ASFIXIA PERINATALĂ
Obiective 1. Identificarea principalelor cauze de asfixie perinatală 2. Diferenţierea asfixiei perinatale de depresia respiratorie 3. Descrierea conduitei de urmat într-un caz de asfixie perinatală Page 2
Definiţie Academia Americană de Pediatrie şi Colegiul American de Obstetrică şi Ginecologie definesc indirect asfixia cu ajutorul a 4 parametri: Asfixia perinatală este rezultatul hipoxiei sau/şi ischemiei asociate cu acidoză lactică tisulară, însoţită sau nu de hipercapnie, care pot conduce la encefalopatie hipoxic-ischemică ca urmare a deprivării ţesutului cerebral de oxigen sau scăderii fluxului sanguin cerebral sau ambelor. Page 3
Etiologie 1. Boli materne: diabet matern gestaţional sau anterior sarcinii, hipertensiune arterială maternă şi toxemie gravidică, boli cardiace ale mamei, boli pulmonare ale mamei, infecţii materne, anemia, epilepsia, droguri administrate mamei (morfină, barbiturice, tranchilizante, rezerpină, sulfat de magneziu, alcool). Page 4
Etiologie 2. Factori utero-placentari: placenta praevia, compresiuni pe cordonul ombilical, malformaţii uterine, infarcte, fibrozări placentare, abruptio placentae, procidenţă de cordon. 3. Factori fetali: anomalii congenitale şi genetice, prematuritate, întârziere în creşterea intrauterină, postmaturitate, sarcina multiplă, anemie hemolitică prin izoimunizare, infecţii fetale, hidramnios. Page 5
Etiologie 4. Factori legaţi de naştere: prezentaţii anormale: transversă, facială, pelvină, naştere laborioasă, travaliu precipitat prin administrare de ocitocice sau prostaglandine, aplicări de forceps, operaţie cezariană, sedare maternă în timpul travaliului, procidenţă de cordon, de membru superior sau inferior, lichid amniotic meconial Page 6
Fiziopatologie Factori circulatori Factori biochimici Factori metabolici Page 7
Factori circulatori Hipoxia Redistribuţia fluxului sanguin (inimă, creier, SR) Eliberare de adrenalină Creşte TA Hipercapnie, hipoxemie, acidoză Creşte fluxul sanguin cerebral Dacă persistă, pierderea autoreglării fluxului sanguin cerebral Dacă persistă, scade TA Scade fluxul sanguin cerebral Adaptat după Zanelli SA, Stanley DP, Kaufman D. Hypoxic-ischemic encephalopathy. emedicine.com, updated Dec 15, 2008 Page 8 Leziune cerebrală ischemică
Factori metabolici Funcţionarea normală a creierului depinde de aportul masiv de oxigen şi glucoză; întreaga activitate celulară se realizează pe seama consumării ATP-ului format în timpul fosforilării oxidative în mitocondrii. ATP-ul furnizează energie pompelor de Na + /K + şi Ca ++ /H -, vitale pentru funcţionarea neuronală normală. Scăderea producerii de ATP conduce iniţial la accelerarea glicolizei anaerobe, accelerarea producerii de acid lactic, iar ulterior la stimularea producerii de radicali liberi toxici. Atât hipo, cât şi hiperglicemia pot exacerba injuria neuronală: hiperglicemia contribuie la creşterea nivelului acidului lactic, deci accentuarea acidozei, iar hipoglicemia contribuie la extensia injuriei, în special la nivelul cortexului parieto-occipital. Page 9
Factori biochimici În perioada imediat următoare leziunii hipoxic-ischemice, se produce o cascadă de evenimente biochimice. Atât hipoxia, cât şi ischemia determină creşterea eliberării de aminoacizi excitatori (glutamat, aspartat) la nivelul cortexului şi ganglionilor bazali. Aceştia conduc rapid la moarte celulară prin eliberarea de citokine şi supraproducţie de radicali liberi de oxigen, precum şi prin modificarea turn-over-ului celular al calciului. Influxul de calciu reprezintă calea finală comună spre moartea celulară. Calciul ionic activează numeroase reacţii intracelulare, iar stimularea continuă prin concentraţii crescute compromite sever viabilitatea neuronală. Page 10
Căi biochimice care contribuie la instalarea leziunilor de reperfuzie Hipoxie/ischemie Glicoliză anaerobă Adenozină ATP lactat Hipoxantină Ca ++ oxidaza intracelular Xantină activare NO Radicali liberi Activarea lipazelor eliberare NO Adaptat după Perlman JM. Summary Proceedings from the Neurology Group on Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. Pediatrics 2006; 117: S28-S33 Page 11 AGL concentraţia de acid arahidonic Radicali liberi Radicali liberi
În procesul de generare a ROS este stabilită şi importanţa perioadei de reperfuzie, mai degrabă decât timpul de hipoxie şi ischemie. În timpul ischemiei radicalii liberi de oxigen sunt prezenţi în cantităţi mici, dar odată cu restabilirea fluxului de sânge apare o creştere importantă a producţiei lor. Reperfuzia conduce la un efect paradoxal: o intensificare a alterării celulare produse de ischemie, numită leziune de reperfuzie care constituie determinantul secundar al extinderii injuriei cerebrale. Între 6-24 ore după injuria iniţială, începe o nouă fază a distrucţiei neuronale caracterizată prin apoptoză (moarte celulară programată), cunoscută şi sub numele de injurie tardivă ce poate continua timp de zile sau chiar săptămâni. Page 12
