ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΗΠΑΤΟΣ Αγ. Αθανάσιος 23-25 Μαρτίου 2012

ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΗΠΑΤΟΣ Αγ. Αθανάσιος 23-25 Μαρτίου 2012 Καθηγητής Γεώργιος Ν. Νταλέκος Δ/ντής Παθολογικής Κλινικής & Ομώνυμου Ερευνητικού Εργαστηρίου Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας www.med.uth.gr/internalmedicine/

ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΗΠΑΤΟΣ ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΧΟΛΙΚΗ ΚΙΡΡΩΣΗ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΣΚΛΗΡΥΝΤΙΚΗ ΧΟΛΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΕΠΙΚΑΛΥΨΗΣ (????)

ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Ορισμός Χρόνια (ή οξεία) ηπατίτιδα αγνώστου αιτιολογίας Προοδευτική Συχνή Αυξημένη καταστροφή μετάπτωση θνητότητα ηπατικού σε κίρρωση (χωρίς παρεγχύματος θεραπεία) Krawitt E, N Engl J Med 2006, Zachou et al, J Autoimm Dis 04, Dalekos et al, Eur J Gastro Hepatol 02, Eur J Intern Med 02, J Hepatol 98 Manns MP et al, Hepatology 2010

Κορίτσι 16 ετών με οξεία ικτερική ηπατίτιδα 2500 2000 1500 AST ALT ΙΟΛΟΓΙΚΟΣ & U/S: (-) Φάρμακα, οινόπνευμα: ΟΧΙ Υπερσφαιριναιμία: ΝΑΙ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΣ: αρνητικός?? 1000 500 0 Βιοψία ήπατος Νοε-08 Δεκ-08 Ιαν-09 Φεβ-09 Βιοψία ήπατος: αλλοιώσεις χρόνιας ηπατίτιδας με μέτρια φλεγμονώδη διήθηση από λεμφοκύτταρα, ηωσινόφιλα και λίγα πλασματοκύτταρα Αιτιολογία AST/ALT????

Κορίτσι 16 ετών: Νέο επεισόδιο ικτερικής ηπατίτιδας μετά από 20 μήνες!! Ανοσολογικός έλεγχος Π.Θ. 3500 3000 ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΟΛΗ 2500 2000 1500 1000 AST ALT 500 0 15/7/2010 22/7/2010 29/7/2010 5/8/2010 12/8/2010 19/8/2010

EPIDEMIOLOGY OF AIH Autoimmune hepatitis is a rare disease in young women

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΑΗ Είναι σπάνια νόσος? Ιncidence and prevalence? 0.7-1.9/ 10 5 πληθυσμό/year? (N. Europe/ USA) 17-20/ 10 5 πληθυσμό (N. Europe/ USA) Έως 200.000 cases AH στις ΗΠΑ (10-23% of CAH) 43/ 10 5 population in Alaska Natives!! Indian subcontinent: 2 conflicting studies Taiwan: υψηλότερη επίπτωση από προηγούμενα έτη Επιπολασμός ~~ SLE, PBC, Myasthenia gravis Επικράτηση γυναικών (F/M: 4-6/1). Γενετικοί παράγοντες Boberg KM Clin Liver Dis 02; Hurlburt et al AJG 02; Muratori et al Mol Asp Med 08; Gupta et al JGH 01; Choudhuri et al BMC Gastro 05; Werner et al Scan J Gastro 08; Koay et al Dig Dis Sci 06

ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΑΗ Is AH a rare disease? Werner M et al Scand J Gastroenterol 2008 anti-sla ανιχνεύθηκαν στο 1/3 των κρυψιγενών ALF cases!! Bernal et al J Hepatol 2007 IAIHG ΔΕΝ ΠΙΣΤΕΥΕΙ ΟΤΙ Η AH ΕΙΝΑΙ ΣΠΑΝΙΑ ΝΟΣΟΣ Υποδιάγνωση λόγω unfamiliar labs and clinicians Manns et al Hepatology 2010

ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΑΗ Is AH a rare disease? Γιατί οι ασθενείς αυτοί έχουν εξ ορισμού μόνο NAFLD/ NASH? Υπάρχει Ιατρικός Νόμος που αποκλείει τη συνύπαρξη AH ή ακόμα και την παρουσία μόνο AH?

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ AH: AGE ONSET DISTRIBUTION Werner et al, Scand J Gastroenterol 2008 (Retrospective study)

Epidemiology of AIH: Age distribution at presentation Zachou et al, J Hepatol 2011 35 30 25 20 15 10 5 0 7 Number of patients 20-25% males 14 18 23 31 32 0-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70 21

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΑΗ: AGE ONSET DISTRIBUTION Schramm et al, Am J Gastroenterol 2001 Al-Chalabi et al, J Hepatol 2006 Διάγνωση ΑΗ: καθυστερεί στους ηλικιωμένους, καθώς έχει λανθασμένα θεωρηθεί νόσος της νεαρής ηλικίας Συχνή & σοβαρής βαρύτητας στους ηλικιωμένους Άμεση αντιμετώπιση έχει άριστα αποτελέσματα ακόμα και σε αυτή την κατηγορία ασθενών

ΑΗ: Κλινικό παράδειγμα 2 Άνδρας 67 ετών με οξεία ασυμπτωματική ικτερική ηπατίτιδα γ-σφαιρίνες: 5 g/dl ANA: 1/160 Βιοψία: Σοβαρού βαθμού αλλοιώσεις ενεργού ηπατίτιδας, Lymphocytes, Plasma cells, Eosinophils ΦΕΡΙΤΤΙΝΗ: 5066 Ανοσοκαταστολή ANA: 1/320 SMA: 1/1280 VGT pattern F-actin high pos p-anca/anna: 1/320 HLA-typing: A1, B8, DR3 IgG: 2100 mg/dl Anti-TPO Abs: very high Simplified score (Hepatology, July 08): 8 = definite autoimmune hepatitis (>6)

