Farmakoterapija sladkorne bolezni 3pa 2 Prof.dr. Andrej Janež, dr.med.
Izločanje insulina ß-celična funkcija Glukagon Inkretinov Produkcija glukoze v jetrih Jetra GIT Pankreas Maščevje Insulinska rezistenca DM2 Insulinska rezistenca Mišičje
Zdravila za uravnavanje hiperglikemije Peroralne an2hiperglikemike (klasični) Insulin Zdravila z delovanjem na inkre2nski sistem
An3hiperglikemiki Zdravilo Način Od leta Učinkovitost kot monoterapija: % in HBA1c Insulin s.c. 1921 2.5 Sulfonilsečnine peros 1946 1.5 Glinidi peros 1997 1.0-1.5 Me@ormin peros 1995 1.5 α- glukozidazni inhibitorji peros 1995 0.5 TZD peros 1999 0.8-1.0 GLP analogi s.c. 2005 0.8-1.0 DPP- IV inhibitorji peros 2006 0.5-0.7 Amylin analogue Colesevelam Bromocriptine mesylate
Moteno izločanje insulina Metabolizem ogljikovih hidratov Insulinski sekretagogi (sulfonilsečnine, glinidi) α-glukozidazni inhibitorji Hiperglikemija producije glukoze v jetrih Bigvanidi Moteno izločanje inkretinov DPP-4 inhibitorji privzem glukoze Tiazolidindioni
Glibenklamid (Glibenklamid, Daonil) Gliklazid (Diaprel MR) Glikvidon (Glurenorm) Glimepirid (Amaryl) Glipizid (Glucotrol XL) Sulfonilsečnine Glinidi Repaglinid (NovoNorm) Metformin (Glucophage, Aglurab,Siofor) Bigvanidi Inhibitorji α- glukozidaze DPP- 4 inhibitorji Akarboza (Glucobay) Sitagliptin (Januvia) Vildagliptin (Galvus) Saksagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta)
Antidiabetična terapija POAD monoterapija Metformin Sulfonilsečnine Glinidi α-glukozidazni-inhibitorji POAD-dvotirna terapija HbA1c>7.0% DPP-4 inhibitorji * Metformin + SU Metformin + DPP-4-inhibitor* SU + DPP-4-inhibitor HbA1c>7.0% POAD -trotirna terapija Metformin + SU+DPP-4-inhib. * Oral Triple HbA1c>7.0% POAD+insulin/+GLP-1 BMI 35! NPH insulin, Glargin, Levemir Eksena3d,, Liraglu3d*
Bigvanidi Metformin (Glucophage,Aglurab,Siofor)
Me@ormin: dnevni odmerki Metformin 500-3000 mg (Glucophage,Aglurab,Siofor)
Me@ormin Ne povzroča hipoglikemij Nevtralen na telesno težo Prednos3 Kardiovaskularno ugoden Pozi3ven vpliv na LDL- C in TG GIT stranski učinki Slabos3 Kontraindiciran pri ledvični, jetrni okvari in srčen popuščanju Pri pravilni uporabi je laktacidoza redek zaplet! Kombinacija z drugimi zdravili Monoterapija in kombinacija z vsemi zdravili + insulin
Glibenklamid (Glibenklamid, Daonil) Glikvidon (Glurenorm Gliklazid (Diaprel MR) Glimepirid (Amaryl) Glipizid (Glucotrol XL) Sulfonilsečnine Glinidi Repaglinid (NovoNorm)
Insulinski sekretagogi: dnevni odmerki Glibenklamid (Glibenklamid, Daonil) Glikvidon (Glurenorm) Gliklazid (Diaprel MR) Glimepirid (Amaryl) Glipizid (Glucotrol XL) Repaglinid (NovoNorm) 5-20 mg 30-120 mg 30-120 mg 1-6 mg 5-20 mg 0.5-4 mg /obrok
Insulinski sekretagogi Prednos3 Potentna an3hiperglikemična sredstva Poznana dolgoletna varnost Slabos3 Hipoglikemija, porast teže Kontraindikacija pri ledvični okvari Kombinacija z drugimi zdravili Monoterapija, kombinacija z vsemi ostalimi peroralnimi an3diabe3ki, običajno ne z insulinom!
Inhibitorji α- glukozidaze Akarboza (Glucobay) Akarboza: dnevni odmerki 50-100 mg/obrok
Zdravila ki delujejo na inkretinski sistem GLP-1 targetira številne vidike diabetičnega fenotipa (spodbuja izločanje insulina ob obroku, inhibicija izločanja glukagona) Nativni GLP-1 hitro razgradijo encimi DPP-4 Metaboliti nimajo insulinotropnega učinka Terapevtska strategija: DPP-4 rezistentni analogi GLP-1 (GLP-1 receptor agonisti; inkretinski mimetiki) Namen: povečati plazemsko koncentracijo agonistov v nivo farmakološke učinkovitosti Inhibirati aktivnost encimov DPP-4 (DPP-4 inhibitorji; spodbujevalci inkretinov) Namen: Preprečiti razpad endogenih inkretinov in s tem povečati plazemski nivo intaktnih peptidov DPP-4 (kapilarni endotelij) GLP-1 (L-celica) Hansen L et al, Endocrinology 1999 Deacon CF et al. Diabetes 1995; 44:1126-1131.
