H σημασία της Υπολιπιδαιμικής Αγωγής στη Μείωση του Καρδιαγγειακού Κινδύνου

H σημασία της Υπολιπιδαιμικής Αγωγής στη Μείωση του Καρδιαγγειακού Κινδύνου Μπορούμε να κάνουμε κάτι καλύτερο για τον έλεγχο της υπερχοληστερολαιμίας; Δρ Ψυρρόπουλος Ζ. Δημήτριος Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής Γ. Ν. Θ. «Γ. Γεννηματάς» Θεσσαλονίκη, 3-06-2009

(000) absolute numbers Cardiovascular Disease is the Leading Cause of Death in USA The World Health Report 2002, WHO 2500 2171 2000 1500 1000 515 500 286 126 0 CVD Cancer Accidents Respiratory diseases

Συχνότητα θανάτων από Καρδιαγγειακή Νόσο στην Ευρώπη (12 χώρες) Άνδρες Γυναίκες (%) (%) 42 31 45 37 46 35 44 34 24 21 29 30 Άνδρες Γυναίκες (%) (%) 44 38 45 31 38 34 37 29 32 29 40 39 Adapted from AHA. 1997 Heart and Stroke Statistical Update.

Ποσοστό θνησιμότητας από CVD* Η αυξημένη χοληστερόλη είναι παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο Η αυξημένη χοληστερόλη στον ορό σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για Σ.Ν. Επανέμφραξη Θνησιμότητα από CVD Όλες οι αιτίες Σ.Ν. Εγκεφαλικό επεισόδιο *Ακαθάριστο ποσοστό θανάτων (ανά 10.000 έτη-ατόμων) 50 40 30 20 10 0 Επεμβατική Μελέτη Πολλαπλών Παραγόντων Κινδύνου (N=350,977) <160 160 199 200 239 240 Ολική Χοληστερόλη ορού (mg/dl) CHD=στεφανιαία νόσος, CVD=καρδιαγγειακή νόσος Τροποποιημένο από Kannel WB Am J Cardiol 1995;76:69C-77C; Anderson KM et al JAMA 1987;257:2176-2180; Kannel WB et al Ann Intern Med 1971;74:1-12; Neaton JD et al Arch Intern Med 1992;152:1490-1500.

Παθολογικές συνέπειες της υψηλής χοληστερόλης Αθηροσκλήρυνση Η αυξημένη LDL-C στο πλάσμα μπορεί να προκαλέσει βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρα Ανθρώπινη στεφανιαία αρτηρία στην οποία υπάρχει ευμεγέθης, πλούσια σε λιπίδια πλάκα Τα υψηλά επίπεδα LDL-C προάγουν την εξέλιξη της βλάβης του ενδοθηλίου Η βλάβη των κυττάρων του ενδοθηλίου οδηγεί σε σχηματισμό πλάκας, η οποία μειώνει το μέγεθος του αυλού και περιορίζει τη ροή αίματος Η ρήξη της πλάκας οδηγεί σε θρόμβωση Τροποποιημένο από Davies MJ. In Hurst s The Heart, Arteries and Veins. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:1161-1173; Ross R. In Hurst s The Heart. Arteries and Veins, 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:1139-1159.

Θάνατοι από ΣΝ/ 1000 ασθενείς / 6 χρόνια Οι θάνατοι από ΣΝ αυξάνονται με την αύξηση της ολικής χοληστερόλης 15 11.06 10 7.14 5.60 5 3.23 4.18 0 4.68 4.71 5.22 5.25 5.69 5.72 6.31 6.34 Επίπεδα (πεμπτημόρια) ολικής χοληστερόλης (mmol/l), 150-300 mg/dl ΣΝ = Στεφανιαία νόσος Adapted from Stamler J et al JAMA 1986;256:2823-2828.