Can you recognize autoimmune hepatitis? Edward L. Krawitt, Postgrad Med 1998

AH: Take home message (I) Ασφαλείς πληροφορίες επιδημιολογίας ΑΗ δεν υπάρχουν Όλες οι μελέτες αναδρομικές και από Κέντρα αναφοράς ΑΠΑΙΤΟΥΝΤΑΙ προοπτικές population-based studies Η ΝΟΣΟΣ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΣΠΑΝΙΑ ΟΣΟ ΠΙΣΤΕΥΕΤΑΙ ΔΕΝ υπάρχει συγκεκριμένη ηλικία προσβολής ΑΛΛΑ οι περισσότεροι ασθενείς > 50 ετών Και τα δύο φύλα προσβάλλονται αν και υπερτερούν σαφώς οι γυναίκες Zachou et al, J Autoimm Dis 04; Dalekos et al, Eur J Intern Med 02; Bogdanos & Dalekos, Curr Med Chem 08; Manns et al Hepatology 10

AH: Κλινική εικόνα (Ι) ΔΕΝ υπάρχει χαρακτηριστικό σημείο ή σύμπτωμα 60% ασθενών έχουν ύπουλη έναρξη με 1 ή περισσότερα μη ειδικά συμπτώματα (αρθραλγίες μικρών αρθρώσεων, κόπωση, λήθαργο, σταγονοειδή ακμή, καταβολή, ανορεξία, ναυτία, απώλεια βάρους, κνησμό, low-grade πυρετό & κοιλιακό άλγος) Οξεία ικτερική ηπατίτιδα (20-30%) ή FHF (σπάνια) Ασυμπτωματική νόσος (10-20%??) Φυσική εξέταση: μπορεί χωρίς ευρήματα ΑΛΛΑ ΚΑΙ σημεία προχωρημένης νόσου

AH: Κλινικό παράδειγμα 3 Γυναίκα 49y με διάγνωση NAFLD/NASH ΑST: 67-180 U/L & ALT: 53-359 U/L για 1y (check-up) BMI: 31.2, CHOL +TRIG: κ.φ, Diabetes (-) Alcohol, drugs, HΑV, HBV, HCV: (-) U/S: NAFLD Παρόλα αυτά..

AH: Κλινικό παράδειγμα 3 Υπερσφαιριναιμία: IgG: 2040 mg/dl Autoimmune serology C4 18.7, ΑΝΑ 1/320 diffuse + fine speck, HEp2 blot: anti-ro (52 kd) SMA 1/160 VGT (F-actin) anti-sla/lp (ELISA + liver blot +) Immunosuppression Complete response (2 mo)

AH: Κλινικό παράδειγμα 4 Γυναίκα 64 ετών, προσέρχεται για παρακολούθηση-συνέχιση αγωγής με α- IFN λόγω «αναφερόμενης» χρόνιας αντι-hbe (+) HBV. Από έτους γενικά συμπτώματα. Τώρα: AST/ALT: 359/478 U/L, υπολευκωματιναιμία & παράταση INR. Oινόπνευμα/Φάρμακα (-), Α/Ε: Πάσχουσα, με ασκίτη και οιδήματα κάτω άκρων Όλοι οι ορολογικοί δείκτες για HBV (-)!!, HBV-DNA: αρνητικό Αντι-HCV (-), U/S: σπληνομεγαλία, ασκίτης Βιοψία ήπατος: Σημαντική πυλαία και περιπυλαία ηπατίτιδα (λεμφοκύτταρα λίγα πλασματοκύτταρα). Εμπεριπόλυση. Σχηματισμό ροζετών Χολοστατικές ή άλλες βλάβες (-)

AH: Κλινικό παράδειγμα 4 IgG: 2931 mg/dl Ανοσολογικός έλεγχος: C4: 9; HEp2 blot: anti-ro (52 kda) SMA 1/80 VGΤ; anti-sla/lp (ELISA + liver blot +) HLA typing: DR3 & DR13 ΔΙΑΓΝΩΣΗ: ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΚΙΡΡΩΣΗΣ ΜΕ ΡΗΞΗ ΑΝΤΙΡΡΟΠΗΣΗΣ ΣΕ ΑΗ-1 (SLA/LP +) ΛΟΓΩ IFN-α

AH: Κλινική εικόνα (ΙΙ) Καθυστέρηση διάγνωσης (from onset): μήνες έτη!! Σημαντικό «trick» για τη διάγνωση AH είναι η παρουσία άλλων αυτοανόσων νόσων (συνήθως θυρεοειδίτιδα) στον ασθενή ή σε 1 ου βαθμού συγγενείς AH στην κύηση ή άμεσα μετά τον τοκετό Υποτροπή της νόσου μετά OLT, de-novo AH μετά OLT για άλλη αιτία

ΑΗ: ΠΡΩΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Zachou et al J Hepatol 2011 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 41,7 22,2 13,8 8,3 2,8 2,8 2,8 2,8 2,8 Πρώτη διάγνωση (%) ΑΗ Κρυψιγενής κίρρωση Κρυψιγενής ηπατίτις ALD/NASH ΠΧΚ Παρελθούσα HBV Ηπατοσπληνικό Φαρμακευτική ηπατίτις ΧΙΗΒ

ΑΗ: ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ Zachou et al J Hepatol 2011 60 50 40 30 20 10 48,6 22,8 14,3 14,3 0-6 7-24 25-48 > 48 0 Καθυστέρηση διάγνωσης (μήνες)

AH: Κλινικό παράδειγμα 5 Γυναίκα 50 ετών check up Διακοπή κορτικοστεροειδών Θεράπων ιατρός καμία ενέργεια Αιτιολογία AST/ALT???? ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΜΕΤΑ 10 ΜΗΝΕΣ!! ANA: 1/320 fine sp. SMA: 1/160 f-actin Anti-SLA/LP pos Anti-Ro52 pos Βιοψία ήπατος ευτυχώς ΟΧΙ κίρρωση ΑΛΛΑ αναγεννητικό παρέγχυμα

AH: Κλινικό παράδειγμα 5 Γυναίκα 50 ετών check up Βιοψία ήπατος ευτυχώς ΟΧΙ κίρρωση. ΑΛΛΑ periportal collapse με συνεχιζόμενη interface hepatitis με αναγεννητικό παρέγχυμα και rosetting

AMA high positive (1/640) Αντιμετώπιση - Οδηγίες??????? AH: Κλινικό παράδειγμα 6 Παρόλα αυτά,.. Κορίτσι 12ys με IgG: 2470 mg/dl, Hashimoto & Raynaud (1995), γενικά συμπτώματα & επηρεασμός LFTs 1995-2000 (6 φορές τουλάχιστον)!!! Προσδιορισμός κυτταροκινών, ανοσοφαινότυπου PBMC Abs, συμπλήρωμα & ανοσοσυμπλέγματα, IgG subclass 1999

AH: Κλινικό παράδειγμα 6 Παρόλα αυτά, το 2000 AST/ALT: 146/204, γ-gt/alp: 190/425 IgG: 3208 mg/dl, IgM: 404 mg/dl, Ηωσινόφιλα: 2142/μl ANA: 1/640 mnd, AMA: 1/5120 (IIF + high pos ELISA IgG & IgA τάξης), αντι-sp100 pos, αντι-rο-52 pos granular c-anca pos, αντι-f-actin pos Liver biopsy: ΑΙΗ + PBC overlap syndrome Ανοσοκαταστολή + Urso 2000-2012 Καλή κατάσταση υποτροπές μόνο λόγω compliance

AH: Κλινικό παράδειγμα 7 Άνδρας 58 ys με τρανσαμινασαιμία (2-10x) υπερσφαιριναιμία από το 2002!!! Hx ΣΔ ΙΙ (91), κοιλιοκάκης (05) 3 (ΤΡΕΙΣ) βιοψίες ήπατος!!!! (2004, 2005 και 2007!!!!!) Ευτυχώς ΟΧΙ κίρρωση ΑΛΛΑ ήπια προς μέτρια ίνωση και νεκροφλεγμονώδη δραστηριότητα. ΑΠΟΥΣΙΑ ΣΤΕΑΤΩΣΗΣ!! Θεράποντες ιατροί καμία επικοινωνία και καμία ενέργεια!! Δίαιτα ελεύθερης γλουτένης Αιτιολογία AST/ALT & αύξησης των γ-σφαιρινών???? ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΙ ΕΛΕΓΧΟΙ σε νοσοκομεία και ιδιωτικά κέντρα Αθηνών: NEG ΕΚΤΙΜΗΣΗ στο Τμήμα μας 9/08 ANA: 1/160 fine sp. In-house SMA: 1/320 f-actin panca/anna: 1/80 F-actin ELISA: high positive Anti-h-tTG/DGP screen: high pos Anti-h-tTG IgA: high positive Anti-gliadin deamidated: low pos ΤΕΛΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ: έξαρση παραμελημένης ΑΗ-1. Ύφεση CD

AH: Κλινικό παράδειγμα 8 Very high AST/ALT levels > 3 ys Polish nationality; always negative HBV+HCV profile Asymptomatic BUT high INR, hypersplenism, esoph. varices, spiders & menstrual cycle disorders (amenorrhea) She had participated in two programs of assisted reproduction!! High IgG; high SMA titers; anti- SLA/LP & Ro-52 pos Diagnosis: AIH-related cirrhosis Immunosuppression (3ys): two pregnancies so far (2.5mg/d Pr)

AH: Κλινική εικόνα (ΙΙΙ) Καθυστέρηση διάγνωσης + Ύπουλη έναρξη 30-40% των ασθενών έχουν ήδη κίρρωση τη στιγμή της διάγνωσης

60 Symptoms No symptoms 40 36 20 25,8 20 25,3 0 p=ns p<0.05 Cirrhosis (%) MLIS (x 0.1)

Cumulative 5y & 10y survival in association with the presence or absence of cirrhosis p<0.05 p=0.003

AIH: Take home message (II) Zachou et al J Autoimm Dis 04; Krawitt EL N Engl J Med 06; Bogdanos & Dalekos Cur Med Chem 08; Werner et al Scan J Gastr 08 Manns et al Hepatology 2010; Zachou et al J Hepatol 2011 Η κλινική εικόνα της ΑΗ ποικίλλει (από ασυμπτωματική έως μη αντιρροπουμένη κίρρωση ή και FHF) Η πορεία χαρακτηρίζεται από περιόδους μειωμένης ή αυξημένης δραστηριότητας Αυτόματες υφέσεις ΔΕΝ είναι ασυνήθεις Άλλα αυτοάνοσα νοσήματα ή σύνδρομα υπάρχουν συχνά The objective should be to spread knowledge of AIH diagnosis in several Medical specialties since effective treatment is available

ΑΗ: Εργαστηριακά ευρήματα ΔΕΝ υπάρχουν χαρακτηριστικά εργαστηριακά ευρήματα AST/ALT (0.5-50x UNL) Bilirubin (0.5-50x UNL) γ-σφαιρίνες (IgG, 1.1 5.0x UNL)* ALP κ.φ. ή μέτρια αυξημένη * Δυστυχώς ο προσδιορισμός της συχνά δεν γίνεται. Τιμές φυσιολογικές μπορούν να βρεθούν σε ηλικιωμένους ή οξείες περιπτώσεις