Inkre3nska terapija Sekrecija GLP- 1 je motena pri DM2 Endogeni GLP- 1 ima kratko delovanje GLP- 1 analogi s podaljšanim delovanjem: Eksenatid (Byetta) Liraglutid (Victoza) Injekcije Inhibicija encimov DPP- 4, ki razgradijo endogeni GLP- 1: Sitaglip2n (Januvia) Vildaglip2n (Galvus) Saksaglip2n (Onglyza) Linaglip2n (Trajenta) Tablete
DPP- 4 zaviralci Prednos3 Nevtralni na telesno težo Ne povzročajo hipoglikemij Dolgoročna varnost? Slabos3 Nazofaringi3si, infekcije zgornjih dihal, sečil Opisani primeri pankrea33sa Kombinacija z drugimi zdravili Monoterapija, kombinacija z Met, SU, TZD tudi z insulinom
DPP-4 inhibitorji: podobnosti in razlike
Značilnosti DPP-4 inhibitorjev Kemična sestava Metabolizem Pot izločanja Sitagliptin β-amino kislina (osnova) Se ne metabolizira Ledvica (~80% nespremenjen v prvotni obliki) Vildagliptin Cianopirolidin Se hidrolizira ( večinoma jetra) v inaktivne metabolite vendar neodvisno od citokroma P 450 Ledvica (22%nespremenjen v prvotni obliki, 55% kot metaboliti) Saxagliptin Cianopirolidin Se metabolizira v jetrih v aktivne metabolite preko citokroma P 450 3A4/5) Ledvica (12-29% nespremenjen v prvotni obliki, 21-52% kot metaboliti Alogliptin Modificiran pirimidindion Modified pyrimidinedione Not Se appreciably ne metabolizira metabolised Renal (>70% Ledvica unchanged as (70% parent) nespremenjen) Linagliptin Xanthinski obroč (osnova) Se ne metabolizira Žolč (nespremenjen v prvotni obliki); <6% preko ledvic Deacon CF.Diabetes Obes Metab, 2011..
Značilnosti DPP-4 inhibitorjev Učinkovina t½ Odmerjanje DPP-4 inhibicija Sitagliptin 8 24 h 100 mg / 1x dan Maks ~97%; >80% 24 h po odmerku Vildagliptin 1½ 4½ h 50 mg / 2x dan Maks ~95%; >80% 12 h po odmerku Saxagliptin 2 4 h (prvotna oblika) 3 7 h (metaboliti) 5 mg / 1x dan Maks ~80%; ~70% 24 h po odmerku Alogliptin 12 21 h 25 mg qd / 1x dan Max Maks ~90%; ~75% 24 24 h h post-dose odmerku Linagliptin 10 40 h 5 mg / 1x dan Maks ~80%; ~70% 24 h po odmerku Deacon CF.Diabetes Obes Metab, 2011..
Značilnosti DPP-4 inhibitorjev Učinkovina t½ Odmerjanje DPP-4 inhibicija Sitagliptin 8 24 h 100 mg / 1x dan Maks ~97%; >80% 24 h po odmerku Vildagliptin 1½ 4½ h 50 mg / 2x dan Maks ~95%; >80% 12 h po odmerku Saxagliptin 2 4 h (prvotna oblika) 3 7 h (metaboliti) 5 mg / 1x dan Maks ~80%; ~70% 24 h po odmerku Alogliptin 12 21 h 25 mg qd / 1x dan Max Maks ~90%; ~75% 24 24 h h post-dose odmerku Linagliptin 10 40 h 5 mg / 1x dan Maks ~80%; ~70% 24 h po odmerku Deacon CF.Diabetes Obes Metab, 2011..
DPP- 4 inhibitorji: vpliv na HbA1c Znižanje HbA1c 0.5-0.7% v primerjavi s placebom. Sheen A. Expert Opin Pharmacother, 2012..