Fereastră terapeutică Contribuţia leziunii de reperfuzie în patogenia EHI INSULTĂ Supraîncărcare cu Na + Excitotoxicitate Prima prăbuşire energetică (minute) Reperfuzie IMEDIAT necroză Recuperare tranzitorie a metabolismului cerebral Supraîncărcare cu Ca ++ Specii reactive de oxigen Oxid nitric Faza secundară (ore, zile) 6-72 ore după insultă Disfuncţie mitocondrială Activarea caspazelor TARDIV - apoptoză Leziune cerebrală hipoxic-ischemică Page 13 Adaptat după Zanelli SA, Stanley DP, Kaufman D. Hypoxic-ischemic encephalopathy. emedicine.com, updated Dec 15, 2008
Mecanisme lezionale Hipoxia Ischemia Stresul oxidativ Excitotoxicitatea Inflamaţia necroză Apoptoza Stres oxidativ Excitotoxicitate Moarte celulară Inflamaţie Reparaţie Adaptat după Ferriero DM. Neonatal brain injury. N Engl J Med 2004; 351: 1985-1995 Page 14 Ore Zile Săptămâni
Hipoxia În timpul hipoxiei, creşte influxul intracelular şi intranuclear de Ca ++. Acest influx este proporţional cu gradul hipoxiei. Ca ++ activează proteazele, fosfolipazele şi NO sintetaza, care ajută la eliberarea radicalilor liberi de oxigen, peroxidarea lipidelor membranei nucleare şi activarea endonucleazelor, care la rândul lor determină fragmentarea ADN-ului nuclear. Oxidul nitric afectează neuronii reacţionând cu superoxidul pentru a forma peroxinitrit, un radical liber toxic, cunoscut pentru lezarea membranei celulare prin activarea Ca ++ ATP-azei şi introducerea suplimentară a Ca ++ în celulă, printr-un mecanism de feed-back pozitiv. Page 15
Ischemia Dacă leziunea ischemică survine devreme în cursul gestaţiei şi nounăscutul se naşte prematur, unele oligodendrocite în curs de dezvoltare se pierd. Preoligodendrocitele şi celulele progenitoare de oligodendrocite par să fie mai vulnerabile la injuria ischemică decât oligodendrocitele mature. În cazul nou-născutului la termen cu leziuni ischemice, neuronii de la nivelul nucleilor profunzi şi din cortexul perirolandic sunt mai predispuşi la lezare, în timp ce neuronii care produc NO-sintetază sunt mai rezistenţi. În ganglionii bazali, neuronii producători de NO-sintetază participă la procesele de stres oxidativ şi excitotoxicitate, ceea ce determină moartea celulelor învecinate. Page 16
Stresul oxidativ Asfixia este caracterizată prin perioade prelungite de ischemie şi hipoxie, care conduc la modificări celulare specifice care afectează activitatea enzimatică, funcţiile mitocondriale, structura citoscheletului, transportul transmembranar şi apărarea antioxidantă. Toate aceste modificări predispun ţesuturile la leziuni de reoxigenare. Pompa membranară Na + /K + ATP-dependentă este alterată, favorizând influxul de Na +, Ca + şi apă în celulă, producând edem citotoxic, în plus faţă de alte numeroase căi metabolice care lezează componentele structurale ale celulei. Mai mult, catabolismul adenin-nucleotidelor în timpul ischemiei determină acumularea intracelulară de hipoxantină, care este mai apoi convertită în specii reactive de oxigen (ROS). În endoteliu, ischemia determină expresia anumitor produşi inflamatori (molecule de adeziune leucocitară, citokine) şi agenţi bioactivi (endotelin, TxA2) şi inhibă expresia altor produşi protectori (prostaciclină, oxid nitric). Deci ischemia induce un status proinflamator care creşte vulnerabilitatea tisulară la leziunile prin reperfuzie. Page 17
Stresul oxidativ Reperfuzia/reoxigenarea ţesuturilor ischemiate determină formarea speciilor reactive de oxigen, inclusiv anioni superoxid, peroxid de hidrogen, radicali hidroxil şi specii reactive de azot, mai ales peroxinitrit. În mod normal, hipoxantina acumulată în timpul fazei ischemice este oxidată de xantin-dehidrogenază în xantină în acele celule care conţin această enzimă. Totuşi, în timpul ischemiei, xantin-dehidrogenaza este convertită în xantin-oxidază. Xantin-oxidaza foloseşte oxigen, deci în timpul ischemiei nu poate cataliza transformarea hipoxantinei, ceea ce rezultă în acumularea tisulară de hipoxantină. Când oxigenul este reintrodus în timpul reperfuziei, hipoxantina se transformă sub acţiunea xantin-oxidazei în specii reactive de oxigen şi în prezenţa oxidului nitric în specii reactive de azot. Page 18
Stresul oxidativ Speciile reactive de oxigen şi azot sunt agenţi puternici reducători şi oxidanţi, cu acţiune lezională directă asupra structurilor celulare, de peroxidare a lipidelor membranare şi proteinelor, inactivarea enzimelor structurale prin oxidarea grupărilor sulfhidril, depolimerizarea polizaharidelor şi scindarea acizilor nucleici. În plus, sunt regulatori importanţi ai căilor de semnalizare intracelulară care modulează sinteza de ADN şi ARN, proteine, activarea enzimatică şi influenţează direct ciclul celular. În condiţii de hipoxie, radicalii liberi intră în spaţiul extracelular cerebral unde se transformă în peroxid de hidrogen. Deoarece lichidul cefalorahidian conţine concentraţii micromolare de fier liber, radicalul superoxid reacţionează în cadrul unei reacţii catalizate de fier (Fenton) cu peroxidul de hidrogen pentru a produce radicali hidroxil. Page 19
Stresul oxidativ Page 20
Stresul oxidativ Creierul nou-născutului, cu concentraţia sa crescută de acizi graşi nesaturaţi, consumul crescut de oxigen şi concentraţia scăzută de antioxidanţi, este în mod particular vulnerabil la leziunile oxidative prin peroxidarea lipidelor de către oxigenul molecular. În cazul creierului foarte imatur, celulele precursoare ale oligodendrocitelor sunt vulnerabile în mod selectiv la depleţia de antioxidanţi şi la expunerea la radicalii activi exogeni. Oligodendrocitele mature sunt extrem de rezistente la stresul oxidativ, aceasta datorându-se parţial diferenţelor între nivelurile de expresie a enzimelor antioxidante şi a proteinelor implicate în moartea celulară programată. Aceste caracteristici ale oligodendrocitelor ar putea explica de ce substanţa albă este de multe ori lezată selectiv în cazul nou-născuţilor prematuri. Page 21
Excitotoxicitatea Activarea excesivă a neurotransmisiei glutamatergice duce la moarte celulară. Celulele precursoare ale oligodendrocitelor conţin receptori glutamatergici (NMDA, AMPA) şi receptori pentru acid kainic. Datele experimentale indică faptul că blocada acestor receptori protejează împotriva leziunilor hipoxic-ischemice ale substanţei albe. Producţia de NO de către neuronii rezistenţi la leziunile hipoxic-ischemice depinde de cuplarea şi activarea receptorilor postsinaptici pentru NMDA şi de intrarea calciului în celulele de la nivelul talamusului şi ganglionilor bazali. Când oxidul nitric este produs în exces în aceste regiuni în timpul unei perioade de stres oxidativ, aceasta contribuie la producţia de radicali liberi. Totuşi, neuronii imaturi producători de oxid nitric sunt ei înşişi rezistenţi atât la leziunea hipoxic-ischemică, cât şi la excitotoxicitatea mediată de NMDA. Aceste celule devin vulnerabile pe măsură ce se maturizează. În regiunile unde există receptori NMDA imaturi, cum ar fi ganglionii bazali, neuronii care produc NO-sintetază sunt abundenţi. Eliminarea acestor neuroni şi întreruperea complexului postsinaptic care leagă NMDA la aceştia determină reducerea leziunii ischemice. Page 22
Inflamaţia Infecţia maternă se asociază cu leziuni ale substanţei albe în cazul creierului imatur. Corioamniotita a fost sugerată ca fiind un factor de risc independent pentru paralizia cerebrală în cazul nou-născuţilor la termen, din cauza creşterii antenatale a expresiei citokinelor pro-inflamatorii (IL- 1β, IL-6, IL-9) în lichidul amniotic, în circulaţia fetală şi în LCR. Acumularea neutrofilelor la nivelul vaselor sanguine cerebrale şi activarea acestora par să fie verigi de legătură între expunerea la infecţie in utero şi leziunea cerebrală ischemică. Inflamaţia este, pe de altă parte, provocată de necroza neuronală, un proces pasiv de edemaţiere celulară, distrugere a organitelor celulare şi pierdere a integrităţii membranare. Inflamaţia duce la creşterea nivelului de glutamat, care la rândul său induce apoptoză. Page 23
Apoptoza Moartea celulară programată este un proces activ, care implică activarea cascadei caspazelor, un pas cheie în fragmentarea ADN-ului. Cascada caspazelor poate fi activată pe cale intrinsecă sau extrinsecă. Mecanismul intrinsec sau calea dependentă de mitocondrii activează caspazele 3 şi 9, fiind declanşat de eliberarea de citocrom C din mitocondrie şi este controlat de familia de receptori Bcl-2. Mecanismul extrinsec activează caspaza 8 şi este declanşat de activarea receptorilor apoptotici de suprafaţă, un subgrup al superfamiliei receptorilor TNF. Apoptoza joacă un rol important în evoluţia leziunilor hipoxic-ischemice cerebrale la nou-născut şi poate fi chiar mai importantă decât necroza în faza postlezională. Page 24
Aspectele fiziopatologice ale injuriei hipoxic-ischemice diferă la nounăscutul prematur faţă de nou-născutul la termen în principal din cauza gradului diferit de maturaţie a vascularizaţiei cerebrale, severităţii şi duratei insultei hipoxic-ischemice induse de asfixie. Impactul lezional maxim al hipoxiei are loc la nivelul zonelor de hipervascularizaţie, care la făt şi nou-născutul prematur se află predominant în zonele germinative periventriculare şi posibil cerebeloase, iar la nou-născutul la termen predomină la nivel cortical. Page 25
Forme clinice APNEE PRIMARĂ = Asfixie albastră: Apariţia respiraţiilor neregulate, rapide, urmate de gasping şi oprirea completă a respiraţiilor pe o perioadă de aproximativ 1 minut însoţită de scăderea FC la aproximativ 100 bătăi pe minut. Nou-născutul este cianotic, cu prezenţa pulsaţiilor la nivelul cordonului ombilical, cu prezenţa unor mişcări spontane la nivelul buzelor şi pleoapelor, cu TA normală sau uşor crescută. O simplă stimulare prin introducerea sondei de aspiraţie sau/şi stimulare tactilă poate produce gaspuri sau reluarea respiraţiei APNEEA SECUNDARĂ = Asfixie albă: Apar gaspuri profunde, respiraţiile devin din ce în ce mai slabe, copilul prezintă un ultim gasp şi intră în apnee secundară. FC scade chiar până la 0, la fel şi tensiunea arterială, nou-născutul prezintă tegumente palid-cenuşii, hipotonie marcată, pulsaţii slabe sau absente la nivelul cordonului ombilical, nu răspunde la stimuli Trebuie iniţiată ventilaţia cu presiune pozitivă cu balon şi mască şi uneori administarea medicaţiei pentru îmbunătăţirea perfuziei tisulare. Page 26
Forme clinice Durata apneei secundare se corelează direct cu severitatea leziunilor cerebrale hipoxic ischemice generatoare de leziuni neurologice. Hipoxia fetală poate produce atât apnee primară cât şi apnee secundară, la naştere neputându-se face o distincţie clinică netă între apneea primară şi apneea secundară. În ambele situaţii nou-născutul nu respiră şi frecvenţa cardiacă este scăzută. Un nou-născut apneic la naştere trebuie întotdeauna considerat în apnee secundară şi iniţiată reanimarea, de acest lucru depinzând complicaţiile postasfixice. Page 27
Diagnostic Asfixia perinatală poate fi decelată atât prenatal cât şi intra sau postpartum: Fetal: evidenţierea suferinţei fetale cardiotocografie Page 28 modificarea bătăilor cordului fetal, anomalii ale echilibrului acido-bazic fetal oxigenarea fetală activitatea sistemului nervos central. Studiile Doppler permit studiul fluxului sanguin prin artera ombilicală şi a fluxului cerebral fetal. În cursul sarcinii fluxul uterin sanguin este crescut, cu rezistenţă periferică minimă ca urmare a efectelor estrogenilor asupra circulaţiei uterine. Dacă rezistenţa periferică creşte mult, fluxul în diastolă se reduce mult ajungând la 0, ceea ce se asociază cu întârziere în creşterea intrauterină, moarte fetală intrauterină, asfixie la naştere. Perinatal: se referă la factorii de risc perinatali.
Diagnostic Postnatal: 1. Evidenţierea apneii la naştere absenţa instalării primei respiraţii scor Apgar scăzut 2. Evaluarea stării de conştienţă a nou-născutului - poate varia de la hiperexcitabilitate, la obnubilare, letargie, stupor şi comă. 3. Evidenţierea perturbării la nivelul altor organe şi sisteme: Renal: Oligoanurie, modificarea ureei, creatininei, azotului neproteic. Cord: Miocardiopatie posthipoxică cu diferite manifestări clinice până la insuficienţă cardiacă Ficat: Alterarea enzimelor hepatice Page 29
Diagnostic 4. Explorări paraclinice: Modificarea echilibrului acido-bazic în sângele din cordon: ph < 7 acidoză metabolică cu exces de baze peste 11, HCO 3 < 18 mmol/l (atenţie, valoarea bicarbonatului se stabilizează după 24-48 ore!). PaO2 scăzută (hipoxie de diferite grade), PaCO2 poate fi crescută (hipercarbie). Determinările ulterioare ale echilibrului acido-bazic din sânge arterial sau sânge capilar arterializat (prin încălzirea locului de recoltare) pot stabili gravitatea asfixiei. Monitorizarea TA. Valori normale la nou-născutul la termen între 60-90 mmhg, iar la nou-născutul prematur între 40-80 mmhg, cu tensiunea medie (MAP) peste 30 mmhg indiferent de vârsta de gestaţie sau postnatală. Postasfixic, frecvent se poate întâlni hipotensiune (MAP sub 30 mmhg). Page 30
Diagnostic Determinarea glicemiei: în general hipoglicemie (sub 40 mg% indiferent de vârsta de gestaţie şi vârsta postnatală), care poate accentua leziunile cerebrale. Determinarea calcemiei: în general hipocalcemie (nivelul calciului seric sub 7 mg% şi nivelul calciului ionic sub 3 mg%). Ionograma sanguină poate arăta hiperpotasemie, hiponatremie, hipercloremie. Dozarea ureei, acidului uric, creatininei şi azotului neproteic pot fi crescute (azot neproteic BUN peste 15 mg% şi creatinina peste 1,50 mg%) suferinţa renală în cadrul asfixiei. Determinări hematologice: hemoglobina şi hematocritul pot fi modificate în cadrul suferinţei hematologice postasfixice. Determinarea transaminazelor poate arăta suferinţa hepatică postasfixică. Determinarea lactat-dehidrogenazei (LDH) si creatin-kinazei (CK) Page 31
Diagnostic Evaluarea sistemului antioxidant: activitatea enzimelor antioxidante (glutation peroxidaza, glutation reductaza, glutation transferaza, superoxid dismutaza), raportul glutation redus (GSH)/glutation oxidat (GSSG), activitatea componentelor antioxidante cu greutate moleculară mică (vitaminele C, E) Radiografia cardio-pulmonară - modificări caracteristice bolii membranelor hialine, aspiraţiei de meconiu, cu mărirea de volum a cordului în cadrul suferinţei posthipoxice cardiace. ECG - modificări de repolarizare prin ischemie miocardică. EEG - modificările normale fiziologice în perioada neonatală pot fi interpretate ca modificări patologice. Echografie transfontanelară, CT şi RMN - depistarea complicaţiilor neurologice postasfixice (edem, leucomalacie, infarcte cerebrale, hemoragii, etc). Page 32
Diagnostic pozitiv 1. Anamneză maternă - factori de risc prenatali; 2. Diagnostic antepartum prin cardiotocografie; 3.Tabloul clinic cu formele clinice de apnee primară şi secundară, modificări neurologice, cardiace, renale, scor Apgar sub 3 la 5 şi 10 minute. 4.Modificări paraclinice, cea mai importantă modificare care pune diagnosticul de asfixie este ph-ul din cordon sub 7. Page 33
Diagnostic diferenţial Asfixia perinatală Scor Apgar sub 7 Depresia neonatală Scor Apgar sub 7 Absenţa instalării primei respiraţii Absenţa instalării primei respiraţii ph sub 7 ph normal Page 34
Insuficienţă cardiacă Modificări organice în asfixia perinatală ASFIXIE PERINATALĂ PaCO2 PaO2 Hipoxemie cerebrală Leziuni cerebrale Inhibarea centrilor termoreglării ph Hipotermie ATP Activitate enzimatică Vasoconstricţie arterială: Pat vascular periferic Pat vascular mezenteric EUN, necroză hepatică Pat vascular renal Necroză tisulară acută Pat vascular pulmonar Nivelul extracelular de K+ creşte Sinteza de surfactant scade Acumularea intracelulară de CO2 Acidoză intra şi extracelulară BMH Page 35 Disfuncţie miocardică
Leziunile cerebrale post-asfixice Leziunile neurologice sunt dobândite în urma unei perioade de aport inadecvat de oxigen în timpul travaliului. După naştere, creierului nou-născutului trece printr-o serie de modificări în cadrul encefalopatiei neonatale. Aceasta devine evidentă după câteva ore de viaţă prin lipsa răspunsului la stimuli, anomalii ale posturii, mişcări atipice şi chiar convulsii. Fazele clinice ale encefalopatiei neonatale (Sarnat şi Sarnat): Uşoară, recuperarea este integrală, fără consecinţe pe termen lung; Moderată, mai greu de definit. Aproximativ 20% dintre nou-născuţi vor deceda sau vor suferi sechele majore. Dintre ceilalţi 80%, majoritatea par a avea un prognostic bun, dar există dovezi că pot apărea probleme semnificative de învăţare şi comportamentale la vârsta şcolară; Severă, cu risc major de dezvoltare a sechelelor, în special în absenţa ameliorării în primele 48 de ore. În cazurile severe, reflexul de supt şi deglutiţia sunt afectate şi creşterea cerebrală este redusă. Sechelele sunt reprezentate de obicei de paralizia cerebrală atetoidă sau spastică, probleme de învăţare, epilepsie, cecitate, surditate. Page 36
Sindromul postasfixic Afectarea cardiacă Ischemie tranzitorie miocardică cu semne clinice de detresă respiratorie progresivă de la naştere, insuficienţă cardiacă congestivă. Semne clinice: cianoză centrală, tahipnee, raluri pulmonare, discretă hepatosplenomegalie. Caracteristic - suflu sistolic pe marginea stângă a sternului. În formele severe se dezvoltă hipotensiune sistemică şi creşte presiunea venoasă centrală. În stările critice poate apare şoc rapid progresiv, exprimat prin puls slab la extremităţi, TRC > 3 secunde, importantă hepatomegalie, raluri pulmonare, ritm de galop. Examen radiologic cardiomegalie, ECG modificări ischemice, Echocardiografia, echocardiografia Doppler regurgitare tricuspidiană şi mitrală. Complicaţii gastro-intestinale Ischemie intestinală care se poate complica cu EUN. Page 37
Sindromul postasfixic Complicaţii pulmonare Creşterea rezistenţelor pulmonare, Hemoragie pulmonară, de obicei masivă, necorelată cu tulburările de coagulare, Edem pulmonar secundar insuficienţei cardiace congestive, Inhibarea secreţiei de surfactant de către acidemia persistentă, cu instalarea bolii membranelor hialine, Aspiraţie de meconiu Complicaţiile hepatice Focare de necroză hepatică, Tulburări ale proceselor enzimatice hepatice, Deficienţe ale factorilor de coagulare vitamino-k dependente, nereversibile prin tratamentul cu vitamină K. Complicaţii hematologice Poliglobulie/anemie, Fenomene de coagulare vasculară diseminată Page 38
Sindromul postasfixic Complicaţii renale Necroză tubulară acută, Necroză corticală sau/şi medulară acută, tromboză de venă renală. Iniţial insuficienţa este prerenală şi se rezolvă de obicei în 4-5 zile după sindromul postasfixic dacă se intervine prompt, sau se transformă în insuficienţă renală cu proteinurie şi mioglobinurie. Nou-născutul poate prezenta oligoanurie pe o perioadă de 24 de ore, foarte rar după 24 de ore. Persistenţa oliguriei peste această perioadă este însoţită de multiple injurii organice. Monitorizarea azotului neproteic, a ureei şi creatininei, a Na + şi K + seric, a concentraţiei urinare de Na + şi K + sunt explorările ce ne vor confirma insuficienţa renală acută. Tulburări de termoreglare Hipoxia are acţiune inhibitorie asupra centrilor termoreglării, făcând dificilă adaptarea la mediul termic extern al acestor nou-născuţi (hipertermie, dar mai ales hipotermie). Page 39
Tratament Tratamentul profilactic este de bază şi implică prevenirea asfixiei intrauterine prin: recunoaşterea factorilor de risc, monitorizare fetală antepartum şi pe parcursul travaliului, reanimare promptă în sala de naştere Tratament suportiv: Confort termic Ventilaţie adecvată, Prevenirea hipoxemiei, hipercapniei, hiperamoniemiei, Menţinerea unei perfuzii optime, Menţinerea glicemiei în limite normale, Controlul convulsiilor, Evitarea supraîncărcării cu fluide. Page 40
Tratament Strategii terapeutice experimentale: Terapie antioxidantă Blocarea radicalilor liberi Creşterea capacităţii antioxidante Chelatori de fier: deferoxamină Scavengeri ai speciilor reactive de oxigen: melatonină, vitamina C (100 mg/kgc/zi), catalază, SOD, glutation peroxidază, N-acetil-cisteină, manitol Inhibitori ai xantin-oxidazei: allopurinol (40-160 mg/kgc) Inhibitori ai peroxidării lipidelor: lazaroide, vitamina E, purpurogalin, triterpine, gingko biloba Agenţi reducători ai formării de radicali liberi: eritropoietină (1000-5000 UI/kgc), fenobarbital (40 mg/kgc) Inhibitori ai NO-sintetazei: aminoguanidină, 7-nitroindazol, L-arginină Page 41
Tratament Antagonişti ai mediatorilor inflamaţiei: antagonişti ai PAF, inhibitori COX (ibuprofen, indometacin), glucocorticoizi, IL-10 Alte efecte antioxidante: aminofilină, Cu, Zn, Se, tianeptină. Terapie care limitează excitotoxicitatea: Antagonişti ai receptorilor aminoacizilor excitatori (NMDA): ketamina, dizocilipină (MK 801), topiramat, MgSO4 (125-250 mg/kgc), xenon Canabinoizi scad expresia glutamatului, citokinelor, eliberarea de NO şi influxul intracelular de calciu Blocanţi ai canalelor de calciu: flunarizină, nimodipină Hipotermia cerebrală/generalizată uşoară (1-3 C) moderată (4-6 C) scade la nivel cerebral consumul de oxigen şi rata de utilizare a energiei Anti-inflamatoare: minociclina are efecte anti-inflamatorii la nivelul microgliei, modulează activarea celulelor sistemului imun, eliberarea de NO. Page 42
Tratament Inhibitori ai apoptozei: inhibitori ai poli-adn-riboz-polimerazei (PARP), inhibitori ai calpainei, inhibitori ai caspazei 3 Factori neurotrofici (NGF, IGF-1, VEGF) Terapia cu celule stem neurale Page 43
Tratament Hipoxie/ischemie Glicoliză anaerobă Adenozină ATP lactat Hipoxantină Inhibitori de xantinoxidază (allopurinol) Ca ++ intracelular Hipotermie cerebrală EPO Xantină Radicali liberi Blocanţi ai rec. NMDA MgSO 4 Activarea lipazelor activare NOS eliberare NO AGL concentraţia de acid arahidonic Radicali liberi Page 44 Radicali liberi Antagonişti ai radicalilor liberi SOD
Strategii de neuroprotecţie faza de reperfuzie Mediatori lezionali Management actual Strategii experimentale Hiperoxemia vasoconstricţie şi eliberarea ROS Acumularea şi adeziunea PMN Acumularea citokinelor proinflamatorii Inflamaţie Livrarea deficitară a substratului Eliberarea de mediatori de către organele afectate Activarea cascadei coagulării Page 45 Controlul administrării de oxigen, evitarea hipervâscozităţii Evitarea hipoperfuziei periferice Evitarea hipertermiei la nivelul extremităţii cefalice Menţinerea normoglicemiei Scavengeri ai radicalilor liberi, chelatori de metale, antagonişti ai endotelinei Prevenirea secreţiei, adeziunii şi activării PMN Antagonişti ai Tx, COX, PL-A2, IL-1 Hipotermie cerebrală/generalizată Fructoză-1,6-Difosfat, acetil-l-carnitină, corpi cetonici Allopurinol, antagonişti ai complementului
Strategii de neuroprotecţie faza latentă de recuperare Mediatori lezionali Management actual Strategii experimentale Inflamaţia Oxidul nitric Calciu citosolic Aminoacizi excitatori Radicali liberi de oxigen Proteaze Page 46 Hipotermie prelungită Inhibitori specifici ai NOsintetazei neuronale Blocanţi ai canalelor neuronale de calciu Antagonişti ai receptorilor NMDA Inhibitori ai eliberării de glutamat Inhibitori ai transportului adenozinei Scavengeri ai radicalilor liberi, chelatori de metale, inhibitori ai xantin-oxidazei Inhibitori ai calpainei
Strategii de neuroprotecţie faza secundară de prăbuşire Mediatori lezionali Apoptoza Oxid nitric/peroxinitrit Aminoacizi excitatori Management actual Strategii experimentale Inhibitori ai caspazelor Factori neurotrofici Inhibitori specifici ai NOsintetazei neuronale Antagonişti ai receptorilor NMDA Inhibitori ai eliberării de glutamat Inhibitori ai transportului adenozinei Convulsii Fenobarbital Fenobarbital profilactic Page 47
Tratamentul specific al complicaţiilor Edemul cerebral: restricţia de lichide între 50-60 ml/kg/zi inducerea alcalozei prin hiperventilaţie sau administarea de bicarbonat până la un ph de sub 7,60 folosirea glucocorticoizilor este controversată, aceştia putând produce mai multe efecte secundare (HTA, hiperglicemie, infecţii) decât efecte benefice administrarea agenţilor osmotici cum este manitolul este controversată Hemoragia şi infarctele cerebrale: Fenobarbital în doză unică de 40 mg/kg imediat după insulta asfixică datorită efectelor antioxidante Alţi antioxidanţi: acid ascorbic 100 mg/kgc, allopurinol 160 mg/kgc, indometacin 0,1 mg/kgc în primele 4 ore de la episodul postasfixic, vitamina E, 30 UI/kgc/zi timp de 3 zile. Page 48
Tratamentul specific al complicaţiilor Tratamentul convulsiilor: De primă intenţie se foloseşte fenobarbitalul sodic administrat i.v. în 20 mg/kg doză de atac, putându-se repeta doza până la o doză totală de 40 mg/kg, urmată de o doză de întreţinere de 3 mg/kg la 12 ore sau chiar la 24 ore. În lipsa fenobarbitalului sodic se utilizează fenobarbital cu administrare i.m. Clonazepamul - 100 mg/kg în doză de atac, urmată de perfuzie i.v. continuă cu 10 mcg/kg/oră. Alte anticonvulsivante: - diazepam 0,1-0,3 mg/kg doză de atac, cu risc de a produce stop cardiorespirator. - fenitoin, 20 mg/kg doză de atac, urmată de o doză de întreţinere de 10 mg/kg. Page 49
Tratamentul specific al complicaţiilor Tratamentul sechelelor cardiace - restricţie lichidiană, administrarea de oxigen, combaterea acidozei, administrarea de agenţi cardiotonici de tipul dopaminei şi dobutaminei. Se începe cu doze de 5-10 μg/kg/min dopamină, ajungându-se la 15-20 μg/kg/min. Uneori este necesară folosirea dobutaminei în perfuzie continuă, între 5-20 μg/kg/min, în asociere cu dopamină.se mai poate folosi izoproterenolul ca β1 şi β2 agonist în tratamentul cardiomiopatiei posthipoxice la NN prematur, în doză de 0,05-0,50 μg/kg/min. Hipotensiune refractară epinefrină 0,05 0,50 mg/kg/min. Hipertensiune pulmonară nitroprusiat de Na. IC congestivă digoxin 20-25 mg/kg (50% din doză la prima adminstrare urmată de 2 administrări a câte 25% din doză la interval de 8 ore), urmată de doza de întreţinere care reprezintă 20% din doza de atac. Page 50
Tratamentul specific al complicaţiilor Tratamentul afectării renale: Insuficienţa renală acută este comună şi este cauzată de necroza medulară acută, necroza corticală sau medulară sau tromboza de venă renală. Terapia cu fluide şi corecţia electrolitică sunt de obicei suficiente, alături de administrarea unei singure doze de furosemid de 1 mg/kg/doză, după corecţia volemică şi eventual susţinere tensională cu dopamină 2 mcg/kg/min. Foarte rar se ajunge la dializă peritoneală. Complicaţiile pulmonare (hipertensiunea pulmonară, pneumotorax, boala membranelor hialine, aspiraţia de meconiu) necesită tratamente specifice. Tratamentul complicaţiilor hematologice: Poliglobulia, o complicaţie comună a asfixiei, este asociată frecvent cu creşterea rezistenţei pulmonare. Terapia poate fi făcută cu administrare de lichide i.v. sau exsanguinotransfuzie cu plasmă proaspătă congelată pentru a menţine hematocritul venos la 45-50%. Page 51
Factori negativi de prognostic Factori generali Complicaţii obstetricale urmate de Apgar la 5 minute < 5 şi semne de EN ph din cordonul ombilical < 7 Greutate mică la naştere (<2500g) Microcefalie la naştere Scor Apgar < 3 la 5 minute şi după aceea Convulsii neonatale Debut precoce Persistente sau dificil de tratat Modificări RMN Oligurie > 36 ore Page 52
Factori de prognostic Imagistică ETF hemoragie CT hemoragie, hipodensitate RMN hemoragie, atrofie cerebrală Date neurofiziologice EEG voltaj scăzut, linie izoelectrică prognostic prost Markeri biochimici Creşterea CK (valoare mai mare dacă determinarea este realizată din LCR) Creşterea LDH Modificarea balanţei oxidanţi/antioxidanţi (SOD, glutation peroxidaza, capacitatea antioxidantă totală, Fe seric, calcemia) Creşterea citokinelor proinflamatorii Page 53
Factori clinici de prognostic Reactivitate neurologică scăzută după prima zi de viaţă Nevoie de incubator mai mult de 3 zile la nou-născutul la termen Alimentaţie prin gavaj la nou-născutul la termen Reflex de supt slab Hipo- sau hipertonia creştere a incidenţei paraliziei cerebrale de 12-15 ori Plânsul scâncit creştere a incidenţei paraliziei cerebrale de 14-15 ori Paralizia facială creştere a incidenţei paraliziei cerebrale de 18 ori Dificultăţi respiratorii EHI formă medie prognostic bun EHI formă uşoară, dificil de prognozat; prognostic prost dacă durează mai mult de 5 zile EHI formă severă, asociată cu stupor/comă: prognostic prost, mortalitate crescută Page 54
Factori de risc Factori de risc Risc de a dezvolta paralizie cerebrală Riscul de deces după un an de viaţă Encefalopatie neonatală + convulsii neonatale + scor Apgar > 5 la 5 minute Encefalopatie neonatal + convulsii neonatale + scor Apgar < 5 la 5 minute 10% 29% 55% 33% Apgar 3 la 5 minute 4,7% Apgar 3 la 10 minute 17% 69% Apgar 3 la 15 minute 36% 69% Apgar 3 la 20 minute 57% 69% Convulsii neonatale 11,6% 30% Reanimare > 5 minute + convulsii neonatale 46% 56% Page 55 (Sursa: National Collaborative Perinatal Project)
Evoluţie Durata convulsiilor Incidenţa paraliziei cerebrale Incidenţa epilepsiei 1 zi 7% 11% 2 zile 15% 22% 3 zile 25% 25% > 3 zile 46% 40% Debutul convulsiilor Rata mortalităţii < 12 ore 53% 12 24 ore 39% 24 48 ore 37% 2 7 zile 31% 7 28 zile 19% (Sursa: National Collaborative Perinatal Project) Page 56
Urmărirea nou-născutului cu asfixie perinatală la domiciliu Complicaţii tardive: Convulsii recurente; Coeficient de inteligenţă mai scăzut; Abilităţi cognitive deficitare, cu evoluţie neuropsihologică înrăutăţită; Probleme comportamentale; Paralizie cerebrală infantilă (diplegie/tetraplegie spastică); Retard mental sever; Tulburări auditive până la surditate; Tulburări vizuale până la orbire, prin atrofie de nerv optic. Page 57
Urmărirea nou-născutului cu asfixie perinatală la domiciliu Evaluarea creşterii La nou-născutul cu risc, urmărirea greutăţii şi în general a parametrilor antropometrici se va raporta la curbele de creştere extrauterină. Nou-născuţii cu asfixie severă au risc crescut de a prezenta creştere deficitară în primii doi ani de viaţă, din cauza perioadei prelungite de alimentaţie parenterală totală. Urmărirea perimetrului cranian este un factor predictiv în cazul nounăscuţilor cu asfixie perinatală. Ritmul de creştere a PC frecvent depăşeşte ritmul de creştere în greutate şi în lungime. O creştere ce depăşeşte 1,25 cm/săptămână atrage atenţia asupra hidrocefaliei. După vârsta de 12-18 luni, PC creşte numai cu 0,1-0,4 cm/lună. Page 58
Urmărirea nou-născutului cu asfixie perinatală la domiciliu Evaluarea toleranţei digestive Monitorizarea semnelor de intoleranţă este obligatorie, unele semne putând fi complicaţii minore ce răspund la adaptarea îngrijirilor, iar altele pot fi majore şi necesită tratament medical. Intubaţia prelungită şi inserţia repetată a sondei de gavaj poate determina aversiune faţă de alimentaţia orală disfagie condiţionată (Pinelli 2005) Perturbări ale reflexului de supt sau ale coordonării supt/deglutiţie se pot manifesta prin: muşcături ale mamelonului/tetinei, mişcări anormale ale limbii, hipersalivaţie. Page 59
Urmărirea nou-născutului cu asfixie perinatală la domiciliu Evaluarea neurologică Tonus şi mişcări Reflexe Aspecte neurocomportamentale Postura; Reculul membrelor superioare şi inferioare; Unghiul popliteu; Controlul capului; Suspensie ventrală; Mişcări spontane. Reflexul Moro; Reflexul de supt; Reflex de apucare palmar; Reflexul de rotaţie. Plâns; Excitabilitate; Mişcări oculare; Orientare; Stare de alertă; Reacţii la mediu Page 60
Urmărirea nou-născutului cu asfixie perinatală la domiciliu Semne de alarmă: Iritabilitate persistentă; Tremurături persistente; Convulsii; Dificultăţi de alimentaţie; Postura persistent asimetrică; Opistotonus; Hipotonie generalizată; Plâns anormal - pătrunzător, imposibil de calmat/monoton, discontinuu, slab; Status de plâns sau somn continuu, fără perioade de veghe liniştită; Fontanela anterioară în tensiune; Page 61