ΑΗ: Kλινικό παράδειγμα 9 Γυναίκα 61 ετών με ανώδυνο αποφρακτικό (??) ίκτερο, very high AST/ALT & IgG και U/S χωρίς διατάσεις Προ 2μήνου αναφερόμενη λοίμωξη αναπνευστικού (ΜΣΑΦ + μακρολίδιο) Προ μηνός ικτερική συνδρομή εισαγωγή σε χειρουργική κλινική (χοληδόχος πόρος: 0.5!) Σύμφωνη γνώμη γαστρ/λόγων & παθολόγων CT & MRI/MRCP ERCP!!!! κ.φ. Βιοψία ήπατος: Πυκνές φλεγμονώδεις διηθήσεις πυλαίων (κυρίως λεμφοκύτταρα) πυλαιο-πυλαίες γεφυρώσεις & spotty necrosis στο λόβιο. ΑΝΑ: 1/40. Συμπέρασμα: Σοβαρού βαθμού βλάβη πιθανόν φαρμακευτικής αιτιολογίας. ΕΚΤΙΜΗΣΗ στην κλινική μας 3/08

ΑΗ: Kλινικό παράδειγμα 9 Γυναίκα 61 ετών με ανώδυνο αποφρακτικό (??) ίκτερο, very high AST/ALT & IgG και U/S χωρίς διατάσεις AST/ALT: 822/842, Bil: 4.4, IgG: 2800 mg/dl, anti-tpo + anti-thyreoglobulin: high pos, TSH high, ANA: 1/640, SMA: 1/320, panca/anna: 1/320, F-actin: & anti-ro52 high pos, HLA-DR13 pos Βιοψία (επανεκτίμηση): Interface hepatitis, ροζέτες, εμπεριπόλυση, αξιοσημείωτη ενδολοβιακή δραστηριότητα Ανοσοκαταστολή Simplified score = 7-8 (definite AH)

AH: Κλινικό παράδειγμα 10 Γυναίκα 67y διακομίσθηκε με διάγνωση SLE λόγω υψηλού τίτλου ANA, anti-dsdna pos (ELISA) & προηγούμενο ιστορικό οξείας ανικτερικής ηπατίτιδας προ 4 mo... LFTs φυσιολογικά (υπό Medrol 8 mg/d) Παρόλα αυτά... Αυξημένα επίπεδα IgG (2.5x UNL) Autoimmune serology: ANA 1:2560, SMA 1:640 (VGT), F-actin Abs high pos, DR3+ and DR13+ Αποφασίσθηκε βιοψία ήπατος

AH: Κλινικό παράδειγμα 10

AIH: Take home message (III) Zachou et al J Autoimm Dis 04; Krawitt EL N Engl J Med 06; Bogdanos & Dalekos Cur Med Chem 08; Werner et al Scan J Gastr 08 Manns et al Hepatology 2010; Zachou et al J Hepatol 2011 ΔΕΝ υπάρχει χαρακτηριστικό εργαστηριακό εύρημα Μην σκέφτεστε την ΑΗ ΜΟΝΟ σε περιπτώσεις με πολύ αυξημένες τιμές AST/ALT AST/ALT συνήθως αυξομειώνονται (δείτε προηγούμενες τιμές) Ικτερική μορφή μόνο στο 1/3 των ασθενών (γι αυτό μην σκέφτεστε τη διάγνωση ΜΟΝΟ σε ικτερικούς) Μη ξεχνάτε τον προσδιορισμό της IgG ή των γ-σφαιρινών Αυτή η μέτρηση λείπει στους περισσότερους ασθενείς!!!!

AIH: A disease with many faces Zachou et al J Autoimm Dis 04; Krawitt EL N Engl J Med 06; Bogdanos & Dalekos Cur Med Chem 08; Werner et al Scan J Gastr 08; Manns et al Hepatology 2010 AH ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΣΠΑΝΙΑ ΝΟΣΟΣ!!!! Παρατηρείται σε όλες τις χώρες & φυλές και στα δύο φύλα σε ΟΛΕΣ τις ηλικίες (most F > 50 years) Η κλινική εικόνα ποικίλλει (ασυμπτωματική έως μη αντιρροπουμένη κίρρωση ή και FHF) Πορεία με ποικίλλουσα δραστηριότητα Αυτόματες υφέσεις ΔΕΝ είναι ασυνήθεις Άλλα αυτοάνοσα νοσήματα ή σύνδρομα συχνά

AIH: A disease with many faces Zachou et al J Autoimm Dis 04; Krawitt EL N Engl J Med 06; Bogdanos & Dalekos Cur Med Chem 08; Werner et al Scan J Gastr 08; Manns et al Hepatology 2010 ΔΕΝ υπάρχει χαρακτηριστικό εργαστηριακό εύρημα ΟΧΙ ΜΟΝΟ σε περιπτώσεις με πολύ αυξημένες τιμές AST/ALT AST/ALT συνήθως αυξομειώνονται (δείτε προηγούμενες τιμές) Ικτερική μορφή μόνο στο 1/3 των ασθενών!!!!! Μη ξεχνάτε τον προσδιορισμό της IgG ή των γ-σφαιρινών Αυτή η μέτρηση λείπει στους περισσότερους ασθενείς!!!!

AIH Classification and Autoantibodies Dalekos et al, Eur J Intern Med 02 Krawitt E, N Engl J Med 06; Bogdanos and Dalekos Curr Med Chem 08 Zachou et al, J Autoimm Dis 04, Czaja et al Gastroenterology 2010 AIH-1 ANA SMA ANCA anti - ASGP-R anti - SLA/LP AIH-2 anti - LKM-1 anti - LKM-3 anti - LC1 anti - ASGP-R ΑIΗ in APS-1: anti LM (anti-cyp1a2)

ΑΝΑ (in-house rat sections) ΑΝΑ (HEp2 substrate)

SMA VGT PATTERN 60-80% (also known as anti-f-actin)

SMA PATTERN (Stomach)

