SINTEZA REZULTATELOR CERCETARII

SINTEZA REZULTATELOR CERCETARII 1. Titlul studiului: Eficienţa asocierii glucozamina-condroitina-harpagophytum în întârzierea progresiei osteoartritei genunchiului si osteoartritei temporo-mandibulare 2. Stadiul cunoasterii Osteoartrita este cea mai frecventa forma de afectare articulară. Ea este rezultatul unor procese metabolice alterate la nivelul cartilajului articular care duc la o rată de degradare a cartilajului mai mare decat rata de sinteza a unui cartilaj nou. Rezultatul este o subţiere a grosimii cartilajului protector si la micşorarea spatiului tibiofemural cu aparitia durerii si a impotenţei funcţionale, iar in fazele mai avansate cu deformari articulare insotite de cracmente şi limitarea marcată a anchilozei. Tratamentul osteoartritei include medicamente simptomatice (analgezice, antiinflamatoare), dar şi substanţe cu rol trofic pentru cartilaj, cum sunt glucozamina si condroitina, ce contribuie la refacerea echilibrului sinteza-degradare a acestuia. Glucozamina este un zahar aminat prezent in mod natural in organism care stimuleaza formarea si repararea cartilajului. Este considerat una dintra caramizile formatoare ale cartilajului. Condroitina, un carbohidrat, este un component al cartilajului care favorizează retenţia de apă şi elasticitatea şi inhiba enzimele care distrug cartilajul. Ambele componente sunt produse ale metabolismului fiziologic. Glucozamina si condroitina sunt considerati agenţi simptomatici cu acţiune lentă (SYSADOA Symptomatic Slow Acting Drug for Osteoarthritis) deoarece efectele lor, traduse prin scaderea durerii si imbunatatirea mobilitatii si a functionalitatii nu apar imediat, ci dupa cel putin 6 luni de tratament (2). In ceea ce priveste insa modificarile evidentiate radiologic acestea apar mult mai tarziu. În ghidurile EULAR 2003 privind conduita terapeutică din gonartroză, glucozamina şi condroitina sunt clasificate la nivelul 1A, pentru dovezi clinice şi la nivelul A de recomandare, acesta din urmă, fiind nivelul maxim pentru o intervenţie farmacologică (3, 4). Cele mai multe studii clinice (peste 300 de studii) care demonstreaza eficacitatea acestei combinatii sunt efectuate cu produse care contin glucozamina si condroitina in raport de 500 mg: 400 mg sau multiplu, cel mai adesea fiind folosita doza zilnica de 1500 mg glucozamina si 1200 mg condroitina. Aceste studii insa sunt realizate pe perioade scurte de timp, 3, 6 sau 12 luni. Recent American College of Rheumatology (5) a recomandat practicienilor conditionat sa nu foloseasca glucozamina si condroitina in tratamentul osteoartritei datorita mai ales rezultatelor studiului GAIT publicat recent. Studiul GAIT este studiul cel mai amplu realizat pentru glucozamina si condroitina, care a aratat ca dupa 2 ani de tratament al osteoatritei cu glucozamina, celecoxib, combinatie glucozamina+condroitina, condroitina sau placebo, niciun tratament nu a inregistrat o diferenta in largimea spatiului intraarticular semnificativa fata de placebo. Totusi s-a observat ca pacientii cu

