική αλκάλωση (ΜΑ) χαρακτηρίζεται η αύξηση του ph του αρτηριακού αίματος σε συνδυασμό με πρωτοπαθή αύξηση των HCO 3 και αντιρροπιστική αύξηση της PaCO 2. Αποτελεί τη συχνότερη διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας που διαπιστώνεται σε νοσηλευόμενους ασθενείς. Η εγκατάστασή της μπορεί να οφείλεται σε απώλεια Η + από το εξωκυττάριο υγρό, σε πρόσληψη αλκαλικών ουσιών και σε απώλεια υγρού πλούσιου σε χλωριούχα 1. Οι κυριότερες από τις αιτίες της συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Ταξινομούνται, με βάση τη θεραπευτική τους αντιμετώπιση σε δύο κατηγορίες: α) σ αυτές που ανταποκρίνονται στη χορήγηση χλωριούχου νατρίουnaci (χλωριοευαίσθητες) και β) σ εκείνες που δεν ανταποκρίνονται (χλωριοανθεκτικές) 24. Χλωριοευαίσθητες Χλωριοανθεκτικές Με υπέρταση Χωρίς υπέρταση Απώλεια γαστρικού υγρού* Υπεραλδοστερονισμός* Σύνδρομο Bartter Διουρητικά* αλατοκορτικοειδή* Υποκαλιαιμία** Μεθυπερκαπνική ρενίνη Χορήγηση αλκαλικών Διάρροια χλωριούχων Στένωση νεφρικής αρτηρίας Υποπαραθυρεοειδισμός Χορήγηση φαρμάκων Σύνδρομο Liddle Υπερασβεστιαιμία * Τα συνηθέστερα αίτια ** Μόνο όταν είναι βαριά Πίνακας 1: Αιτίες μεταβολικών αλκαλώσεων 25

2. Παθογενετικοί μηχανισμοί Οι χλωριοανθεκτικές ΜΑ διακρίνονται σ αυτές που συνοδεύονται από αρτηριακή υπέρταση και σ εκείνες που χαρακτηρίζονται από φυσιολογική αρτηριακή πίεση (Πίνακας 1). Οι κυριότεροι μηχανισμοί που ενοχοποιούνται για τη δημιουργία της αλκαλώσεως περιγράφονται παρακάτω. 2.1. Περίσσεια αλατοκορτικοειδών Το κυριότερο αίτιο είναι ο πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός, ο οποίος οφείλεται συνήθως σε αδένωμα (60%) ή αμφοτερόπλευρη υπερπλασία και σπάνια σε καρκίνο των επινεφριδίων. Χαρακτηρίζεται από υπερέκκριση αλδοστερόνης (ALD), ελαττωμένη έκκριση ρενίνης, βαριά υποκαλιαιμία και ΜΑ 57. Η ALD αυξάνει την έκκριση Η + στο σωληναριακό αυλό, τόσο με το μηχανισμό επαναρρόφησης του Na + όσο και με απευθείας δράση στην αντλία Η + που λειτουργεί στα εμβόλιμα κύτταρα των αθροιστικών σωληναρίων (Εικόνα 1). Κατά την έκκριση Η + από τα κύτταρα των σωληναρίων παράγονται HCO 3 που εισέρχονται στην κυκλοφορία. Με την έκκριση Η + η ALD συμμετέχει, επομένως, τόσο στην αρχική εγκατάσταση όσο και στη διατήρηση της ΜΑ, στην οποία σημαντικό ρόλο διαδραματίζει η συνυπάρχουσα υποκαλιαιμία. Εικόνα 1: Η μεταφορά ιόντων στα κύτταρα του αθροιστικού ουροφόρου σωληναρίου: Η Na + K + ATPάση και οι δίαυλοι Na + συμβάλλουν στην επαναρρόφηση του Na + (θεμέλιο κύτταρο). Τα Η + που παράγονται από την υδρόλυση του CO 2 εκκρίνονται διαμέσου της Η + ATPάσης. Πιθανά μαζί τους εκκρίνονται και Cl για τη διατήρηση της ηλεκτρικής ουδετερότητας. Τα παραγόμενα HCO 3 μεταφέρονται στην κυκλοφορία δια του αντιμεταφορέα Cl HCO 3. Η K + ATPάση συμβάλλει στην επαναρρόφηση του K + (εμβόλιμο κύτταρο). Η ALD: α) αυξάνει τον αριθμό των ανοικτών διαύλων Na + και Κ + και β) διεγείρει τις αντλίες Na + K + ATPάση και Η + ATPάση 26