ΣΗΜΑΣΙΑ ΑΝΑ /SMA ΣΤΗΝ ΑΗ-1 Czaja AJ, et al Gastroenterology 2001 Zachou et al, J Autoimm Dis 2004 Εξαφάνιση - επανεμφάνιση ΑΝΑ, SMA Οι τίτλοι ΔΕΝ σχετίζονται με τη βαρύτητα τη διάγνωση ή την πρόγνωση Εξαφάνιση συνδυάζεται με - βελτίωση βιοχημικών/ ιστολογικών δεικτών και παρατεταμένη ύφεση - ΟΧΙ όμως με την έκβαση θεραπείας

ANCA ΣΤΗΝ ΑΗ-1 Dalekos et al, Eur J Intern Med 2002 Zachou et al, J Autoimm Dis 2004 Στην πλειονότητα p-anca (ΕΑΦ, >1:10) Επιπολασμός στην ΑΗ-1: 40-96% Σχετίζονται με προχωρημένη νόσο Σχεδόν ποτέ στην ΑΗ-2 Αντιγονικοί στόχοι: πολλαπλοί Σημαντική διαγνωστική βοήθεια σε ΑΝΑ/SMA/anti-LKM αρνητική ΑΗ

ANTI-SLA/LP ΣΤΗΝ ΑΗ-1 Πρώτη φορά το 1987 (Manns) και 1981 (Berg) ΟΧΙ με ΕΑΦ ΑΛΛΑ με RIA, ανοσοαποτύπωση, RLA ή ανταγωνιστικές ELISA Αντι-SLA και anti-lp ταυτόσημα/ Ειδικά για ΑΗ-1 Αυτοαντιγόνο: Διαλυτή πρωτεΐνη των κυτοσολίων 50 kda με άγνωστη λειτουργία Kanzler et al, J Hepatol 99, Ballot et al, J Hepatol 99, Zachou et al, J Autoimm Dis 04, Manns MP, J Hepatol 00, Weis et al, Lancet 00, Dalekos et al, Eur J Intern Med 02

ANTI-α-ACTININ ANTIBODIES CROSS-REACT WITH ANTI-ssDNA ANTIBODIES IN ACTIVE AUTOIMMUNE HEPATITIS Yves Renaudineau, Geogios N. Dalekos, Paul Guéguen, Kalliopi Zachou, Pierre Youinou Clin Reviews Allerg Immunol 34:321-325, 2008

Anti-α actinin titers α-actinin Abs titers according to AIH-1 disease stage 1,2 1,0 p=0.006 p<0.001,8 p=0.012,6,4,2 0,0 -,2 Active disease N=30 K. Zachou et al Alimen Pharmacol Therap 2012 Treatment response N=47 Relapse/ incomplete response N=15 No treatment (burned-out cirrhosis) N=6

α-actinin Ab titres 1,2 1 K. Zachou, Y. Renaudineau, A. Chauveau, P. Youinou, G.N. Dalekos. AP&T 2012 p=0.011 0,8 α-actinin Abs in AIH-1 are significantly 0,6 0,4 associated with disease activity α-actinin Abs in AIH-1 0,2 are independent predictors of treatment 0 Sample without treatment First sample in remission response

LKM PATTERN Liver Kidney

The Molecular Target of LKM-1 Autoantibodies is Cytochrome P450 2D6 either in AIH-2 or HCV Mw (kda) C 1A1 1A2 2A6 3A4 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 100 80 50 30

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΑΝΤΙ-LKM Τύπος Αυτοαντιγόνο-Στόχος Νόσος αντί-lkm 1 KYTP450 2D6 AH-2, HCV (0-10%) αντί-lkm 2 KYTP450 2C9 Φαρμακευτική Ηπατίτιδα αντί-lkm 3 UGT-1.1 ΑΗ-2 (5-10%), HDV (10%) Manns et al, Gastroenterology 01, Zachou et al, J Autoimmune Disease 04, Obermayer et al, J Autoimm 01, Dalekos et al, Eur J Gastroenterol Hepatol 02 & Eur J Intern Med 02 HCV (περιστασιακά)

ANTI - LC1 KAI ΑΗ - 2 Lenzi et al Gut 95, Muratori et al Gut 98, Lapierre et al Gastroenterology 99, Zachou et al J Autoimmune Dis 04 Ανίχνευση με ΕΑΦ, DD, CIE, WB, RLA Αυτοαντιγόνο Στόχος formininotransferase cyclodeaminase Συνύπαρξη με anti - LKM - 1 > 50% Έχει ανιχνευθεί σε παιδιά HCV/anti-LKM-1 (+)* Σχετίζεται με την ενεργότητα της AH * Rigopoulou et al (J Autoimmune Dis 2007) from our lab did not confirm this finding in a very large cohort of adults

Whole Human Liver Extract Microsomal Extract Band Cytosolic Extract LC-1 LKM-1 LC-1 LKM-1 LC-1 LKM-1 Κλινικό παράδειγμα 11 Αντι-LC1 συχνά Συνυπάρχουν με αντι-lkm-1 SLA

Liver Autoimmune Serology (-)?? Where? How many times during the coarse of the disease? Which method? Commercial or in-house? Which dilution? (e.g. AMA 1:10 is negative?) Which substrate? Which conjugate?

Commercial LKM detection vs in-house (Ν. Παίδων) κλινικά παραδείγματα 12-15

AH: Κλινικό παράδειγμα 16 (N. Παίδων) Stomach Typical profile of AIH-1 Kidney

AH: Κλινικό παράδειγμα 17 Κορίτσι 4ετών από 3mo AST/ALT:153/281 Ασυμπτωματική, ιολογικός (-), α1-αθ: κ.φ. Σερουλοπλασμίνη, Cu ορού, ούρων: κ.φ. γ-σφαιρίνες: 3.5 g/dl Αναφερόμενος ανοσολογικός έλεγχος: (-) Έλεγχος από την Ομάδα Μελέτης Ήπατος Π.Θ.