osteoartrita de gradul 2 dupa criteriul radiografic Kellgren/ Lawrence au manifestat cel mai mare potential pentru a beneficia de eventuale modificari in urma acestor tratamente. (6). Studii desfasurate insa pe perioade mai lungi au demonstrat ca administrarea de glucozamina poate intarzia progresia osteoartritei genunchiului (7,8,9), putând chiar determina modificari in parcursul bolii (reversie). Studiul publicat in 2002 de Pavelka K. si al. pe 202 pacienti cu osteoartrita de genunchi a aratat ca dupa administrarea zilnica de 1500 mg glucozamina sau placebo timp de 3 ani progresia ingustarii spatiului intraarticular a fost de -0.19 mm la tratamentul placebo si de +0.04 la tratamentul cu glucozamina. In ceea ce priveste imbunatatirea simptomelor in grupul placebo ea a fost nesemnificativa, in timp de in grupul activ a ajuns pana la 25% (8). Studiul publicat in 2003 de Bruyere si colab pe 212 pacienti cu osteoartrita de genunchi a inregistrat acelasi rezultat ca si studiul publicat in 2002, cu precizarea ca pacientii cu osteoartrita genunchiului usoara spre medie din punct de vedere radiografic au beneficiat cel mai mult de pe urma tratamentului cu glucozamina (9). Aceste studii au testat doar ingredientele cu actiune trofica (glucozamina, condroitina) singure sau combinate, protocoalele studiilor necuprinzand in schema de administrare si produse cu efect analgezic si antiinflamator specific decat ca element comparator (ex. celecoxib). Aceasta deoarece se considera ca un beneficiu important care poate fi câştigat prin utilizarea acestor agenţi în tratamentul bolii artrozice este reducerea consumului de antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi antialgice pentru a putea limita efectele adverse produse de către acestea. Dincolo de efectele adverse la nivel gastric, renal sau al sistemului cardiovascular pe care le manifesta AINS, unul dintre aspectele importante ale folosirii AINS este acela ca alaturi de aspirina si corticosteroizi pot afecta metabolismul cartilajului articular. AINS-urile in particular au demonstrat ca inhibă sinteza de proteoglicani de catre condrocite (13). In ultimul timp a luat amploare folosirea extractului de Harpagophytum procumbens (gheara diavolului) ca o alternativa la AINS COX-2 selective cu efect analgezic si antiinflamator echivalent cu al acestora, dar cu un profil de siguranta mult imbunatatit (14). Extractul de gheara diavolului standardizat in harpagozida 60 mg/zi s-a dovedit a fi echivalent ca si actiune terapeutica cu COX-2, dar cu mai putine efecte adverse. Mai mult, pentru acest extract s-au demonstrat mecanisne de actiune care implica nu numai actiunea analgezic-antiinflamatoare ci si mecanisme condroprotectoare, beneficiile fiind mult superioare unui simplu AINS. Extractul de gherea diavolului nu doar inhiba selectiv COX-2, ci inhiba si formarea leucotrienelor, NO, TNF-α, interleukina 1-β (mediatori ai inflamatiei) si metaloproteinazele responsabile de degradarea cartilajului articular. In plus pentru acest extract s-a demonstrat si un efect antioxidant dozadependent printr-un mecanism de stimulare a superoxid dismutazei, catalazei si a glutation peroxidazei si de inhibare a lipid peroxidazei ce contribuie la actiunea antiinflamatoare si condroprotectoare (15). Studii clinice care sa investigheze eficacitatea combinatiei glucozamina si condroitina in asociere cu un agent antiinflamator nu au fost efectuate, uzul terapeutic al acestei combinatii fiind

