ΕΝ ΟΘΗΛΙΟ, ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ Παπάζογλου ημήτριος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρική Σχολή Αλεξανδρούπολης
Page 2
Page 3
Ενδοθηλιακή λειτουργία Αγγειοδιαστολή NO, PGI2, EDHF, BK, C-NP Page 4 Ινωδόλυση tpa, Protein C, TF-I, vwf Ελαττωμένη προσκολλητικότητα αιμοπεταλίων NO, PGI2 Αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού NO, PGI2, TGF-, Hep
Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Αγγειοδιαστολή NO, PGI2, EDHF, BK, C-NP Ινωδόλυση tpa, Protein C, TF-I, vwf Ελαττωμένη προσκολλητικότητα αιμοπεταλίων NO, PGI2 Αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού Αγγειοσύσπαση ROS, ET-1, TxA2, A-II, PGH2 Θρόμβωση PAI-1, TF-α, Tx-A2 Αυξημένη παραγωγή μορίων προσκόλλησης CAMs, P,E Selectins Αυξητικοί παράγοντες ET-1, A-II, PDGF, ILGF, ILs NO, PGI2, TGF-, Hep Page 5
Προγνωστική αξία της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας για καρδιοαγγειακά συμβάματα Follow-up (mths) Page 6 Lerman and Zeiher. Circulation 2005 111: 363-8
Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σχετίζεται με έναν αριθμό παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου όπως είναι: ο σακχαρώδης διαβήτης η υπερχοληστερολαιμία η αρτηριακή υπέρταση η ινσουλινική αντίσταση η μεγάλη ηλικία και πρόσφατα η παχυσαρκία Page 7
Συχνότητα της παχυσαρκίας Page 8
ΒΜΙ και κίνδυνος θανάτου σε ασιατικούς πληθυσμούς Page 9 N Engl J Med 2011; 364:719-729
Παιδική παχυσαρκία και αγγειακή δυσλειτουργία Λειτουργικές και δομικές διαταραχές είναι ήδη εμφανείς ακόμη και σε παχύσαρκα παιδιά σχολικής ηλικίας που εκδηλώνονται ως: ιαταραγμένη αγγειακή αντιδραστικότητα Ελαττωμένη αρτηριακή ενδοτικότητα και Πάχυνση του έσω-μέσου χιτώνα Page 10
Αρτηριακή διατασιμότητα (mean, 95% CI) και δείκτες παχυσαρκίας σε 471 παιδιά Page 11 Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 14, 2007
Γεωμετρικά και μηχανικά χαρακτηριστικά κοινής καρωτίδας και ενδοθηλιακής λειτουργίας σε παχύσαρκα και νορμοβαρή παιδιά Page 12 THE LANCET Vol 358 October 27, 2001
Εφηβική παχυσαρκία και αγγειακή δυσλειτουργία Στην εφηβεία οι βλάβες αυτές εξελίσσονται σε λιπώδεις γραμμώσεις και επηρμένες βλάβες παρέχοντας μία μηχανιστική συσχέτιση μεταξύ της παχυσαρκίας και της εξελισσόμενης αθηροσκλήρωσης Page 13 Circulation 2002;105
Παχυσαρκία των ενηλίκων και αγγειακή δυσλειτουργία Αγγειοδιαστολή λόγω αυξημένης ροής και ΒΜΙ (n=554) Page 14 Am J Cardiol. 2006 Jan 1;97(1):68-70.
Φαίνεται όμως ότι η αγγειοδιαστολή λόγω αυξημένης ροής σχετίζεται πολύ ισχυρότερα με το δείκτη waist-to-hip ratio από ότι με το ΒΜΙ ή τις μεταβολικές παράμετρους Page 15 Diabetes Obes Metab 2006; 8:296 301
Mόρια προσκόλησης και κοιλιακή παχυσαρκία Page 16 Physiol Res. 2010;59(1):79-88
Μηχανισμοί ενδοθηλιακής λειτουργίας στη παχυσαρκία Η ανεξάρτητη συσχέτιση μεταξύ παχυσαρκίας και καρδιαγγειακού κινδύνου στις κλινικές μελέτες υποδηλώνει την παρουσία ιδιαίτερων μηχανισμών που τις συσχετίζουν Χρόνια υποκλινική φλεγμονή- metaflammation Αυξημένο οξειδωτικό stress Stress του ενδοπλασματικού δικτύου Page 17
Block TNF Reduced insulin resistance «Conclusion: Inflammatory signals cause diabetes in obesity» Page 18
Είναι πια κοινά παραδεκτό ότι ο λιπώδης ιστός στην παχυσαρκία μπορεί δυνητικά να καταστεί μια πολύ σημαντική πηγή παραγωγής φλεγμονωδών και αθηρογενετικών κυτταροκινών που ενορχηστρώνουν τους μηχανισμούς της συστηματικής αγγειακής βλάβης Φλεγμονώδεις βιοδείκτες (CRP, IL-6, TNF-a κλπ) και διάφορα μόρια προσκόλλησης είναι αυξημένα στα παχύσαρκα άτομα και σχετίζονται με παραμέτρους της παχυσαρκίας και την ινσουλινική αντίσταση Page 19
Page 20??
IL-6 Double-stranded RNA-dependent protein kinase c-jun amino-terminal nuclear factor-kappab kinase (JNK) CD36 «Common soil» Chemerin Chemerin Page 21
Κατά τη έναρξη μιας φλεγμονής μια από τιςπρώτεςγραμμέςάμυναςτης φυσικής ανοσίας είναι μια ομάδα υποδοχέων (pattern recognition receptors (PRRs) που αναγνωρίζουν μοριακές δομές που εκφράζονται στα παθογόνα Οι υποδοχείς αυτοί μπορεί να είναι στην επιφάνεια π.χ. Toll-like receptors(tlrs) ή στο κυτταρόπλασμα π.χ. Nod-like receptors(nlrs) Το 2002 παρατηρήθηκε για πρώτη φορά ότι μια υποομάδα των NLRs μπορεί να συναθροιστεί και ολιγομεριστεί σε ενιαία κοινή δομή που μπορεί συλλογικά να ενεργοποιήσει την κασπάση-1 προκαλώντας έτσι την παραγωγή των φλεγμονωδών κυτταροκινών και ειδικά της IL-1β και IL- 18 Η πολυμερισμένη αυτή δομή ονομάζεται inflammasome Page 22 Molecular Cell 10; 2002 Nature Reviews Molecular Cell Biology 4; 2003
pathogen και dangerassociated molecular patterns (μικροβιακά αντιγόνα, λιπίδια, αμυλοειδή πολυπετίδια, κρύσταλλοι, οξειδωμένοι επίτοποι πρωτεϊνών κλπ) Υποδοχείς inflammasomes (ΝΑLP3/κρυοπυρίνης) λιποκυτάρων Ενεργοποίηση caspase-1 Παραγωγή Il-1β και Ιl-18 Φλεγμονώδης απόκριση και Κυτταρικός θάνατος Page 23
Xρόνια υποκλινική φλεγμονή λόγω αυξημένης πυρόπτωσης των λιποκυττάρων Page 24 The Journal of Lipid Research 46; 2005
Ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του Cryopyrin/NALP3 Inflammasome οδηγούν στην εκδήλωση 3 ιδιαίτερων συνδρόμων που ονομάζονται Cryopyrin/NALP3-associated periodic syndromes (CAPS) Muckle-Wells syndrome (MWS) familial cold autoinflammatory syndrome (FACS) neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID Page 25
Page 26
Περιαγγειακό λίπος Page 27 J Am Coll Cardiol 2; 2009 Int J of Obesity 28; 2004
Ο ρόλος της λεπτίνης Tα ποντίκιαob/ob είναι «ανθεκτικά» στην εκδήλωση αθηροσκλήρωσης Σε πειραματικά μοντέλα η λεπτίνη σχετίζεται με την αρτηριακή διατατότητα ανεξάρτητα από τη μάζα του λιπώδους ιστού Page 28
Επίδρασητηςαπώλειαςβάρουςστηδυσλειτουργία του ενδοθηλίου Επίδραση της σταθερής για ένα χρόνο απώλειας βάρους (>10%) σε άτομα με νοσογόνο παχυσαρκία στην αγγειοδιαστολή λόγω αυξημένης ροής Page 29 Obesity (Silver Spring). 2010; 18(4): 754 759.
Επιπρόσθετα με τις λειτουργικές βελτιώσεις οι πρώιμες δομικές βλάβες φαίνεται να είναι επιδεκτές σε υποστροφή Αλλαγές του ΙΜΤ σε συσχέτιση με αλλαγές του ΒΜΙ σε 56 παχύσαρκα παιδιά που έλαβαν μέρος σε πρόγραμμα παρέμβασης 1 έτους Page 30 Wunsch, R. et al. Pediatrics 2006;118:2334-2340
Ελάττωση της ΙΜΤ και βελτίωση της αγγειοδιαστολής λόγω αυξημένης ροής μετά από απώλεια βάρους με βαριατρική επέμβαση Και οι δύο μεταβλητές σχετίζονταν με τη διάμετρο του ενδοκοιλιακού λίπους Page 31 Eur Heart J. 30;2009
Υγειονοδιαιτητική παρέμβαση 60 άτομα + 60 controls ιάρκεια 2 έτη Page 32 JAMA. 2003; 289
Το σημαντικότερο μήνυμα από αυτές τις μελέτες είναι ότι ακόμα και μια μετρίου βαθμού, διατηρήσιμη απώλεια βάρους προκαλεί ευμενή μεταβολή του αγγειακού φαινότυπου, που πιθανόν να ελαττώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο που σχετίζεται με την παχυσαρκία Page 33
Μηχανισμοί μέσω των οποίων η απώλεια βάρους βελτιώνει την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Ταχεία αύξηση της αδιπονεκτίνης μετά γαστρικό by-pass Ρύθμιση «προς τα κάτω» της έκφρασης του γονιδίου της αγγειοτενσίνης Ελαττωμένη οξειδωτική ΝADPH δραστικότητα Μειωμένη έκφραση γονιδίων φλεγμονωδών παραγόντων στο λιπώδη ιστό.. Page 34
Συμπεράσματα Η παχυσαρκία προκαλεί δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο Μια χρόνια υποκλινική φλεγμονή φαίνεται ότι είναι ο κυριότερος παράγοντας που οδηγεί τελικά στα καρδιαγγειακά συμβάματα Νεότερα δεδομένα ενοχοποιούν τη χρόνια διέγερση του συστήματος της φυσικής ανοσίας ως κυρίως υπεύθυνο για τη συσχέτιση αυτή Ακόμα και μια μικρή απώλεια βάρους δείχνει να επαναφέρει σε μεγάλο βαθμό τη φυσιολογική λειτουργία του ενδοθηλίου Page 35