DPP- 4 inhibitorji: klinične indikacije (EMA, 2013) Indikacije Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Linagliptin Monoterapija + Metformin + SU +TZD Trotirna terapija + Insulin
DPP- 4 inhibitorji: (EMA, 2013) Ledvična okvara Jetrna okvara Blaga CrCl 50- <80ml/min Zmerna CrCl 30 - <50ml/min Huda (CrCl <30ml/min) Blaga/ Zmerna Huda Sitagliptin* (½ odmerek) (¼ odmerka) Se ne priporoča Vildagliptin (½ odmerek) (½ odmerek; HD-previdnost) Se ne priporoča Se ne priporoča (½ odmerek, previdnost; Saxagliptin* (½ odmerek) previdnost) Se ne priporoča HD-se ne priporoča) (zmerna: Linagliptin ** ** *pred začetkom zdravljenja in periodično med zdravljenjem priporočena ocena ledvične funkcije **na podlagi farmakokine2čnih študij, klinične izkušnje omejene HD - hemodializa
Prilagoditev odmerkov glede na ledvično okvaro Stopnja ledvične bolezni 0 1 2 3 4 5 ogf 90 90** 89-60 59-30 29-15 <15 50ml/min Sitagliptin 100mg 50 mg Saxagliptin 5 mg 50 mg 2,5 mg 50 mg 25 mg Vildagliptin 100mg 50 mg Linagliptin 5mg- ni potrebno prilagoditi odmerka
DPP-4 Inhibitorji imajo dobro klinično prenašanje Sitaglip2n: 19 large phase 2 and 3 clinical trials 5 429 pa2ents exposed to sitaglip2n (100 mg/d) for up to 2 years 4 817 non- exposed pa2ents Vildaglip2n: 38 large phase 2 and 3 clinical trials 6 116 pa2ents exposed to vildaglip2n (50 mg bid) for up to 2 years 6 210 non- exposed pa2ents Saxaglip2n: 3 phase 3 clinical trials 630 pa2ents exposed to saxaglip2n (5 mg/d) for up to 4 years 630 non- exposed pa2ents Linaglip2n: 8 phase 3 clinical trials 2 523 pa2ents exposed to linaglip2n (5 mg/d) for 24 weeks 1 049 non- exposed pa2ents Williams- Herman et al; BMC Endocr Disord 2010 Schweizer et al; Vasc Health Risk Manag 2011 Allen et al; ADA 2011, poster 1087- P Schernthaner et al; Diabetes Obes Metab 2012 Trenutno ni dokazov večjega število stranskih učinkov ali resnih neželjenih učinkov v primerjavi s placebom ali drugimi komparatorji!
Trenutni rezultati kliničnega opazovanja kažejo, da DPP-4 inhibitiorji niso povezani z večjim tveganjem za maligna obolenja ali pankreatitisom Drugs Alogliptin Saxagliptin Sitagliptin Vildagliptin Trial duration < 52 weeks 52 weeks Comparator Acarbose Liraglutide Metformin Sulphonylureas Thiazolidinediones Placebo Pancreatic cancer Overall 1.020 [0.742; 1.402]; p=0.904 (35 trials) Pancreatitis Mantel-Haenzel odds ratio 0.001 0.1 1.0 10 100 Monami et al.curr Med Res Opin, 2011. DPP-4 inhibitor better Non-exposed better
Zdravljenje z DPP-4 inhibitorji ne poveča tveganja za srčno-žilne dogodke Drugs Alogliptin Saxagliptin Sitagliptin Vildagliptin Trial duration < 52 weeks 52 weeks Comparator Acarbose Liraglutide Metformin Sulphonylureas Thiazolidinediones Placebo Mantel-Haenzel odds ratio Overall 0.689 [0.528; 0.899]; p=0.006 (43 trials) 0.001 0.1 1.0 10 100 n = 20 312 (DPP-4 inhibitor) n = 13 569 (comparator) DPP-4 inhibitor better Non-exposed better Rezultati analiz so spodbudni, vendar potrebujemo dolgoročne primarne raziskave glede srčno-žilnih dogodkov! Monami et al.curr Med Res Opin, 2011.
Sheen A. Expert Opin Pharmacother, 2012.. Zdravljenje z DPP-4 inhibitorji: vpliv na srčno-žilne dogodke
Recept, ZZZS 2012: DPP- 4 zaviralci Le za zdravljenje sladkorne bolezni 2pa 2 v kombinaciji z menorminom ali pripravki sulfonilsečnine v primeru kontraindikacij za sulfonilsečnino oziroma menormin ali neželenih učinkov in pri bolnikih, ki jim je potrebno zdravljenje z inzulinom odloži2 zaradi narave poklicnega dela; samo na osnovi izvida iz diabetološke ambulante s priporočilom za predpis zdravila."
Antidiabetična terapija POAD monoterapija Metformin Sulfonilsečnine Glinidi α-glukozidazni-inhibitorji POAD-dvotirna terapija HbA1c>7.0% DPP-4 inhibitorji * Metformin + SU Metformin + DPP-4-inhibitor* SU + DPP-4-inhibitor HbA1c>7.0% POAD -trotirna terapija Metformin + SU+DPP-4-inhib. * Oral Triple HbA1c>7.0% POAD+insulin/+GLP-1 BMI 35! NPH insulin, Glargin, Levemir Eksena3d,, Liraglu3d*