incetatenit doar pe baza proprietatilor individuale ale fiecarui component. In literatura este citat un singur studiu pe condrocite recoltate dupa administrarea orala care demonstreaza ca aceasta combinatie de glucozamina-condroitina-extract de Harpagophytum procumbens afecteaza negativ metabolismul metaloproteinazelor (16, 17). Este deci de asteptat ca efectul de intarziere a progresiei osteoartritei manifestat de combinatia glucozamina-condroitina sa fie potentat de efectul analgezic-antiinflamator si condroprotector al extractului de Harpagophytum procumbens astfel incat rezultatele benefice sa fie inregistrate mai repede de 3 ani. Adevărata incidenţă a gonartrozei este necunoscută, fiind însă estimată la circa 3000000 cazuri noi/an în SUA [5]. De asemenea, nici în România nu se cunoaşte incidenţa reală a acestei boli [5]. In ambulatoriul de Reumatologie și Reabilitare Medicală s-au adresat pentru asistenţă medicală strict pentru gonartroza 150 de pacienţi, în perioada mai iunie 2013. În contextul prezentat mai sus, argumentele pentru acest studiu sunt: (1) Pentru produse care contin combinatii de glucozamina-condroitina-extract de Harpagophytum procumbens nu s-au efectuat până la ora actuală studii clinice, dar substanţele ce intră în compoziţia sa (active şi excipienţi) sunt bine studiate şi definite; (2) Nu există studii clinice comparative între efectele terapeutice ale unor astfel de produse şi alte produse din aceeaşi categorie (combinatii doar de glucozamina si condroitina); (3) Un astfel de studiu ar conduce la optimizarea strategiei de marketing a firmei ce deţine autorizaţia de punere pe piaţă a Fleximobil (Fiterman Pharma, nr. notificare Ministerul Sanatatii AD-0436/22.03.2012). În concluzie acest studiu are un caracter multidisciplinar, medical, economic şi psihosocial. 3. Obiectivele studiului 3.1. Obiectiv principal: evaluarea eficacităţii Fleximobil, capsule, în tratamentul osteoartritei genunchiului. 3.2. Obiective secundare - evidenţierea unor reacţii adverse ale Fleximobil capsule; - depistarea unor eventuale interacţiuni ale Fleximobil capsule cu substanţe medicamentoase indicate pentru alte afecţiuni. 4. Ipoteza studiului Ipoteza nulă a acestei cercetări clinice este că asocierea glucozamina-condroitina- Harpagophytum procumbens conţinută de preparatul Fleximobil nu are rezultate terapeutice semnificativ mai bune pe gonartroza (osteoartrita genunchiului), comparativ cu alte produse ce contin doar glucozamina-condroitina. Ipoteza alternativă este că eficienţa Fleximobil în terapia gonartrozei este semnificativ mai mare comparativ cu alte produse din aceeasi categorie.

5. Pacienti si metode Subiecţii studiaţi au fost pacienţii cu gonartroza trataţi cu Fleximobil capsule (1500 mg glucozamina + 1200 mg condroitina + 40 mg harpagozde / zi. Modul de administrare a fost identic si anume: administrare zilnica timp de 2 luni alternate cu perioade de pauza de 2 saptamani. Administrarea s-a facut dupa masa. Pacientii au avut voie sa apeleze la medicatie de salvare pe care si-o pot autoadministra si care consta in comprimate de paracetamol 500 mg, la nevoie, in doza de maxim 3 g/zi. Participarea a fost voluntara, iar fiecare subiect inclus in studiu a semnat anterior inrolarii un consimtamant informat. 5.1. Locul de desfăşurare Studiul s-a desfăşura în ambulatoriul clinicii de Reumatologie, pentru evaluarile clinice și evaluarea ecografică musculoscheletală, respectiv la SC SPAD IMAGING INTERNATIONAL SRL, pentru evaluarea prin Rezonanta magnetica. 5.2. Selecţia subiecţilor pentru studiu Pacienti incluși în studiu cu gonartroza au fost recrutați din ambulatorul de Reumatologie, cu varsta intre 40 si 75 de ani, indiferent de sex. Diagnosticul de gonartroza s-a stabilit pe baza criteriilor clinice si radiologice (18), iar stadiul bolii pe baza criterilor Kellgren&Lawrence (19). 