AH: Κλινικό παράδειγμα 17 Κορίτσι 4ετών από 3mo AST/ALT: 153/281 Liver autoimmune serology

AH: Κλινικό παράδειγμα 17 Κορίτσι 4ετών από 3mo AST/ALT: 153/281 Liver autoimmune serology Typical LC1 antibodies without LKM antibodies Σωστή διάγνωση: AH-2

LKM PATTERN (LIVER)

AIH: Take home message (IV) Zachou et al J Autoimm Dis 04; Vergani et al J Hepatol 04; Bogdanos & Dalekos Cur Med Chem 08; Zachou et al J Hepatol 2011 IFL on fresh rodents sections should be the first line screening The current ELISAs & blots should complement not replace IFL Abs titers vary during the course of AIH Seronegativity on a single test cannot exclude AIH diagnosis Repeat tests may allow Ab detection and correct diagnosis Conversely, Abs presence even in high titers in the absence of any other lab or clinical feature of AIH is insufficient to make an AIH diagnosis

Clinical example 18 Πρέπει πάντα να θεραπεύουμε τους ασθενείς και όχι το εργαστήριο International Journal of Infectious Diseases 2009

AIH: Take home message (V) Vergani et al J Hepatol 04 Problems concerning Ab detection & interpretation have not yet been resolved & are not being addressed with sufficient vigour Several labs ignore IFL cut-off points recommended by IAIHG Use their own undermining comparability between labs/centers Elevation of cut-off points (1:80 or even 1:160!!) expands the number of negatives but this could result in delay diagnosis The end-user, the clinician, must order tests advisedly with good clinical data and interpret these in the light of the clinical information to make wise evidence-based decisions

AH: Ιστολογικά ευρήματα Δεν υπάρχουν χαρακτηριστικά-ειδικά ευρήματα στην AH!!!! Διήθηση μονοκυττάρων στο limiting plate (piecemeal necrosis or interface hepatitis that progresses to lobular hepatitis) Συνήθως επικράτηση πλασματοκυττάρων (ΟΧΙ ΠΑΝΤΑ!!!!!) Ηωσινόφιλα συχνά (SOS not always drug induced hepatitis) Οι βλάβες γενικά φείδονται του χοληφόρου δένδρου Ίνωση υπάρχει (extensive or even cirrhosis in advance) Acute-onset AH differs from AH with insidious presentation

AH: Ιστολογικά ευρήματα Κλινικό παράδειγμα 19 No association of LFTs with histologic activity Γυναίκα 17ys; AST/ALT: 48/52 U/L (UNL<40) Σχεδόν ασυμπτωματική; IgG x1.5 UNL Φυσική εξέταση + δείκτες ηπατιτίδων: κ.φ. ΟΧΙ φάρμακα, οινόπνευμα Autoimmune serology: anti-sla/lp high positive; all other Abs negative Αποφασίστηκε βιοψία ήπατος

Clinical example 19: No association of biochemical with histologic activity; a portal area with remarkable inflammation and ongoing interface necroinflammatory activity

Clinical example 19: No association of biochemical with histologic activity; Note the interface activity and also the prominent plasma cells; Please don t underestimate the lab findings the disease is catastrophic if untreated

AIH: Take home message (VI) Although certain changes are characteristic, none of the findings is specific for AIH!!!! Acute Typical?? Typical?? Cirrhosis

ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Διάγνωση Διαφορική διάγνωση

ΑΗ: ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ Αύξηση LFTs (κυρίως AST/ALT) Υπερσφαιριναιμία (ιδιαίτερα IgG)* Positive autoantibody serology* Ιστολογικές βλάβες χρόνιας ηπατίτιδας Απουσία ιολογικών δεικτών ηπατιτίδων Αποκλεισμός άλλων αιτίων οξείας ή χρόνιας ηπατίτιδας *Συνήθως αυτοί οι παράγοντες υποεκτιμούνται IAIHG Report, J Hepatol 1999

Don t forget also occult or full-blown celiac disease Dalekos et al Liver Intern 2008

Διαφορική Διάγνωση AH....We do not recommend the routine use of these three tests (ANA, SMA, LKM) for the diagnosis of autoimmune hepatitis. They never permitted us (IAIHG) to submit a letter to this article!!

Simplified Criteria for AH Diagnosis Take home message (VΙΙ) Η AH πρέπει να εξετάζεται σοβαρά σε όλες τις περιπτώσεις αδιευκρίνιστης οξείας ή χρόνιας ηπατοπάθειας ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, τίτλο Abs, την παρουσία ή απουσία συμπτωμάτων & υπό προϋποθέσεις ακόμα και όταν υπάρχει γνωστή άλλη ηπατοπάθεια Be careful!! The coincidence of ΑΗ with ANY kind of liver diseases CANNOT be excluded Papamichalis et al J Autoimmune Dis 2007 Gatselis et al Dig Liver Dis 2010

Take home message (VΙΙΙ) Be careful!! The coincidence of ΑIΗ with ANY kind of liver diseases CANNOT be excluded Καθώς οι χρόνιες ιογενείς ηπατίτιδες είναι πολύ συχνές, ο επιπολασμός της αυτοάνοσης ηπατίτιδας μπορεί να είναι υψηλότερος από ότι νομίζεται λόγω συνύπαρξής της με HCV ή HBV λοιμώξεις EL Krawitt NEJM 2006; Toda et al J Hepatol 1997; Rigopoulou & Dalekos Hepatology 2008; Gatselis et al Dig Liver Dis 2010; Dalekos personal communication

In endemic for HBV and HCV areas the coincidence of AIH and viral hepatitis could be really underestimated!!!! Liver International 2009

ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ & ΕΚΒΑΣΗ AH AST/ALT και/ή γ-σφαιρινών 50% και 100% 3y και 10y θνητότητα Σοβαρή γεφυροποιό ή λοβιακή νέκρωση Ανάπτυξη κίρρωσης (50% σε 5y) Krawitt E, N Engl J Med 06, Zachou et al, J Autoimm Dis 04, Dalekos et al, Eur J Gastro Hepatol 02, Eur J Intern Med 02, J Hepatol 98