Event* (%) Συσχέτιση της αυξημένης LDL-C και του καρδιαγγειακού κινδύνου, σε κλινικές μελέτες 30 25 Statin Placebo 4S 20 4S 15 10 5 0 LIPID CARE CARE HPS HPS TNT (atorvastatin 10 mg) TNT (atorvastatin 80 mg) LIPID 0 70 90 110 130 150 170 190 210 CHD=coronary heart disease; HPS=Heart Protection Study; CARE=Cholesterol And Recurrent Events Trial; LIPID=Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; TNT=Treating to New Targets *Event rates for HPS, CARE, and LIPID are for death from CHD and nonfatal myocardial infarction (MI). Event rates for 4S and the TNT study also include resuscitation after cardiac arrest. Adapted from LaRosa JC et al N Engl J Med. 2005;352:1425 1435. LDL-C (mg/dl)

Σχετικός κίνδυνος για CHD (λογ. κλίμακα) Η μείωση της LDL-C μειώνει τον κίνδυνο για Σ.Ν. 3.7 2.9 2.2 30 mg/dl 30% κίνδυνος για CHD 1.7 1.3 1 40 70 100 130 160 190 LDL-C (mg/dl) Τροποποιημένο από Grundy SM et al Circulation 2004;110:227 239.

Μεταβολή του όγκου του αθηρώματος (mm 3 ) REVERSAL Η ανάγκη για εντατική μείωση της LDL-C: Σχέση μεταξύ του βαθμού μείωσης της LDL-C και της μεταβολής του όγκου του αθηρώματος 20 N=502 15 10 5 0 5 10 15 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 Η συνεχής μπλε γραμμή δείχνει τη σχέση μεταξύ της μέσης μεταβολής της LDL-C και της μεταβολής του όγκου του αθηρώματος από ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης. Η διακεκομμένες πράσινες γραμμές δείχνουν το άνω και κάτω 95% όριο εμπιστοσύνης για τις μέσες τιμές. Τροποποιημένο από Nissen S et al JAMA 2004;291:1071 1080. % μεταβολή της LDL-C

Αναθεωρημένοι στόχοι LDL, κλινικά θεραπευτικά όρια - National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel - ATP III Guidelines Κατηγορία κινδύνου High risk: CHD or CHD risk equivalents * (10-year risk >20%) Στόχος LDL <100 mg/dl (optional: <70 mg/dl) Εναρξη TLC 100 mg/dl Φαρμακευτική θεραπεία 100 mg/dl (<100 mg/dl: consider drug options) Moderately high risk: 2 risk factors (10-year risk 10% 20%) <130 mg/dl (optional: <100 mg/dl) 130 mg/dl 130 mg/dl (100 129 mg/dl: consider drug options) * CHD risk equivalents: clinical manifestations of noncoronary forms of atherosclerotic disease (transient ischemic attacks or stroke of carotid origin >50% obstruction of a carotid artery), diabetes, and 2 risk factors with 10-year risk >20% for hard CHD. The optional LDL-C goal of <70 mg/dl is favored in those at very high risk (eg, people with diabetes, smokers) as well as those with metabolic syndrome, acute coronary syndrome, high TG, and/or non HDL-C <100 mg/dl. Any person at high or moderately high risk with lifestyle-related risk factors is a candidate for TLC to modify these risk factors regardless of LDL-C level.

Ευρωπαϊκές Οδηγίες για την Πρόληψη της Καρδιαγγειακής Νόσου: Αντιμετώπιση Λιπιδίων Θεραπευτικοί Στόχοι Ομάδα ασθενών LDL-C Ολική-C Γενικός πληθυσμός <3 mmol/l <5 mmol/l (115 mg/dl) (190 mg/dl) Κλινική Καρδιαγγειακή Νόσος <2.5 mmol/l <4.5 mmol/l (100 mg/dl) (175 mg/dl) if feasible<2.0 mmol/l if feasiblε < 4.0 mmol/l (80 mg/dl) (155 mg/dl) Διαβήτης <2.5 mmol/l <4.5 mmol/l (100 mg/dl) (175 mg/dl) if feasible <2.0 mmol/l if feasible < 4.0 mmol/l (80 mg/dl) (155 mg/dl) Third Joint Task Force of The European Society on Cardiovascular Disease Prevention, 2003

Goals for Management of Hyperlipidemia in Patients with Diabetes LDL-C Goal Guidelines ESC/EASD 2007 Diabetes With CVD a <70 mg/dl (<1.8 mmol/l) Diabetes Without CVD <97 mg/dl (<2.5 mmol/l) ADA/AHA/ACC <70 mg/dl 2007 (<1.8 mmol/l) <100 mg/dl (<2.6 mmol/l) JBS2 2005 <77 mg/dl b (<2.0 mmol/l) <77 mg/dl b (<2.0 mmol/l) NCEP ATP III 2004 <70 mg/dl (<1.8 mmol/l) <100 mg/dl (<2.6 mmol/l) LDL-C = low-density lipoprotein cholesterol; CVD = cardiovascular disease; ESC = European Society of Cardiology; EASD = European Association for the Study of Diabetes; ADA = American Diabetes Association; AHA = American Heart Association; ACC = American College of Cardiology; JBS2 = Second Joint British Societies; NCEP ATP III = National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III a Optional/reasonable goals; b Or LDL-C reduction of 30% from baseline Rydén L, et al. Eur Heart J. 2007 doi:10.1093/eurheartj/ehl261; American Diabetes Association. Diabetes Care. 2007;30(suppl 1):S4 S41; Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363 2372; Buse JB, et al. Circulation. 2007;115:114 126; Joint British Societies 2. Heart. 2005; 91(suppl V):v1 v52; Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227 239.

Incidence*, % Diabetes Established as CHD Risk Equivalent Fatal and nonfatal MI in subjects with and without type 2 diabetes mellitus 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 No Diabetes Diabetes 3.5 20.2 18.8 (n=1304) (n=890) (n=69) (n=169) 45 No Prior MI Prior MI CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction *7-year incidence of fatal and nonfatal MI in 1373 nondiabetic and 1059 diabetic subjects Adapted from Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998;339:229 234.

H Yπολιπιδαιμική Θεραπεία μειώνει περισσότερο από 70% τον Καρδιαγγειακό Κίνδυνο σε Διαβητικούς ασθενείς Percent of Total Calculated Risk Reduction in CVD Events 80 60 40 20 0 Lipids HbA 1c Systolic Blood Pressure Adapted from Gaede P, Pedersen O. Diabetes. 2004;53 (Suppl 3):S39 S47. (8 yr. Steno follow-up data)

Deaths (in Thousands) Cardiovascular Disease Deaths: United States 1979 1999 520 500 480 460 440 420 400 0 Women Men NCEP I NCEP II NCEP III 79 81 83 85 87 89 91 93 95 97 99 Years American Heart Association. 2002 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, Texas: AHA, 2001.

Η νέα προσέγγιση Lower is Better απαιτεί περισσότερο εντατική θεραπεία LDL-C 2.5 mmol/l (100 mg/dl) ήταν ο ελάχιστος στόχος της θεραπείας σε ασθενείς υψηλού κινδύνου στο NCEP ATP III Οι συνήθεις δόσεις στατινών πέτυχαν LDL-C <2.5 mmol/l (<100 mg/dl) σε λίγο περισσότερο από το ήμισυ των ασθενών υψηλού κινδύνου Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου οι οποίοι απαιτούν περισσότερη μείωση της LDL-C σε σχέση με αυτή που επιτυγχάνεται με τη συνήθη δόση στατίνης, οι πιθανές επιλογές περιλαμβάνουν Αύξηση σε υψηλή δόση στατίνης Συγχορήγηση άλλου φαρμάκου μείωσης των λιπιδίων, όπως εζετιμίμπη NCEP ATP=Πλαίσιο Θεραπείας Ενηλίκου Εθνικού Προγράμματος Εκπαίδευσης για τη Χοληστερόλη Τροποποιημένο από Grundy SM et al Circulation 2004;110:227 239.

EUROASPIRE II: 61% των ασθενών λαμβάνουν υπολιπιδαιμικά φάρμακα BEL/GHE CZE/PP FIN/KUO FRA/LLRT GER/MUNS GRE/ATCI HUN/BUD IRE/DUB ITA/TV NET/ROT POL/CRA SLO/LJU SPA/BAR SWE/MAL UK/HL ALL 42 47 49 51 57 64 68 68 62 60 58 65 69 61 76 77 0 20 40 60 80 100 European Society of Cardiology ESC EUROASPIRE II. Eur Heart J 2001; 22:554-72.

Κέντρο μελέτης EUROASPIRE II: Μόνο 51% των ασθενών σε θεραπεία μείωσης των λιπιδίων επιτυγχάνουν τον στόχο* BEL/GHE CZE/PP FIN/KUO FRA/LLRT 31 39 44 70 GER/MUNS GRE/ATCI HUN/BUD 41 42 48 IRE/DUB 55 ITA/TV NET/ROT 49 66 POL/CRA SLO/LJU SPA/BAR 41 49 52 SWE/MAL 65 UK/HL All 54 51 0 20 40 60 80 100 *Ολική χοληστερόλη <5 mmol/l (190 mg/dl) % Ασθενείς EUROASPIRE=Ευρωπαϊκή Δράση για τη Δευτερογενή Πρόληψη μέσω Παρέμβασης για τη Μείωση των Συμβαμάτων Τροποποιημένο από EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22:554 572.

Λιγότερο από 50% των ασθενών σε θεραπεία μείωσης των λιπιδίων επιτυγχάνουν τον στόχο LDL-C France a Germany a Hungary b Italy (TC) b,c Italy (LDL-C) b,c Netherlands b Norway c Spain a Sweden c Switzerland d UK c TOTAL 14 24 26.4 28 30.2 32.9 26.3 29.7 34.2 0 10 20 30 40 50 60 % of patients achieving goal 40.5 50 54.9 a National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) (LDL-C <2.6 mmol/l with coronary heart disease [CHD]/CHD risk equivalent); b Total cholesterol (TC) <5.2 mmol/l; c LDL-C <3.0 mmol/l, TC <5.0 mmol/l; d Determined by treating physician or according to NCEP ATP III Adapted from Van Ganse E et al. Curr Med Res Opin. 2005;21:1389 1399.

ΑΔΥΝΑΜΙΑ ΕΠΙΤΕΥΞΗΣ ΤΩΝ ΣΤΟΧΩΝ ΤΗΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ Μειωμένη συμμόρφωση των ασθενών Ανεπιθύμητες ενέργειες (δοσοεξαρτώμενες) Περιορισμένη αποτελεσματικότητα της υπολιπιδαιμικής αγωγής

Μείωση της LDL-C (%) Ο διπλασιασμός της δόσης της στατίνης αποφέρει μόνο 6% επιπλέον μείωση της LDL-C Ο κανόνας του 6 για τις στατίνες 6% μείωση 6% μείωση 6% μείωση 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Στατίνη (mg) Τροποποιημένο από Knopp RH et al N Engl J Med 1999;341:498 509; Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C 57C.

% ασθενών που δεν πέτυχαν τον στόχο Ποσοστό ασθενών οι οποίοι δεν πέτυχαν τον στόχο με την αρχική δόση και μετά την πρώτη τιτλοποίηση της δόσης 100 (~ 17 %) 99 Αρχική δόση Τιτλοποίηση της δόσης 80 78 90 90 83 60 68 61 69 66 40 47 20 0 Ατορβαστατίνη (n=78) Σιμβαστατίνη (n=76) Λοβαστατίνη (n=78) Φλουβαστατίνη (n=76) Σύνολο (N=308) Τροποποιημένο από Brown AS J Am Coll Cardiol 1998;32:665 672.

LDL-C reduction (%) Η αναστολή μόνο της παραγωγής της χοληστερόλης παρέχει περιορισμένη μείωση της LDL-C a 0 10 Atorvastatin Lovastatin Pravastatin Simvastatin Fluvastatin 10 mg b 40 mg b 40 mg b 20 40 mg b 40 80 mg Rosuvastatin 5 10 mg c 20 30 40 50 39 31 34 41 35 45 LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol a Estimated LDL-C reductions based on US Food and Drug Administration (FDA) package inserts b Available at doses up to 80 mg. Doubling the dose of a statin generally yields only a 6% incremental drop in LDL-C c Doses available up to 40 mg; the efficacy for 5 mg is estimated by subtracting 6% from the FDA-reported efficacy at 10 mg Adapted from Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227 239.

Το παράδειγμα των οδηγιών στην Υπέρταση JNC I 1977 JNC II 1980 JNC III 1984 JNC IV 1988 JNC V 1993 JNC VI 1997 JNC VII mid- 2001 High Dose Diuretic High Dose Monotherapy High Dose Diuretic Lower Dose Diuretic or -Blocker Diuretic or -Blocker or ACEi or CCB Diuretic or -Blocker or ACEi or CCB or -Blocker or ( / -Blocker) Single-agent titration preferred Individualized therapy Single agent titration preferred Low dose combo therapy as a secondary option Focus on systolic control HOT 70% pts need combo therapy Emphasis on combination therapy Low Dose Combination

Εξέλιξη Κατευθυντήριων Οδηγιών για τα Λιπίδια NCEP ATP I 1988 NCEP ATP II 1993 NCEP ATP III 2001 Exclusive focus on LDL-C reduction Strong support for resins, niacin Statins, fibrates not first line Low to Moderate Dose Monotherapy Risk assessment guides therapy Goal LDL-C reduced for CHD ( 100 mg/dl) Statins included in "major drugs," fibrates for mixed HPL Moderate to High-Dose Statin Lower LDL-C threshold for therapy initiation in high-risk patients LDL-C goal reduction to <100 mg/dl in patients with CHD equivalent Non-HDL-C as a target High-Dose Statin, Increased Combination Therapy

Συνδυασμένη Θεραπεία Μεγαλύτερη επίδραση στο προφίλ λιπιδίων, με περισσότερα του ενός φάρμακα Statin + Resin LDL-C Statin + Niacin LDL-C, HDL-C, TG Statin + Fibrate LDL-C, HDL-C, TG Αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών Statin + Niacin Statin + Fibrate Μη διαθέσιμα κλινικά δεδομένα έκβασης Αύξηση προβλημάτων συμμόρφωσης

Διαθέσιμοι Συνδυασμοί statin + fibrate statin + nicotinic acid statin + resin statin + fish oils (OMACOR) fibrate + resin fibrate + fish oils (OMACOR) fibrate + nicotinic acid Statins + Ezetimibe

% Απορρόφηση χοληστερόλης Η απορρόφηση της χοληστερόλης συσχετίζεται με την LDL-C στο πλάσμα 50 * 45 40 0 0 3.0 4.0 5.0 LDL-C (mmol/l)** LDL-C = λιποπρωτεϊνη χαμηλής πυκνότητας *p<0.02 vs. lowest decile; **ο αριθμός των ατόμων σε κάθε ομάδα είναι 14 Adapted from Kesäniemi YA, Miettinen TA Eur J Clin Invest 1987;17:391-395. Slide 28

Χοληστερόλη Ψηκτροειδής Παρυφή H Ezetimibe Αναστέλλει την Απορρόφηση της Χοληστερόλης σε μία Νέα Θέση Ρητίνες δέσμευσης Χολικών οξέων X Διατροφή Χολικά οξέα Ελεύθερη Χοληστερόλη Σύνθεση X Στατίνες CE Ανάπτυξη πλάκας Υπολείμματα χυλομικρών Εντεροκύτταρο Αίμα Στερόλες/ Στανόλες X X Μηκύλλια X FC βιοσύνθεση FC ACAT Εστέρας της Χοληστερόλης (CE) CE Χυλομικρά Αναστολείς της απορρόφησης χοληστερόλης (π.χ. ezetimibe) FC = ελεύθερη χοληστερόλη Adapted from Mahley RW, Bersot TP. In: Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York, McGraw-Hill, 2001:971-1001; van Heek M et al Br J Pharmacol 2001;134:409-417; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710-716. Slide 29

When 2 Drugs are better than one 5-6% 5-6% 5-6% Statin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 3-STEP TITRATION Statin 10 mg 15-18% + Ezetimibe 10 mg 1-STEP COADMINISTRATION 0 10 20 30 40 50 60 % Reduction in LDL Cholesterol Stein E. Eur Heart J 2001;3(suppl E):E11-E16.

Αντιμετώπιση των δύο οδών της χοληστερόλης μέσω Διπλής Αναστολής

Σας ευχαριστώ