5.3. Excluderea subiectilor din studiu Au fost exclusi din studiu pacientii cu: - gonartroza avansata severa, gradul 4 Kellgren&Lawrence; - cazurile ce necesita interventii chirurgicale sau protezare; - varsta mai mare de 75 de ani; - afectiuni reumatologice locale si/sau regionale non-artrozice; - antecedente de traumatisme articulare sau interventii chirurgicale la nivelul genunchiului; - insuficienta hepatica sau renala grava, diabet, neoplazii; - tratament cu corticosteroizi sistemici sau locali in ultimele 3 luni; - tratament cu AINS in ultima saptamana; - tratament cu glucozaminoglicani (glucozamina, condroitina, acid hialuronic) sau colagen in ultimele 2 luni; - afectiuni gastro-intestinale grave (ex. ulcer gastric sau duodenal). 5.4. Protocolul de interventie si variabile urmarite În cabinetul de consultaţii se aplică următorul protocol: - Anamneză; - Examen clinic

- Evaluarea durerii prin cuantificarea acesteia de către bolnav cu ajutorul unei scale analogice vizuale impartita in 100 de trepte (22); - Evaluarea mobilitatii si a functionalitatii genunchiului cu ajutorul chestionarului WOMAC (23); - Radiografie la nivelul genunchiului afectat sau la nivelul genunchiului cel mai afectat atunci cand exista gonartroza bilaterala cu masurarea spatiului interarticular; - Înmânarea tratamentului; - Control la 6 luni si 1 an, după începerea terapiei în care se reevaluează pacientul din punct de vedere clinic şi al nivelului durerii (VAS si WOMAC), imagistic, prin ultrasonografie musculoscheletala şi IRM (doar la baseline si la 1 an de la începerea tratamentului, cu măsurarea cartilajului hialin femural), din punctul de vedere al reacţiilor adverse semnalate şi din punctul de vedere al satisfacţiei medicului curant şi al pacientului (cu ajutorul unei scale in 5 trepte, 1 reprezentând stare net ameliorată, iar 5 stare mult agravată); - Complianţa la studiu se va evalua prin numărarea capsulelor returnate la fiecare vizită; - Toate datele sunt înregistrate în registrele de consultaţii şi fişele individuale ale pacienţilor. 6. Sinteza rezultatelor cercetarii Studiul s-a derulat in conformitate cu obiectivele propuse. Au fost selectati 20 pacienti cu gonartroza bilaterala (11 femei şi 9 barbati), cu varste cuprinse intre 37 şi 66 de ani, pentru fiecare pacient fiind consemnate datele personale, date anamnestice (istoric heredocolateral, comorbiditati, istoricul afectiunii, eventuale traumatisme, consemnarea programelor terapeutice aplicate). Pacientii selectati au fost evaluati sub aspect clinic prin cuantificarea redorii matinale si a durerii (scala vizuala analoga VAS), a mobilitatii si a functionalitatii genunchiului cu ajutorul chestionarului WOMAC si completarea chestionarului de calitate a vietii (HAQ 20 itemi), au fost corect si complet informati asupra naturii cercetarii, li s-a explicat importanta studiului, si s-a obţinut acordul informat pentru evaluarea imagistica prin rezonanta magnetica si ecografie musculoscheletala, cu inregistrarea consecutiva in baza de date. S-au efectuat IRM genunchi bilateral si ecografie musculoscheletala la o parte dintre pacienti (15 pacienti). Ecografia musculoscheletala s-a efectuat cu pacientul asezat in decubit dorsal, cu genunchiul in usoara flexie, de 30 0, pentru a evalua compartimentele suprapatelar, dar si parapatelare (lateral si medial) si infrapatelar. Ulterior, pentru masurarea cartilajului, pacientul a fost rugat sa efectueze flexia completa a genunchiului. Masuratorile s-au efectuat atat la nivelul condililor lateral si medial, cat si intercondilar. In aceasta etapa, a fost preferata stocarea datelor, urmand ca analiza statistica sa se faca ulterior.