Η περίσσεια των αλατοκορτικοειδών μπορεί να οφείλεται σε δευτεροπαθή υπεραλδοστερονισμό. Πρόκειται για καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από μειωμένο δραστικό όγκο κυκλοφορίας (ΔΟΚ) και αυξημένη έκκριση ρενίνης. Ο αναπτυσσόμενος υπεραλδοστερονισμός δεν οδηγεί σε μεγάλες απώλειες Η + και Κ + επειδή, το φορτίο Na + και Η 2 Ο που φθάνει στα άπω σωληνάρια είναι μειωμένο 810. Για το λόγο αυτό ασθενείς με αντιρροπούμενη καρδιακή ή ηπατική ανεπάρκεια έχουν φυσιολογικό ph και Κ + ορού. Όμως μετά από χορήγηση διουρητικών αυξάνεται η προσφορά Na + στον άπω νεφρώνα, που μπορεί να οδηγήσει σε ταχεία ανάπτυξη υποκαλιαιμίας και ΜΑ. 2.2. Σύνδρομο Bartter Με τον όρο σύνδρομο Bartter, περιλαμβάνεται το σύνολο των διαταραχών οι οποίες έχουν ως αφετηρία βλάβες που εντοπίζονται στα ουροφόρα σωληνάρια. Η πρωτοπαθής διαταραχή περιλαμβάνει υπερπλασία της παρασπειραματικής συσκευής, αντίσταση στη δράση της ALD, αυξημένη παραγωγή προσταγλανδινών, κινίνης, καλικρεΐνης και έλλειμμα στη μεταφορά Κ + και NaCl στην αγκύλη του Henle (παχύ ανιόν σκέλος) ή στα άπω σωληνάρια 11. Πρόκειται για κληρονομικό νόσημα που εμφανίζει οικογενή μορφή και μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Έχουν περιγραφεί 3 υποομάδες φαινοτύπων του συνδρόμου: α) σύνδρομο υπερέκκρισης προσταγλανδίνης Ε 2 (εκδηλώνεται στην ενδομήτριο ζωή), β) κλασικό σύνδρομο Bartter (απαντάται σε παιδιά) και γ) σύνδρομο Gitelman (παρατηρείται σε εφήβους και ενήλικες) 12. Υποστηρίζεται για το σύνδρομο Bartter ότι η μειωμένη επαναρρόφηση NaCl στην αγκύλη του Henle (Εικόνα 2) έχει ως αποτέλεσμα να φθάνει αυξημένο φορτίο Na + στα άπω σωληνάρια που οδηγεί σε αυξημένη αποβολή Na +, μείωση του εξωκυτταρίου όγκου (υπογκαιμία) και τελική συνέπεια τη διέγερση του άξονα ρενίνηςαγγειοτασίνηςαλδοστερόνης. Η διαταραχή αυτή μειώνει την ηλεκτροθετική διαφορά δυναμικού και αναστέλλει την επαναρρόφηση Ca ++ και Mg ++. Η υπερασβεστιουρία αποτελεί συχνό αίτιο νεφρασβέστωσης. Η μείωση του Na + στο σωληναριακό κύτταρο και η είσοδος Κ + με τη δράση της Na + K + ATPάσης, προκαλεί υποκαλιαιμία, η οποία δημιουργεί τη ΜΑ 13. Τέλος, η υπογκαιμία διεγείρει την επαναρρόφηση HCO 3 στα εγγύς σωληνάρια συμβάλλοντας στη διατήρηση της αλκάλωσης. 27

Εικόνα 2: Ο μηχανισμός της μεταφοράς ιόντων στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle σε φυσιολογικό νεφρό και σε σύνδρομο Bartter. Οι γνωστές μεταλλάξεις NKCC2, ROMK CICKb, στα γονίδια που κωδικοποιούν τις πρωτεϊνεςμεταφορείς προκαλούν αδρανοποίηση του μεταφορέα Na + K + 2Cl, Κ + και Cl αντίστοιχα Στο σύνδρομο Gitelman η κατάργηση της λειτουργίας του συμμεταφορέα Na + Cl, (Εικόνα 3), μειώνει την επαναρρόφηση NaCl στα άπω σωληνάρια (σε φυσιολογικές συνθήκες επαναρροφάται το 7%) και οδηγεί σε προσφορά αυξημένης ποσότητας Na + στα αθροιστικά σωληνάρια, με τελικό αποτέλεσμα νατριούρηση και υπογκαιμία που θα προκαλέσουν ΜΑ 14. 28

Εικόνα 3: Ο μηχανισμός μεταφοράς ιόντων στα κύτταρα των άπω εσπειραμένων σωληναρίων σε φυσιολογικό νεφρό και σε σύνδρομο Gitelman. Στο σύνδρομο κατάργηση της λειτουργίας του συμμεταφορέα Na + Cl μειώνει την επαναρρόφησή τους και αυξάνει εκείνη του Ca ++ 2.3. Σύνδρομο Liddle Χαρακτηρίζεται από υπέρταση, υποκαλιαιμία, ΜΑ και μείωση των επιπέδων ρενίνης και ALD στο πλάσμα. Είναι γνωστό και ως ψευδοϋποαλδοστερονισμός λόγω της ομοιότητάς του με τον πρωτοπαθή υποαλδοστερονισμό. Πρόκειται για σπάνια κληρονομική διαταραχή της μεταφοράς Na + και K + (αυξημένη λειτουργία διαύλων Na + ), εμφανίζει οικογενή μορφή και μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα. Η ανεξέλεγκτη επαναρρόφηση Na + στα άπω σωληνάρια, έχει ως συνέπεια την αύξηση του εξωκυττάριου όγκου υγρών, την αναστολή έκκρισης ρενίνης και ALD και την ανάπτυξη υπέρτασης. Συνοδεύεται από αποβολή Κ + και Η +, δηλαδή ΜΑ 4,15. 2.4. Υποκαλιαιμία Η υποκαλιαιμία αποτελεί, ως γνωστό, ισχυρό ερέθισμα για την είσοδο Η + και Na + σ όλα τα κύτταρα του οργανισμού για να διατηρηθεί η ηλεκτρική ουδετερότητα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την πρόκληση εξωκυττάριας αλκάλωσης και ενδοκυττάριας οξέωσης. Η προκαλούμενη διαταραχή είναι συνήθως ήπια, δεδομένου ότι, για κάθε μείωση του Κ + ορού κατά 0,4 meq/l το ph αυξάνει κατά 0,10. Στα ουροφόρα σωληνάρια όμως η αυξημένη συγκέντρωση Η + στα κύτταρα, προάγει στη συνέχεια την έκκρισή τους στο σωληνάριο και οδηγεί σε αυξημένη επαναρρόφηση Na + με τελική συνέπεια την επίταση της αλκάλωσης 16,17. 29

2.5. Εξωγενής χορήγηση αλκαλικών ουσιών Η εξωγενής χορήγηση αλκαλικών ουσιών, αποτελεί εύλογη αιτία δημιουργίας ΜΑ. Σε φυσιολογικές όμως συνθήκες οι νεφροί έχουν τη δυνατότητα να αυξήσουν σημαντικά την αποβολή της «πλεονάζουσας» ποσότητας των HCO 3 και να ρυθμίσουν τη διαταραχή. Έχει αναφερθεί ότι καθημερινή χορήγηση 1000 meq HCO 3 για 2 εβδομάδες, σε εθελοντές με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, επέφερε μικρή αύξηση (5 περίπου meq/l), της συγκέντρωσης των HCO 3 στο αίμα. Για να εγκατασταθεί ΜΑ απαιτείται παρουσία και άλλων καταστάσεων που συνοδεύονται από μειωμένο ΔΟΚ όπως υπονατριαιμία, υποχλωραιμία, υποκαλιαιμία ή νεφρική ανεπάρκεια (οξεία ή προχωρημένη χρόνια). Η μείωση του ΔΟΚ και του GFR, αυξάνουν την επαναρρόφηση Na + και HCO 3 στα εγγύς σωληνάρια και προάγουν την έκκριση ALD με αποτέλεσμα επαναρρόφηση HCO 3 και αποβολή Η + στον άπω νεφρώνα (Εικόνα 1) 3,4. Επισημαίνεται ότι σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ελάττωση της απέκκρισης των HCO 3 μπορεί να συμβεί μόνο σε καταστάσεις που συνοδεύονται από περίσσεια αλατοκορτικοειδών. Χαρακτηριστικό παράδειγμα ΜΑ από εξωγενή χορήγηση HCO 3 αποτελεί η αλόγιστη χορήγηση HCO 3 στην αντιμετώπιση της βαριάς μεταβολικής οξέωσης, κυρίως της γαλακτικής και της κετοξέωσης. Κατά τη διάρκεια της αποκατάστασης, όταν το αίτιο της δημιουργίας τους έχει απομακρυνθεί, τα συσσωρευθέντα οργανικά οξέα μεταβολίζονται στο ήπαρ σε HCO 3. Τα παραγόμενα μαζί με τα χορηγούμενα μπορεί να δημιουργήσουν μεγάλο πλεόνασμα βάσεων και να οδηγήσουν σε ΜΑ, ορισμένες φορές σημαντική 9. Σπανιότερα η ΜΑ μπορεί να προκληθεί μετά από χορήγηση υπερβολικών ποσοτήτων ουσιών, οι οποίες μεταβολίζονται στον οργανισμό σε HCO 3 όπως είναι τα γαλακτικά, τα οξικά και τα κιτρικά άλατα. Αυτό μπορεί να συμβεί κατά τη γρήγορη μετάγγιση μεγάλων ποσοτήτων αίματος (πάνω από 8 μονάδες), πλάσματος, διαλυμάτων παρεντερικής διατροφής ή σε ασθενείς με καρδιακή ή/και νεφρική ανεπάρκεια που λαμβάνουν μαγειρική σόδα 1,4. Η περιεκτικότητα των διαλυμάτων αυτών σε «πρόδρομες» βασικές ουσίες φαίνεται στον πίνακα 2. 30

Διάλυμα Βασική ουσία Περιεκτικότητα (meq) Αίμα (1 μονάδα) Κιτρικά 17 Συμπυκνωμένα ερυθρά Κιτρικά 5 Πλάσμα Κιτρικά 17 Παρεντερική διατροφή (1L) Μικτή* 4050 Σόδα (5 gr) HCO 3 60 * οξικά + κιτρικά Πίνακας 2: Η περιεκτικότητα των διαλυμάτων σε «πρόδρομες» βασικές ουσίες Πολύ σπάνια η καθημερινή κατανάλωση 23 L γάλακτος μαζί με ανθρακικό ασβέστιο (CaCO 3 ), κυρίως με τη μορφή αντιόξινων δισκίων (σε μεγάλη ποσότητα, > 3 gr), ενοχοποιείται για MA (σύνδρομο γάλακτοςαλκάλεος). Τα άτομα αυτά αποβάλλουν μεγάλες ποσότητες ασβεστίου και HCO 3 στα ούρα, με αποτέλεσμα νεφρασβέστωση και προοδευτική εγκατάσταση νεφρικής ανεπάρκειας. Η μείωση του GFR δεν επιτρέπει την αποβολή όλου του φορτίου του ασβεστίου και είναι πιθανό να εγκατασταθεί υπερασβεστιαιμία. Η υπερασβεστιαιμία διεγείρει τη δράση της καρβονικής ανυδράσης, με αποτέλεσμα να προάγεται η έκκριση Η + και η επαναρρόφηση HCO 3 σ όλη τη διαδρομή του ουροφόρου σωληναρίου, δηλαδή δημιουργείται MA. Οι έμετοι που πιθανά προκαλούνται (από την υπερασβεστιαιμία) συμβάλλουν στη διατήρησή της 18. 2.6. ΥποπαραθυρεοειδισμόςΥπερασβεστιαιμία Στην παραθορμόνη αποδίδονται πολλές επιδράσεις. Μεταξύ αυτών, θεωρείται πιθανή η συμμετοχή της στην αναστολή της έκκρισης των οξέων και στην καταστολή της επαναρρόφησης των HCO 3. Θεωρητικά, θα έπρεπε, καταστάσεις που συνοδεύονται από έλλειψή της να συνοδεύονται από μικρού βαθμού αλκάλωση. Όμως κάτι τέτοιο δεν έχει ακόμη καλά τεκμηριωθεί. Η υπερασβεστιαμία αφενός καταστέλλει την έκκριση της παραθορμόνης και αφετέρου επιδρά άμεσα στα σωληνάρια και οδηγεί σε αλκάλωση, όπως αναφέρθηκε παραπάνω. 31

3. Βιβλιογραφία 1. Garella S, Salem MM. Clinical acidbase disorders. In: Davison AM, Cameron S, Grunfeld JP, Kerr D, Ritz E, Winearls CG. (Eds): Oxford textbook of nephrology, 2 nd edition, Oxford, Oxford 1998; pp 311360. 2. Μπίλλης Α, Μαργέλλος Β. Διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας. Στο: Ράπτης ΣΑ. Εσωτερική παθολογία. Εκδότης: Γρ. Παρισιάνος, Αθήνα, 1996: σελ. 7386. 3. Rose BD, Post TW. Clinical physiology of acidbase and electrolyte disorders, 5 th edition, McGrawHill, New York 2001; pp 551558. 4. DuBose TD Jr. Metabolic alkalosis. In: Brenner and Rector s. The Kidney. 6 th edition Philadelphia, WB Saunders 2000: 971997. 5. Kaplan NM. Primary aldosteronism. In: Clinical Hypertension. 7 th edition Philadelphia, Williams & Wilkins, 1998: pp 365379. 6. Stewart PM, Walker BR, Holder G. 11betahydroxysteroid dehydrogenase activity in Cushing s syndrome: explaining the mineralocorticoid excess state of the ectopic adrenocorticotropin syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 36173620. 7. Khadouri C, Marsy S, BarletBas C, Doucet A. Shortterm effect of aldosterone on NEMsensitive ATPase in rat collecting tubule. Am J Physiol 1989; 257: F177F181. 8. Αφεντάκης Ν, Κυρίτσης Η. Μεταβολική αλκάλωση. Στο: Κλινική Νεφρολογία. Εκδότες: Ζηρογιάννης ΠΝ, Πιερίδης ΑΜ, Διαμαντόπουλος ΑΑ. Ιατρικές Εκδόσεις Τεχνόγραμμα, Αθήνα 2005: σελ. 823831. 9. Μαυροματίδης Κ. Μεταβολική αλκάλωση. Στο: Διαταραχές ύδατος, ηλεκτρολυτών και οξεοβασικής ισορροπίας. Εκδότης: Μαυροματίδης Κ. University Studio Press, Θεσσαλονίκη, 2006: σελ. 537563. 10. Koeppen BM, Stanton BA. Regulation of acidbase balance. In: Vander AJ, ed. Renal Physiology. 2 nd edition New York, McGrawHill, 1997: pp 135155. 87. 11. Schwartz ID, Alon US. Bartter syndrome revisited. J Nephrol 1996; 105: 81 12. Ζηρογιάννης ΠΝ, Αλεβιζάκη Φ. Μοριακή και γενετική βάση της μεταφοράς ουσιών στα ουροφόρα σωληνάρια. Στο: Κλινική Νεφρολογία. Εκδότες: Ζηρογιάννης ΠΝ, 32

Πιερίδης ΑΜ, Διαμαντόπουλος ΑΑ. Ιατρικές Εκδόσεις Τεχνόγραμμα, Αθήνα 2005: σελ. 23602391. 13. Toto RD, Alpern RJ. Metabolic acidbase disorders. In: Kokko JP, Tannen RL, eds. Fluids and electrolytes. 3 rd edition, Philadelphia, WB Saunders, 1996: pp 201 256. 14. Pollak MR, Delaney VB, Graham RM, et al. Gitelman s syndrome (Bartter s variant) maps to the thiazidesensitive contransporter gene locus on chromosome 16q13 in a large kindred. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 22442248. 15. Galla JH. Metabolic alkalosis. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 369375. 16. Garg LC, Narang N. Effects of aldosterone on NEMsensitive ATPases in rabbit nephron segments. Kidney Int 1988; 34: 1321. 17. Kaehny WD, Gabow PA. Pathogenesis and management of metabolic acidosis and alkalosis. In: Schrier RW. (eds): Renal and electrolyte disorders. 3 rd edition, Little Brown company 1986; pp 423460. 18. Madias NE, Levey AS. Metabolic alkalosis due to absorption of nonabsorbable antacids. Am J Med 1983; 74: 155215. 33