ΑΗ: Απαιτείται μια ακριβής και ταχεία διάγνωση Hepatocellular necrosis No delay Liver Fibrosis Treatment Cirrhosis Liver-related death HCC Need for OLT

AH: Θεραπεία (I) Η μεγάλη ετερογένεια της AH υποδηλώνει την ανάγκη εξατομικευμένης θεραπείας στους ενήλικες και στα παιδιά Krawitt NEJM 06 Manns et al Hepatology 10

AH: Θεραπεία (IΙ) Το «ύψος» των AST/ALT, των Abs & της IgG ΔΕΝ σχετίζεται υποχρεωτικά με την έκταση της βλάβης ιστολογικά και δίνει ελάχιστη βοήθεια σχετικά με την απόφαση έναρξης αγωγής ή τις δόσεις των ανοσοκατασταλτικών Krawitt NEJM 06 Manns et al Hepatology 10

AH: Θεραπεία (IΙI)????

AH: Θεραπεία (IV) Μονοθεραπεία Prednisone or prednisolone 30-60 mg/d Tapering Maintenance therapy Θεραπεία συνδυασμού Prednisone or Prednisolone 20-40 mg/d+αζα 1-2 mg/kg/d Tapering of corticosteroids Maintenance therapy

AH: Αποτελεσματικότητα Θεραπείας Βιοχημική ανταπόκριση (6-12 mo) + Ιστολογική ανταπόκριση (18-24 mo) 85-90% ασθενών To be or not to be, that is the question Once the remission of the disease is achieved the physician should decide what to do: to stop completely treatment with the risk of relapse or to maintain low doses of steroids, able to control disease activity? >80% υποτροπιάζουν (4-12 mo)

AH: Θεραπεία συντήρησης Τουλάχιστον 2 έτη??? Μονοθεραπεία - prednizolone 5-15 mg/d or AZA 50-200 mg/d Θεραπεία συνδυασμού - prednizolone (5-10 mg/d) + ΑΖΑ 50-150 mg/d

100 80 60 84,7% Complete Partial No Sustained 40 20 13,3% X = 3.3y, range 2-9 years 2% 13,2% 0 Treatment Response

AH: Θεραπεία (V) Οποτεδήποτε αποφασίσετε να διακόψετε τη θεραπεία ΜΗ ξεχνάτε: η βιοψία είναι απολύτως απαραίτητη πριν από τη διακοπή (δεν πρέπει να υπάρχει καθόλου δραστηριότητα!!!)

ΑΗ: Άλλες Θεραπείες Budesonide Site-specific drug therapies: - Cyclosporine, FK-506, sirolimus, MMF Site-specific molecular interventions: - soluble CTLA4, IL-10, anti-tnfα Abs, T-cell vaccine, anti-cd25, ASCT OLT (10y survival 75%) Czaja et al Hepatology 05; Kyriakou et al J Hepatol 03; Tsikrikoni et al J Hepatol 05 Longhi et al J Hepatol 04 & J Autoimmun 05 Relapses 10-35% BUT also 68% (5ys)

Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with AIH Manns MP et al. Gastroenterology 2010 Oct; 139:1198-1206 Conclusions Oral budesonide, in combination with AZA, induces and maintains remission more effectively (!!) in patients with non-cirrhotic AIH, with a low rate of steroid-specific side effects!!!!!!!!!!

Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with AIH Manns MP et al. Gastroenterology 2010 Oct; 139:1198-1206 COMMENTS...The frequency of histological improvement and the durability of the response are unknown and the low frequency of resolution (18%!!) and high occurrence of side effects (47%!!!) in the patients treated with the standard regimen are unexplained AJ Czaja Curr Pharm Design 2011

COMMENTS

Zachou K et al J Hepatol September 2011 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ (Ι)

Assessment of efficacy (Prednisolone withdrawal) 79.4% within 12 months 57.6% within 8 months 63.3% of patients who stopped prednisolone are still free (2-54 months) Zachou K et al J Hepatol September 2011 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ (ΙI)

Zachou K et al J Hepatol September 2011 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ-ΣΥΖΗΤΗΣΗ-ΣΧΟΛΙΑΣΜΟΣ MMF was stopped in only 3.4% of patients!!! Treatment failure in only 5.1% of patients!!!

AH: Overall take home messages AH is a highly heterogeneous disease; both sexes can be affected at every age No characteristic clinical sign, symptom, or biochemical profile Polyclonal hypergammaglobulinemia (IgG) is usually present Be careful for U/S diagnosis of NAFLD!!!! Autoantibodies: Hallmark for diagnosis; Not pathognomonic; Experience of the lab is mandatory Pathology: Contributes to diagnosis; Not pathognomonic

Consider ΑIΗ... In all cases of acute or chronic liver diseases and particularly in undefined cases keep in mind that everything is liver autoimmunity otherwise proven something else...

ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΗΠΑΤΟΣ ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΧΟΛΙΚΗ ΚΙΡΡΩΣΗ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΣΚΛΗΡΥΝΤΙΚΗ ΧΟΛΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΕΠΙΚΑΛΥΨΗΣ (????)

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΧΟΛΙΚΗ ΚΙΡΡΩΣΗ (ΠΧΚ) Αγνώστου αιτιολογίας διαταραχή Γυναίκες μέσης ηλικίας (συνήθως) Επιπολασμός: 20-240/10 6 Επίπτωση: 4-30/10 6 Προοδευτική καταστροφή μικρών ενδοηπατικών χοληφόρων + συνοδό πυλαία φλεγμονή (BIH) Ανάπτυξη ίνωσης & κίρρωσης

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΧΟΛΙΚΗ ΚΙΡΡΩΣΗ (ΠΧΚ) Thomas Addison & William Gull (1851) 1 η πληρέστερη περιγραφή 1875 &1892 1930-1950: Χρονία ενδοηπατκή καταστροφική χολαγγειίτις, Χολαγγειολιτική κίρρωση, Ξανθωματώδης Χολική Κίρρωση, Περιχολαγγειολιτική χολική κίρρωση Dauphinee et al Can Med Assoc J 1949 Ahrens et al Medicine 1950

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΠΧΚ 1. Ασυμπτωματική φάση με LFTs: κφ (ΑΜΑ +) 2. Ασυμπτωματική φάση με αυξημένα χολοστατικά ένζυμα & ΑΜΑ + 3. Συμπτωματική φάση:lfts + AMA + Συμπτώματα 4. Φάση της ρήξεως αντιρρόπησης: 3 + σημεία ρήξεως της αντιρρόπησης Άλλο αυτοάνοσο νόσημα στον ασθενή ή στους συγγενείς πρώτου βαθμού

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΠΧΚ Κνησμός: συνηθέστερο πρωτοεμφανιζόμενο σύμπτωμα (50%) Μη ειδικά συμπτώματα (καταβολή, αδυναμία, λήθαργος, αρθραλγίες, κλπ): 25% ως πρώτα συμπτώματα 20% παρουσιάζονται με ρήξη αντιρρόπησης

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Αύξηση χολοστατικών ενζύμων Αύξηση χοληστερόλης (ξανθελάσματα/ξανθώματα) Τρανσαμινάσες συνήθως κ.φ. - >5Χ (??) Χολερυθρίνη συνήθως κ.φ ( στα τελικά στάδια) IgM & IgG αυξημένες (κ.φ στα αρχικά στάδια) Μέτρια ηωσινοφιλία (500-1500/μl) ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια δεν πρέπει να υποεκτιμάται!!!! Zachou et al, EJGH 04

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΧΟΛΙΚΗ ΚΙΡΡΩΣΗ

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΠΧΚ Η ανίχνευση ΑΜΑ αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο για τη διάγνωση της ΠΧΚ

ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗΣ ΑΜΑ ΕΑΦ (τομές ήπατος-στομάχου-νεφρών αρουραίων) Ανοσοαποτύπωση, ELISA & RLA Ειδικότητα 100% με ΕΑΦ (>1:80) AMA (-) ΠΧΚ: αρνητικά ΑΜΑ με ποια μέθοδο, σε τι αραίωση, σε ποιο υπόστρωμα, πόσες φορές στη διάρκεια παρακολούθησης

ΑMΑ (in-house rat sections) ΑMΑ (HEp2 substrate)

LKM PATTERN Liver Kidney

ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ (-) Where? How many times during the coarse of the disease? Which method? Commercial or in-house? Which dilution? (e.g. AMA 1:10 is negative?) Which substrate? Which conjugate?

ΚΛΙΝΙΚΟ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 20 Γυναίκα 62 ετών, προσέρχεται για ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ εκτίμηση λόγω αναφερόμενου ιστορικού PSC από 14ετίας (MRCP?, ERCP?) και βιοψίας ήπατος τότε με ευρήματα χρόνιας χολαγγειοπάθειας (σταδίου Ι). EK/NC (-). Ανοσολογικός έλεγχος (-) Τώρα: Υπερχοληστερολαιμία, ξανθελάσματα, κόπωση και χολοστατικά ένζυμα αυξημένα ΔΙΑΓΝΩΣΗ: PBC

ΑΥΤΟΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΠΧΚ Αυτοαντισώματα Συχνότητα (%) ΑΜΑ 90-95 ΑΚΑ 12 ΑΝΑ 10-50 Αντι-αιμοπεταλιακά 40 Manns et al, Autoimmune Dis 1998, Szostecki et al, Semin Liver Dis 1997, Strassburg et al, J Hepatol 96, Feistrauer et al, Hepatology 1997, Dalekos et al, Eur J Int Med 2002, Zachou et al J Autoim Dis 2004

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ANIXNΕΥΣΗΣ ΑΝΑ ΚΑΙ ΑΥΤΟΑΝΤΙΓΟΝΑ - ΣΤΟΧΟΙ ΣΤΗΝ ΠΧΚ (Ι) ΑΝΑ ΚΑΤΑ ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΠΥΡΗΝΑ παρουσία πολλαπλών πυρηνικών κηλίδων (multiple nuclear dots) Sp 100 ΑΜΑ(+): 25-41%, ΑΜΑ(-): 48% Κυκλίνη A: 8% Szostecki et al, Semin Liver Dis 1997 Rigopoulou & Dalekos 2008

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ANIXNΕΥΣΗΣ ΑΝΑ ΚΑΙ ΑΥΤΟΑΝΤΙΓΟΝΑ-ΣΤΟΧΟΙ ΣΤΗΝ ΠΧΚ (ΙΙ) ANA PBC-SPECIFIC: 75% ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ PBC; Συσχέτιση με προχωρημένη νόσο (prognostic factors) Rigopoulou et al Gut, April 2005

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ANIXNΕΥΣΗΣ ΑΝΑ ΚΑΙ ΑΥΤΟΑΝΤΙΓΟΝΑ-ΣΤΟΧΟΙ ΣΤΗΝ ΠΧΚ (ΙIΙ) ΑΝΑ ΚΑΤΑ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΠΥΡΗΝΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ χαρακτηριστικός περιφερικός φθορισμός (nuclear rim or rim like membranous; RLM) gp210: στικτό (punctate pattern) 10-41% p62: στικτό (punctate pattern) 22% Υποδοχέας Β-λαμίνης: λείο (smooth pattern) 1% Courvalin et al, Semin Liver Dis 97 Rigopoulou & Dalekos 2008

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ANIXNΕΥΣΗΣ ΑΝΑ ΚΑΙ ΑΥΤΟΑΝΤΙΓΟΝΑ-ΣΤΟΧΟΙ ΣΤΗΝ ΠΧΚ (ΙV) ANA PBC-SPECIFIC: 75% ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ PBC; Συσχέτιση με προχωρημένη νόσο (prognostic factors) Rigopoulou et al Gut, April 2005