Studiul s-a derulat in conformitate cu obiectivele propuse. A continuat inrolarea pacientilor, cu includerea a 10 noi pacienti diagnosticati cu gonartroza, pentru fiecare pacient fiind consemnate datele personale, date anamnestice (istoric heredocolateral, comorbiditati, istoricul afectiunii, eventuale traumatisme, consemnarea programelor terapeutice aplicate). Pacientii selectati au fost evaluati sub aspect clinic prin cuantificarea redorii matinale si a durerii (scala vizuala analoga VAS), a mobilitatii si a functionalitatii genunchiului cu ajutorul chestionarului WOMAC si completarea chestionarului de calitate a vietii (HAQ 20 itemi), au fost corect si complet informati asupra naturii cercetarii, li s-a explicat importanta studiului, si s-a obţinut acordul informat pentru evaluarea imagistica prin rezonanta magnetica si ecografie musculoscheletala, cu inregistrarea consecutiva in baza de date. S-au efectuat IRM genunchi bilateral si ecografie musculoscheletala la baseline pentru cei 10 pacienti noi, dar si o evaluare imagistica la 1 an de tratament cu combinatia glucozaminacondroitina-harpagophytum. Ecografia s-a efectuat, ca si la evaluarea initiala, cu pacientul asezat in decubit dorsal, cu genunchiul in usoara flexie, de 30 0, pentru a evalua compartimentele suprapatelar, dar si parapatelare (lateral si medial) si infrapatelar. Ulterior, pentru masurarea cartilajului, pacientul a fost rugat sa efectueze flexia completa a genunchiului. Masuratorile s-au efectuat atat la nivelul condililor lateral si medial, cat si intercondilar. In aceasta etapa, s-au efectuat studii statistice la pacientii deja inclusi, in vederea identificarii unor corelatii intre valoarea grosimii cartilajului masurata prin IRM, respectiv ecografie musculoscheletala, iar pentru cei 10 pacienti nou inclusi a fost preferata stocarea datelor, urmand ca analiza statistica sa se faca ulterior. De asemenea, evaluarea statistica in vederea monitorizarii raspunsului la tratamentul cu glucozamina-condroitina-harpagophytum se va face la etapa a IIIa, dupa finalizarea perioadei de 1 an si la pacientii inclusi mai tarziu in studiu. La pacientii deja inclusi in studiu, pierderea de cartilaj evaluata ecografic a fost semnificativ mai mare in compartimentul medial, in special comparativ cu zona intercondilara. Astfel, grosimea cartilajului a fost semnificativ mai mare in zona centrala, intercondilara (1.944±0.68), comparativ cu zona mediala (1.50±0.46, p=0.0037). Nu am gasit, insa diferente semnificative statistic intre zona intercondilara si compartimentul lateral, ci doar o tendinta la valori mai mari ale grosimii cartilajului, in zona centrala (1.944±0.68 vs. 1.708±0.53, p=0.127). De asemenea, nu am gasit diferente semnificative pentru genunchiul dominant versus cel non-dominant. Din punctul de vedere al impotentei functionale, se pare ca exista o corelatie puternica cu pierderea generala de cartilaj, dar nu cu grosimea cartilajului din compartimentul medial (r=0.98). In acelasi timp, indexul de disabilitate pare a se corela mai bine cu grosimea cartilajului de la nivelul genunchiului dominant (r=0.82). IRM a identificat ca minim, pentru toti pacientii inclusi in studiul statistic, o grosime a cartilajului de 0.9mm, la acelasi pacient inregistrandu-se valoarea minima si pentru US, anume de 0.83mm.

A. B. C. A. Imagine GS ecografie musculoscheletala de cartilaj hialin femural, ce permite evaluarea grosimii atat la nivelul compartimentelor lateral (2) si medial (3), cat si intercondilar (1). B. C. Imagini IRM ce permit vizualizarea cartilajului femural, in secvente T1, respectiv T2 Valorile pentru grosimea cartilajului identificate prin IRM s-au corelat cu cele identifcate prin US mai ales pentru compartimentul medial (r=0.63), sugerand faptul ca ecografia musculoscheletala ar putea fi o metoda importanta de evaluare a cartilajului femural, in special pentru modificarile in acest compartiment. Totusi, pentru o mai corecta evaluare statistica, sunt necesare studii pe un lot mai mare de pacienti. Evaluarea raspunsului la terapia combinate glucozamina-condroitina- Harpagophytum procumbens Evaluarea IRM si US la 1 an de la initierea terapiei combinate glucozamina-condroitina- Harpagophytum procumbens s-a facut la 27 pacienti din cei 30 (90%), 1 pacient suferind o interventie chirurgicala secundara leziunii de menisc si a ligamentului incrucisat anterior, iar 2 pacienti au iesit din studiu din motive subiective. Rezultatele evaluarii IRM au evidentiat o diferenta de grosime a cartilajului femoral la nivelul compartimentelor medial si lateral, cu ameliorarea grosimii la acest nivel dupa administrarea terapiei. Astfel in compartimentul medial la nivelul genunchiului dominant exista o diferenta importanta, fara semnificatie statistica, insa, intre valorile masurate la baseline vs. la un an de terapie (p=0.09). Cartilajul femural pare sa prezinte o evolutie favorabila dupa administrarea terapiei condroprotectoare, in special la nivelul genunchiului non-dominant (non dominant, p=0.05 vs. dominant, p=0.08). Nu s-a identificat nici o diferenta semnificativa statistic la nivelul compartimentului intercondilar, grosimea medie a cartilajului ramanand aceeasi, atat pentru genunchiul dominant (1.316±0.289 vs. 1.30±0.288mm, p=0.824), cat si pentru cel non-dominant (1.232±0.264 vs 1.276±0.258mm, p=0.500). Examinarea ecografica a permis o evaluare in detaliu a grosimii cartilajului hialin femural, cu identificarea unor diferente sub 0,5mm. Astfel, US a identificat o diferenta semnificativa statistic la nivelul compartimentului medial, inainte si dupa tratament, atat la nivelul genunchiului dominant (1,59±0,49 vs. 1,68±0,49, p=0,0013), cat si la cel non-dominant (1,73±0,53 vs. 1,79±0,52, p=0,0106). Ameliorarea grosimii cartilajului a fost de asemenea semnificativa statistic, dar chiar

mai mare la nivelul compartimentului lateral, cu minima diferenta in functie de aspectul dominant/non-dominant al articulatiei, spre deosebire de compartimentul medial, in care modificarile au fost minore (Tabel 1). Compartiment medial Compartiment IC Compartiment lateral Dominant Non- dominant Dominant Non- dominant Dominant Non- dominant Initial 1,59±0,49 1,73±0,53 1,97±0,66 2,07±0,62 1,86±0,51 1,80±0,53 Final 1,68±0,49 1,79±0,52 1,98±0,64 2,05±0,56 1,99±0,47 1,91±0,50 p 0,0013 0,0106 >0.05 >0.05 0.0002 0.0010 Ca si concluzie, atat ecografia musculoscheletala, cat si IRM permit o apreciere calitativa si cantitativa a cartilajului articular, fiind indicate in diagnosticul, evaluarea si monitorizarea pacientilor cu osteoartrita. De mentionat faptul ca ecografia permite identificarea unor detalii sub 0.5mm, ceea ce permite o monitorizare usor superioara IRM, cu posibilitatea vizualizarii unor modificari minore la acest nivel. Administrarea terapiei combinate glucozamina-condroitina-harpagophytum procumbens a realizat o incetinire a progresiei radiologice in toate compartimentele, cu ameliorarea grosimii cartilajului hialin femural la nivelul compartimentelor medial si lateral. 7. Lucrari stiintifice semnificative publicate in anul de raportare in domeniul temei grantului Rezultatele preliminare ale studiilor efectuate in aceasta etapa au fost comunicate in cadrul ESCEO 2017, Firenza, Italia 2017: ULTRASOUND CHANGES IN FEMORAL HYALINE CARTILAGE OF THE OSTEOARTHRITIS PATIENTS ce va fi prezentata la ESCEO Firenza, Italia 2017 si publicata in rezumat în Osteoporosis International with other metabolic bone diseases, Springer London LTD. ISSN print edition 0937-941x. ISI Un articol in extenso este in curs de finalizare si va fi trimis spre publicare, la o revista de specialitate, de prestigiu. PRIN ACEASTA SE CERTIFICA LEGALITATEA SI CORECTITUDINEA DATELOR CUPRINSE IN PREZENTA FISA DE AUTOEVALUARE DATA: RECTOR/DIRECTOR, Nume, prenume: PROF. UNIV. DR. ION ROGOVEANU Stampila DIRECTOR EC./CONTABIL SEF Nume, prenume: Stampila DIRECTOR DE PROIECT, Nume, prenume: CONF. UNIV. DR. DANIELA DUMITRESCU Semnatura: