Παρουσίαση κλινικών δεδομένων Φυσιολογικό & Παθολογικό Νίκος Τζανάκης Επίκουρος Καθηγητής

Transcript

1 Εργαστήριο Επιδημιολογίας Τομέας Κοινωνικής Ιατρικής Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο Κρήτης Επίκουρος Καθηγητής Νίκος Τζανάκης Τηλ..: ή Φαξ:: Παρουσίαση κλινικών δεδομένων Φυσιολογικό & Παθολογικό Νίκος Τζανάκης Επίκουρος Καθηγητής Εισαγωγή Οι κλινικοί γιατροί σπαταλούν τον περισσότερο χρόνο τους προσπαθώντας να διαχωρίσουν τι είναι παθολογικό και τι φυσιολογικό σε έναν ασθενή. Ο διαχωρισμός αυτός όταν πρόκειται για μια χαρακτηριστικά διαφορετική κατάσταση από το συνηθισμένο δεν είναι δύσκολοο να γίνει. Όλοι έχουμε δει εικόνες στα κλασσικά ιατρικά βιβλία ασθενών με υπερμεγέθη θυρεοειδή, ή παραμορφωτική αρθρίτιδα λόγω Ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Σε αυτές τις περιπτώσεις δεν χρειάζεται καμιά ειδική ικανότητα για να αναγνωρίσει κανείς το παθολογικό. Πιο συχνά όμως οι κλινικοί γιατροί έχουν να αντιμετωπίσουν όχι τόσο διακριτές διαφορές από το φυσιολογικό με συνέπεια να έχουν σχετική ανασφάλειαα για τις σκέψεις και τις αποφάσεις τους. Πχ. Είναι ο παροδικός θωρακικός πόνος ασθενούς στηθάγχη? Είναι ένα ήπιο συστολικό φύσημα της καρδιάς σημείο βαλβιδοπαθείας ή ένα αθώο λειτουργικό φύσημα? Μια μικρή αύξηση της Αλκαλικής Φωσφατάσης είναι σημείο ηπατικής νόσου, ασυμπτωματική νόσος του Paget ή τίποτα το σημαντικό? Η απόφαση του γιατρού αν κάτι είναι παθολογικό σχετικά με μια εξέταση ενός ασθενούς είναι δύσκολο όταν αυτός προσέρχεται για πρώτη φορά όπως συμβαίνει στην πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας. Όταν ο ασθενής προσέρχεται σε ένα κέντρο αναφοράς όπως πχ. ένα τριτοβάθμιο νοσοκομείοο είναι προφανές ότι κάτι παθολογικό υπάρχει. Αλλά και σε αυτήν την περίπτωση ο στόχος είναι να διαγνωστεί η νόσος και να θεραπευτεί. Η διαδικασία που ακολουθείται, γνωστή και σαν διαφοροδιάγνωση, είναι η λήψη του ιστορικού, η κλινική εξέταση και ο προγραμματισμός ειδικών (παρακλινικών) εξετάσεων που θα βοηθήσουν το γιατρό να διαγνώσει το πρόβλημα.. Κάθε πληροφορία του ιατρικού ιστορικού, της κλινικής εξέτασης και των παρακλινικών εξετάσεων εμπεριέχει μια ειδική αξία ως προς την σημασία της στην διαφοροδιάγνωση μιας νοσηρής κατάστασης η οποία ονομάζεται διαγνωστική ικανότητα (performance). Η κάθε κλινική πληροφορία ποιοτικού (πχ. ακτινογραφίαα θώρακα) ή ποσοτικού χαρακτήρα (πχ. σάκχαρο αίματος) θα πρέπει τελικώς να αποφασιστεί αν είναι παθολογική η φυσιολογική. Το όριο παθολογικού/φυσιολογικού σε μια βιοϊατρική παρατήρηση είναι η θεμελιωδέστερη διαδικασία για τον γιατρό γιατί πυροδοτεί ή όχι την λήψη συγκεκριμένων θεραπευτικών παρεμβάσεων, ή περαιτέρω διαγνωστικών εξετάσεων. Σε αυτό το κεφάλαιο θα περιγραφούν μερικοί από τους τρόπους που οι κλινικοί γιατροί ορίζουν τα φυσιολογικά όρια των εξετάσεων τους. Για να γίνει όμως κατανοητό αυτό το θέμα θα πρέπει να

2 εξηγηθεί με πιο τρόπο μετρούνται τα βιολογικά φαινόμενα και ποιοι παράγοντες καθορίζουν την διακύμανση τους. Επιπλέον θα πρέπει να κατανοηθεί με ποιους επιστημονικούς τρόπους μπορούν να συνοψιστούν (summarize) τα κλινικοεργαστηριακά στοιχεία έτσι ώστε να είναι επιδεκτικά λογικών ή μαθηματικών/στατιστικών διεργασιών. Οι διεργασίες αυτές είναι απαραίτητες για να υπολογιστούν αυτά που λέμε "φυσιολογικά όρια" των διαφόρων εξετάσεων. Η έκφραση των κλινικών μετρήσεων Τις διάφορες κλινικές παρατηρήσεις και εξετάσεις μπορούμε να τα τις ονομάσουμε μεταβλητές (variables). Μεταβλητή: Κάθε ποιοτικό ή ποσοτικό Εικόνα 1 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ παράγουν δύο βασικών ειδών δεδομένα (Εικόνα 1) τις ποιοτικού και τις ποσοτικού χαρακτήρα μετρήσεις. Οι ποιοτικές (qualitative) μεταβλητές διακρίνονται σε δύο επιμέρους κατηγορίες, τις κατηγορικές (ordinal), εκείνες δηλαδή που διατάσσονται σε μια κλίμακα από διακριτές κατηγορίες από το μικρότερο προς το μεγαλύτερο, και τις ονομαστικές (nominal) οι οποίες αποτελούνται διατάσσονται σε υποκατηγορίες χωρίς να υπάρχει μεταξύ τους μια διακριτή ή συγκεκριμένη σειρά όπως στις κατηγορικές μεταβλητές. Στις κατηγορικές διακριτές (ordinal) μεταβλητές το μέγεθος των διαστημάτων μεταξύ των κατηγοριών δεν είναι καθορισμένα (fixed) επακριβώς. Μερικά συχνά κλινικά παραδείγματα των χαρακτήρα και των υποκατηγοριών τους μπορούμε να δούμε στην εικόνα 1. ΠΟΙΟΤΙΚΕΣ (qualitative) ΠΟΣΟΤΙΚΕΣ (Quantitative, numerical) Κατηγορικές, (ordinal) Ονομαστικές, (nominal) Συνεχείς (continuous) Ασυνεχείς, (discrete) Δύσπνοια Ι, ΙΙ, ΙΙΙ βαθμού Φύσημα Ι,ΙΙ,ΙΙΙ,ΙV Σάκχαρο 1+, 2+ Απών/Παρών Ναι/Όχι Γυναίκα/Άνδρας, Φυσιολογικό παθολογικό Όλες οι εξετάσεις που είναι μετρήσιμες σε αριθμούς πχ. mg,ml,cm dl,ng,pg Ακέραιες τιμές συνήθως ποσοστά βιοϊατρικό χαρακτηριστικό που μπορεί να μετρηθεί και που: Μπορεί να συγκριθεί και να συσχετιστεί με άλλα Έχει μια κλίμακα "μέτρησης" Εξ ορισμού η μεταβλητή υπόκειται σε αλλαγή (μεταβολή) τιμών Οι μετρήσεις των κλινικοεργαστηριακών εξετάσεων (μεταβλητών) Οι ποσοτικές παρατηρήσεις (εικόνα 1) στην αγγλοσαξονική μπορείτε να τις δούμε με τους όρους quantitative, interval, numerical είναι απολύτως μετρήσιμες, διατάσσονται αυτομάτως σε αύξουσα κλίμακα και τα διαστήματα μεταξύ τους είναι αλγεβρικώς καθορισμένα. Οι ποσοτικές παρατηρήσεις μπορούν όμως να διακριθούν σε δύο υποκατηγορίες. Τις 2

3 συνεχείς (continuous) αυτές δηλαδή που μπορούν να πάρουν όποια αλγεβρική μορφή με δεκαδικά ψηφία και τέτοιο παράδειγμα είναι όλες σχεδόν οι βιοχημικές εξετάσεις του ορρού. Η ακρίβεια παράθεσης αυτών των ποσοτικών μεταβλητών συνεχούς μορφής πολλές φορές δεν απαιτεί την παράθεση όλων των δεκαδικών ψηφίων τους αλλά αυτές μπορούν να απλοποιούνται προς το πλησιέστερα δεύτερο ή πρώτο δεκαδικό ψηφίο ή και προς το πλησιέστερα ακέραιο μέρος τους. Πχ. το ph των αεριών αίματος μπορεί να μετριέται από τον αναλυτή ίσον με 7,39875, αλλά η μεταβλητή αυτή δεν θα χάσει τίποτα από την κλινική της σημασία αν παρουσιαστεί απλοποιημένη σαν 7,40. Ασυνεχείς (discrete) ποσοτικές μεταβλητές νοούνται αυτές που μπορούν να λάβουν μετρήσιμη μορφή συγκεκριμένου μεγέθους αλλά είναι ακέραιες τιμές. Συχνά αυτού του είδους οι μεταβλητές είναι ποσοστά. Πχ. Αριθμός γεννήσεων γυναίκας, αριθμός ανδρών οι γυναικών σε μια ομάδα, ποσοστό θανάτων ετησίως σε μια ομάδα καρκινοπαθών. Όταν έχουμε να κάνουμε με ποσοτικές μεταβλητές (numerical) ή στην καθημερινή πράξη είναι ελεύθεροι να αποφασίσουν εκείνοι να οριοθετήσουν τα όρια παθολογικού και φυσιολογικού. Όμως κάποιοι γενικοί επιδημιολογικοί κανόνες τους βοηθούν να αποφασίζουν πότε μια εξέταση είναι ή όχι παθολογική. Μερικοί από αυτούς τους επιδημιολογικούς κανόνες θα δούμε παρακάτω σε αυτό το κεφάλαιο. Διακύμανση των κλινικών μετρήσεων Οι κλινικές μετρήσεις έχουν το χαρακτηριστικό να διακυμαίνονται. Δηλαδή το ίδιο βιολογικό φαινόμενο ή οργανική λειτουργία μπορεί να πάρει διαφορετικές τιμές (μετρήσεις), να κυμανθεί δηλαδή σε ένα εύρος τιμών. Η διακύμανση αυτή μπορεί να είναι μεγαλύτερη ή μικρότερη καθοριζόμενη από τις συνθήκες στις οποίες έγινε ή μέτρηση εκτίμηση της οργανικής λειτουργίας. Πχ είναι γνωστό ότι η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης ακόμη και αν γίνει επανειλημμένα από τον ίδιο εξεταστή και με το ίδιο μανόμετρο δεν θα δώσει ποτέ ακριβώς παρόμοιες τιμές. Γι αυτό το πρωτόκολλο σωστής μέτρησης της αρτηριακής πίεσης απαιτεί συγκεκριμένα βήματα και τρεις τουλάχιστον Εικόνα 2 ΤΥΧΑΙΑ ΔΙΑΚΥΜΑΝΣΗ ΛΟΓΟΙ ΜΕΤΡΗΣΕΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΛΟΓΟΙ ΕΡΓΑΣTΗΡΙΟ ΜΗΧΑΝΗΜΑ ΚΑΛΙΜΠΡΑΡΙΣΜΑ ΠΡΩΤΟΚΟΛΟ ΕΞΕΤΑΣΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΗΣ ΕΜΠΕΙΡΙΑ. ΚΑΤΑΡΤΙΣΗ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΠΡΩΤΟΚΟΛΟΥ ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟΣ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΟΣ ΧΡΟΝΟΣ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ (within individuals) ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΩΝ (among individuals) ποιοτικές κατηγορικές μεταβλητές (ordinal) σε έναν ασθενή γεννώνται οι παρακάτω ερωτήσεις: Που σταματούν τα φυσιολογικά όρια και αρχίζει το παθολογικό; Πότε πχ. το μέγεθος του προστάτη γίνεται τόσο μεγάλο που να θεωρηθεί παθολογικός; Οι κλινικοί γιατροί επανειλημμένες μετρήσεις. Ο μέσος όρος των τιμών των δύο τελευταίων μετρήσεων λαμβάνεται τελικώς υπόψη. Στην εικόνα 2 παρατίθενται οι αιτίες που καθορίζουν την διακύμανση των τιμών μιας μέτρησης. Αυτοί μπορεί να οφείλονται σε λόγους που σχετίζονται με την μεθοδολογία της 3

4 μέτρησης (μηχάνημα, εξεταστής, εφαρμογή πρωτοκόλλου) ή σε βιολογικούς καθαρά λόγους που μπορεί να υφίστανται στον κάθε ασθενή (within individuals), πχ οι κιρκάδιοι ρυθμοί ορίζονται σαν την περιοδική μεταβολή των λειτουργιών του οργανισμού μέσα στον χρόνο, οι που διέπονται από τις διαφορές στην βιολογία διαφορετικών ατόμων (among individuals). Πχ η αρτηριακή πίεση είναι γνωστό ότι έχει μια 24ωρη διακύμανση στο ίδιο άτομο (within individuals variation). Επίσης αν εξεταστεί μια ομάδα ατόμων θα παρατηρηθεί μια διακύμανση μεταξύ τους (among individuals). Αυτό που οι κλινικοί γιατροί εισπράττουν εν τέλει είναι το συνολικό άθροισμα των διαφόρων τύπων διακύμανσης κάνοντας ανασφαλή την εξαγωγή συμπερασμάτων. Δεν είναι μόνο η διακύμανση που παρουσιάζεται στις οργανικές λειτουργίες και στις εξετάσεις σε φυσιολογικές συνθήκες δηλ. όταν ένα άτομο είναι υγιές. Εικόνα 3 μεγαλύτερη σύγχυση και ανασφάλεια στον κλινικό γιατρό. Πχ στην εικόνα 3 [The Global Initiative for Asthma (GINA), 2006] απεικονίζεται η καθημερινή διακύμανση της μέγιστης εκπνευστική (ροής Peak Expiratory Flow PEF) ασθενούς με βρογχικό άσθμα για 10 εβδομάδες (κάθε σημείο στο διάγραμμα παριστάνει μια μέτρηση). Είναι εμφανές ότι η διακύμανση της PEF μειώνεται καθώς η νόσος βελτιώνεται. Ποτέ όμως αυτή η διακύμανση δεν εξαφανίζεται. Απόρροια αυτού είναι το γεγονός ότι οι κλινικοί γιατροί αποδέχονται ότι ημερήσια διακύμανση της PEF της τάξης του 15% είναι αποδεκτή ως φυσιολογική ημερήσια διακύμανση και δεν αποτελεί σημείο επιβάρυνσης της νόσου. Όπως έχει ήδη προαναφερθεί οι διάφορες πηγές διακύμανσης επιπροστίθενται και συμβάλλουν όλες μαζί σε μια αθροιστική διακύμανση (Cumulative variation). Αυτό φαίνεται καθαρά στην εικόνα 4. Απεικονίζεται η μέτρηση της αρτηριακής Η διακύμανση κάποιας εξέτασης μπορεί να αυξάνει υπό συνθήκες ασθένειας και αυτό όπως είναι ευνόητο προκαλεί ακόμη διαστολικής πίεσης σε διάφορες συνθήκες. Έτσι πχ. η μέτρηση από πολλούς διαφορετικούς εξεταστές συμβάλλει σε μια 4

5 αύξηση της διακύμανσης γύρω στα 10 mmhg. Από την άλλη ακόμη μεγαλύτερη διακύμανση έχει η πίεση του κάθε ασθενή στην διάρκεια της ημέρας. Έτσι μια μοναδική μέτρηση την ημέρα μπορεί να μη είναι αντιπροσωπευτική του ασθενούς. Βεβαίως η διακύμανση μεγαλώνει ακόμη πιο πολύ όταν δούμε τις μετρήσεις των αρτηριακών πιέσεων πολλών ατόμων, από πολλούς εξεταστές, πολλές φορές την ημέρα. Η μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης Εικόνα 4 υπόψη του στις διαγνωστικές και θεραπευτικές του ενέργειες. Εκτίμηση της διακύμανσης των κλινικών δεδομένων Οι κλινικοί γιατροί με την βοήθεια της βιοστατιστικής και επιδημιολογίας έχουν μορφοποιήσει τρόπους να αποτιμούν τις πηγές διακύμανσης των κλινικών εξετάσεων και έτσι να αναγνωρίζουν τι Συνθήκες της μέτρησης 1 ασθενής, 1 εξεταστής, επαναλαμβανόμενες μετρήσεις την ίδια στιγμή 1 ασθενής, πολλοί εξεταστές, επαναλαμβανόμενες μετρήσεις την ίδια στιγμή 1 ασθενής, 1 εξεταστής, πολλές μετρήσεις την ημέρα Πολλοί ασθενείς πολλοί εξεταστές, πολλές μετρήσεις την ημέρα Διακύμανση μετρήσεων Πηγές Διακύμανσης Μέτρηση Μέτρηση & Βιολογική Διαστολική πίεση (mm Hg) είναι ένα κλασσικό παράδειγμα διακύμανσης μιας οργανικής παραμέτρου. Η διακύμανση αυτή πηγάζει από διάφορους λόγους και δυσκολεύει τον γιατρό να αποφασίσει αν η πίεση που μετρά στον ασθενή του αντιπροσωπεύει την πραγματική πίεση και αν θα πρέπει βασιζόμενος σε αυτήν να δώσει αγωγή ή να εκτιμήσει την αποτελεσματικότητα αυτής που είχε ήδη χορηγηθεί. Έτσι λοιπόν η ερμηνεία των κλινικών ή εργαστηριακών εξετάσεων εξαρτάται από την ικανότητα του γιατρού να ξεχωρίζει τις πηγές διακύμανσης και να τις λαμβάνει είναι πραγματικό δηλ. ξεφεύγει από το φυσιολογικό και τι προϊόν απλής διακύμανσης που δεν πρέπει να ληφθεί ιατρικώς υπόψη. Υπάρχουν 3 όροι οι οποίοι συνδέονται μεταξύ τους και περιγράφουν την διακύμανση που οφείλεται στην μεθοδολογία και τις συνθήκες που πραγματοποιείται μια κλινικοεργαστηριακή εξέταση καθώς και σε αυτήν που οφείλεται σε βιολογικούς λόγους οι οποίοι ενυπάρχουν δηλαδή είναι έμφυτοι (inherent) στην φύση και σε όλα τα βιολογικά συστήματα. Οι όροι αυτοί είναι το σφάλμα προκατάληψης που από εδώ και μετά θα το καλούμε με τον αγγλοσαξονικό 5

6 του όρο bias, η ακρίβεια (accuracy) και η αναπαραγωγικότητα ή επαναληψιμότητα (reproducibility). Αληθής τιμή (Ενδοαρτηριακός Καθετήρας) Bias Μετρήσεις (Πιεσόμετρο) Chance Bias Bias δηλαδή σφάλμα προκατάληψης σε επανειλημμένες μετρήσεις ενός ασθενούς νοείται κάθε συστηματικό λάθος που μπορεί να οφείλεται σε βιολογικούς λόγους ή σε λόγους της μεθοδολογίας της μέτρησης. Πχ στην εικόνα 5 η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης με το μανόμετρο κάθε φορά κάνει λάθος 10 mmhg (αυτό μπορεί να γίνεται εύκολα αν η κλίμακα το μανομέτρου ξεκινά από το 10 και όχι από τα 0 mm Hg). Το ίδιο συστηματικό λάθος μπορεί να γίνεται αν ο ασθενής μετρηθεί από γιατρό με βαρηκοΐα. Στην εικόνα 5 φαίνεται ότι οι τιμές που μετρά το πιεσόμετρο διασπείρονται επιπρόσθετα γύρω από το 90 mm Hg και μάλιστα με τρόπο περίπου ισομερή και αυτό παριστάνει την διακύμανση που οφείλεται σε τυχαίους λόγους (random variation ή chance). Ακρίβεια (accuracy) Όταν μια μέθοδος (εργαστηριακή ή κλινική) δίδει μετρήσεις που είναι ίσες ή πολύ κοντά στην πραγματική τιμή τότε μέτρηση είναι ακριβής. Υπολογίζεται αν συγκρίνουμε την μέση τιμή των μετρήσεων που μας δίνει η μέθοδος με την αληθινή τιμή (αρκεί να είναι γνωστή). Εικόνα 5 Πχ η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης με το ενδοαρτηριακό καθετήρα (εικόνα 5) είναι ακριβής διότι επανειλημμένα οι μετρήσεις είναι ίσες με την αληθινή τιμή του ασθενούς. Αναπαραγωγικότητα ή επαναληψιμότητα (reproducibility) Όταν μια μέθοδος (εργαστηριακή ή κλινική) δίδει επανειλημμένα παρόμοιες μετρήσεις ή πολύ κοντά σε μια κεντρική τιμή τότε αυτή είναι αναπαραγώγιμη. Υπολογίζεται Διαστολική πίεση (mm Hg) αν συγκρίνουμε τις τιμές των μετρήσεων με την κεντρικότερη ή την πιο κοινή τιμή. Ο σωστότερος όμως τρόπος είναι να δούμε την διασπορά (dispersion) των τιμών των μετρήσεων. Αυτό μπορεί να γίνει ελέγχοντας το μέγεθος της τυπικής απόκλισης (SD). Τόσο η μέση τιμή όσο και η τυπική απόκλιση μπορούν να μελετηθούν με την κατανομή συχνοτήτων την οποία θα παρουσιαστεί παρακάτω στο κεφάλαιο αυτό. Ολοκληρώνοντας τις σχέσεις που διέπουν την διακύμανση των κλινικών μετρήσεων στα βιοϊατρικά φαινόμενα θα επανέλθουμε στην εικόνα 5 για να πούμε ότι η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης με το πιεσόμετρο είναι αφενός ανακριβής (inaccurate) επειδή συστηματικά δίδει τιμές 10 mmhg υψηλότερες από το πραγματικό αφετέρου μη αναπαραγώγιμη γιατί οι μετρήσεις διασπείρονται (κυμαίνονται γύρω από μια κεντρική τιμή (90 mm Hg). Αντιθέτως η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης με ενδο αρτηριακό καθετήρα αφενός είναι και ακριβής και αφετέρου δίνει πλήρη επαναληψιμότητα τιμών. Γενικώς εκτιμώντας τις οργανικές λειτουργίες του ανθρώπου με ειδικές εξετάσεις σπανίως λαμβάνει κανείς πλήρως αναπαραγώγιμες τιμές. Αυτό είναι συμφυές των βιολογικών συστημάτων καθώς αυτά όπως είπαμε υπόκεινται σε μια 6

7 δυναμική μεταβολή και ποτέ δεν ξέρει κανείς αν μια μοναδική τιμή μια εξέτασης που κάνει στον ασθενή του είναι αντιπροσωπευτική. Μπορεί όμως βελτιώνοντας την τεχνική και την μεθοδολογία της εξέτασης να επιτύχουμε αποδεκτή ακρίβεια και επαναληψιμότητα αυξάνοντας την κλινική αξία της εξέτασης. Παράδειγμα: Τρία μηχανήματα προσδιορισμού βιοχημικού δείκτη στον ορρό ελέγχονται με 10 επανειλημμένες μετρήσεις ενός διαλύματος αναφοράς με γνωστή συγκέντρωση 10 mg/ml. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 1: Πίνακας 1 Μηχάνημα 1 Μηχάνημα 2 Μηχάνημα α) Να βρεθεί η μέση τιμή, και η σταθερή απόκλιση για τρεις σειρές μετρήσεων β) Τι μπορείτε να πείτε για τα τρία μηχανήματα ως προς την ακρίβεια (accuracy) και την επαναληψιμότητα (reproducibility) τους Απάντηση Μηχ. 1 Μηχ. 2 Μηχ. 3 Mean SD Παρατηρούμε ότι το μηχάνημα 1 οι 10 μετρήσεις κατά μέσο όρο είναι στο 10 που είναι πραγματική τιμή. Όμως δίνει ένα μεγάλο εύρος τιμών άρα δεν έχει καλή επαναληψιμότητα. Αυτό το μαρτυρά και η υψηλή τιμή της τυπικής απόκλισης. Το μηχάνημα 2 πάλι κάνει συστηματικό λάθος κατά μια μονάδα καθώς η μέση του τιμή των μετρήσεων του είναι 9 αλλά δίνει αναπαραγώγιμες τιμές όπως δείχνει και η σχετικά μικρή τυπική απόκλιση. Το μηχάνημα 3 όμως, αφενός δίνει τιμές πολύ κοντά στην πραγματική τιμή, αφετέρου οι τιμές του είναι πολύ κοντά στην μέση τιμή (SD=1.15). Άρα το μηχάνημα 3 έχει και μεγάλη ακρίβεια και καλή επαναληψιμότητα. Παρουσίαση κλινικών δεδομένων Στην κλινική ιατρική οι γιατροί έχουν την τάση να συνοψίζουν τα κλινικά δεδομένα, ιδιαιτέρως αυτά που όπως είπαμε παραπάνω είναι ποσοτικού χαρακτήρα (εικόνα 2). Οι λόγοι είναι πρακτικοί. Έτσι ας υποθέσουμε πχ. μετά από ένα τριήμερο εφημερίας σαββατοκύριακου ο εφημερεύων παρουσιάζει το πρωί της δευτέρας την διακύμανση του πυρετού ασθενούς σε ωριαία βάση. Ένας τρόπος θα είναι να παρουσιάσει και τις 72 ωριαίες μετρήσεις του ασθενούς (raw data) (Πίνακας 1). Όμως θα παρατηρήσει κανείς ότι παρόλο που διαθέτει όλα τα δεδομένα είναι αρκετά δύσκολο να καταλάβει την πορεία του εμπύρετου. Χρειάζεται να γίνουν μερικές διεργασίες στατιστικήςλογικής φύσης για να συμπεράνει κάτι. Αν όμως ο γιατρός παρουσίαζε τα δεδομένα κατά συνοπτικό τρόπο πχ. η μέση του πυρετού ανά 24ωρο (Πίνακας 2) θα ήταν πολύ εύκολο να συμπεράνει κανείς ότι υπάρχει μια σαφής ύφεση του πυρετού στον συγκεκριμένο ασθενή από το πρώτο στο τρίτο 24ωρο. Ακόμη καλλίτερα αν τα δεδομένα παρουσιαζόταν με την μορφή γραφήματος με μία ματιά θα ήταν εύκολο να καταλήξει κάποιος στο συμπέρασμα ότι ο πυρετός υφίεται σταδιακά (εικόνα 6). Έτσι λοιπόν ένα σετ κλινικών δεδομένων, αριθμητικού χαρακτήρα μπορούν να παρουσιαστούν γραφικώς (pictorially) ή αριθμητικώς (quantitatively) με την παράθεση του μέσου όρου ή άλλων παραμέτρων σύνοψης αριθμητικών κλινικών δεδομένων που θα περιγραφούν παρακάτω. 7

8 Πίνακας 2 1o 24ωρο 2ο 24ωρο 3ο 24ωρο 40,5 39, ,4 38,6 39,8 39,2 38, ,4 37, ,4 38,6 39,9 39,3 38, ,4 37, ,4 35,6 39,8 39,2 38, ,4 38,6 37,8 37,2 36, ,4 36,6 40,5 39,9 39, ,4 37,6 39,8 39,2 38, ,4 37, ,4 37,6 39,9 39,3 38, ,4 37, ,4 35,6 39,8 39,2 38, ,4 38,6 37,8 37,2 36, ,4 37,6 Μέση τιμή 24ώρου 39,2 38,6 37,8 Στην επιδημιολογία αντιθέτως από ότι στην κλινική ιατρική που ενδιαφέρεται για έναν ασθενή, η κύρια ενασχόληση είναι η παρατήρηση ομάδων ασθενών ή φυσιολογικών ατόμων και σύγκριση ή η συσχέτιση διαφόρων δεδομένων μεταξύ τους. Έτσι λοιπόν έχει να κάνει με μετρήσεις και κλινικές μεταβλητές μεγάλου αριθμού ασθενών. Όπως και στο προηγούμενο παράδειγμα των μετρήσεων του πυρετού στον ασθενή που είχε να αντιμετωπίσει ο κλινικός γιατρός, έτσι και σε μια ερευνητική μελέτη μιας ομάδας ασθενών (κλινική επιδημιολογία) Πυρετός (Βαθμοί Κελσίου) επιβάλλεται η επεξεργασία και σύνοψη των δεδομένων υπό μορφή που να διευκολύνει την εξαγωγή συμπερασμάτων. Εικόνα o 24ωρο 2ο 24ωρο 3ο 24ωρο Χρόνος (ώρες) Η παρουσίαση αυτή πρέπει να εξυπηρετεί την απλότητα και την μεγιστοποίηση των συμπερασμάτων χωρίς να αποκρύβει ή να αδυνατίζει τα δεδομένα. Η διαδικασία αυτή λέγεται περιγραφική στατιστική και ακολουθεί κάποιους απλούς αλλά σημαντικούς κανόνες που επιτρέπουν την επιστημονική αλλά και άκρως επαγωγική σύνοψη και παρουσίαση των δεδομένων μιας μελέτης. Παρουσίαση δεδομένων Κατανομή συχνοτήτων (Pictorial description) Έστω ότι έχουμε ένα σετ μετρήσεων. Πχ σε παιδιατρικό τμήμα μετρήθηκαν τα επίπεδα μολύβδου στον ορό 15 παιδιών. Οι τιμές είναι οι παρακάτω (mmol/ml): 0.6, 2.6, 0.1, 1.1, 0.4, 2.0, 0.8, 1.3, 1.2, 1.5, 3.2, 1.7, 1.9, 1.9, 2.2 Αν κανείς κοιτάξει τα δεδομένα θα χρειαστεί να κάνει διάφορες λογικές/μαθηματικές προσεγγίσεις για 8

9 Εικόνα Stem Leaf να μπορέσει να καταλήξει σε συμπέρασμα. Αν πχ ήθελε να συγκρίνει πόσα παιδιά είχαν αυξημένες τιμές Εικόνα 8 0,0 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 επιλέγοντας σαν αυθαίρετα σαν όριο επικινδυνότητας το 0.5 θα έπρεπε να προσμετρήσει πόσες περιπτώσεις το υπερέβαιναν. Ο πίνακας κατανομής συχνοτήτων αποτελείται από διαστήματα διακριτά μεταξύ τους εντός των οποίων ανήκουν (αριθμητικώς) ορισμένες από τις μετρήσεις. Ένας απλός τρόπος να παρουσιαστούν τα δεδομένα υπό μορφή κατανομής συχνοτήτων είναι να χρησιμοποιήσουμε την απεικόνιση βλαστών και φύλων (Stem and leaf plot). Για να το κάνουμε αυτό γράφουμε τους αριθμούς αριστερά της υποδιαστολής κατά αύξοντα αριθμό το ένα κάτω από τον άλλο (Stem). Μετά παραθέτουμε δεξιά της κάθε κατηγορίας τον αντίστοιχο αριθμό δεξιά της υποδιαστολής (Leaf). Έτσι παίρνουμε την καταγραφή Stem and leaf που είναι μία χονδροειδής κατανομή συχνοτήτων (εικόνα 7). Έχοντας παρουσιάσει τα δεδομένα μας με αυτόν τον τρόπο (εικόνα 7) εύκολα απαντούμε στο προηγούμενο ερώτημα: μόνο 2 στις 15 μετρήσεις (13.3%) ήταν κάτω του 0.5. Ο πίνακας κατανομής συχνοτήτων (πίνακας 3) δεν είναι τίποτα άλλο παρά η διαίρεση τους εύρους των μετρήσεων της μεταβλητής μας σε διακριτές ομάδες (διαστήματα) και ο υπολογισμός του αριθμού των παρατηρήσεων που ανήκουν σε κάθε διάστημα (κατηγορία). Τα διαστήματα πρέπει να ορίζονται κατά τελείως διακριτό τρόπο έτσι ώστε η κάθε μέτρηση να ταξινομείται μόνο σε ένα διάστημα (αποκλεισμός επικάλυψης overlapping). Πίνακας 3 Σχετική συχνότης (%) Αθροιστική συχνότης (%) Διαστήματα Παρατηρήσεις (n) 0.3 0, , Συνήθως η ταξινόμηση των μετρήσεων σε 5 12 διαστήματα είναι αρκετή για μια ικανοποιητική απεικόνιση της κατανομής συχνοτήτων. Στο παράδειγμα μας επιλέχτηκε να υπάρχουν 6 διαστήματα εύρους 0.6 το καθένα και με βάση αυτό έγινε ο πίνακας 3. Η εικόνα 8 είναι η γραφική παράσταση που εξάγεται από τον πίνακα 3 και υπό μορφή ιστογράμματος παριστάνεται στον άξονα x τα διαστήματα εντός των οποίων ταξινομείται συγκεκριμένος αριθμός παρατηρήσεων που αναφέρονται στον στον άξονα y (εικόνα 8). Στον πίνακα 3 διακρίνουμε 2 επιπλέον στήλες. Η στήλη της σχετικής συχνότητας (relative frequency) που ορίζεται σαν το ποσοστό των μετρήσεων (παρατηρήσεων) επί τοις % του συνόλου των παρατηρήσεων μας οι οποίες ταξινομούνται στο συγκεκριμένο διάστημα. Η στήλη της αθροιστικής συχνότητας 9

10 (cumulative frequency) ορίζεται σαν το κλάσμα (ποσοστό) των μετρήσεων επί του συνόλου που είναι μικρότερες από το μέγιστο όριο του συγκεκριμένο διαστήματος. Ουσιαστικά η αθροιστική συχνότητα κάθε διαστήματος υπολογίζεται προσθέτοντας την σχετική συχνότητα των αμέσως από επάνω διαστημάτων από το συγκεκριμένο διάστημα. Εικόνα 9: Μορφές καμπυλών συχνοτήτων Έτσι λοιπόν τιμές από 0.91 έως 1.5 mmol/ml μολύβδου στο παράδειγμα έχουν 4 παιδιά ποσοστό 26.7% (σχετική συχνότητα), ενώ τιμές έως 1.5 mmol/ml έχουν 8 παιδιά ποσοστό 53.36% (αθροιστική συχνότητα). Με βάση όλα τα παραπάνω που αφορούν τις κατανομές συχνοτήτων εύκολα μπορούμε να Εικόνα 10 κάνουμε λογικές και στατιστικές παρατηρήσεις σύγκρισης, όπως πχ. να απαντήσουμε στην ερώτηση πόσα παιδιά έχουν τιμές πάνω από το 0.5, χωρίς να χρειάζεται να δούμε τα λεπτομερή δεδομένα (raw data). Όλα τα στατιστικά προγράμματα έχουν σαν επιλογή την παραγωγή κατανομών συχνοτήτων. Στην εικόνα 8 βλέπουμε την κατανομή συχνοτήτων του παραδείγματος των μετρήσεων των επιπέδων μολύβδου στον ορρό όπως απεικονίστηκε από το στατιστικό software StatsDirect. Κανονική και μη κανονική κατανομή συχνοτήτων Στην εικόνα 8 παρατηρούμε ότι οι κορυφές των παραλληλογράμμων περιγράφουν του ιστογράμματος περιγράφουν ένα σχήμα. Αν το συγκεκριμένο σχήμα που αναδύεται έχει συμμετρική μορφή, δηλαδή οι παρατηρούμενες συχνότητες ένθεν και ένθεν μιας κεντρικής τιμής είναι ίσες τότε η κατανομή λέγεται κανονική κατανομή ή Gaussian (normal distribution). Κανονική λοιπόν είναι η κατανομή που είναι απόλυτα συμμετρική σε κωδωνοειδές σχήμα. Θεωρείται ότι αυτή την κατανομή παίρνουν οι κλινικές παρατηρήσεις που απεικονίζουν αυτό που ονομάζουμε φυσιολογική διακύμανση π.χ. Μέτρηση αρτηριακής πίεσης ομάδας ή ύψους 1000 ατόμων από τον ίδιο εξεταστή με το ίδιο όργανο (Εικόνα 9 α). Αν το σχήμα της κατανομής είναι ελαφρώς λοξό (skewed) τότε λέμε ότι η κατανομή είναι λοξή προς τα δεξιά (skewed to the right) (εικόνα 9 β) ή λοξή προς τα αριστερά (skewed to the left) (εικόνα 9 γ). Η κατανομή συχνοτήτων που χαρακτηρίζεται από εμφανώς μη 10

11 κανονικό/συμμετρικό (κωδωνοειδές) σχήμα καλείται μη κανονική κατανομή. Τέτοιου είδους εμφανώς μη κανονική κατανομή παρουσιάζουν τα δεδομένα του πίνακα 2 (επίπεδα πυρετού τριών 24ώρων ασθενούς) και απεικονίζονται στην εικόνα 10. Οι κορυφές του ιστογράμματος δημιουργούν σχηματισμό που απέχει πολύ σαν σχήμα από την κωδωνοειδή γραμμή που παριστάνει την κανονική κατανομή. Η διαπίστωση αυτή είναι πάρα πολύ εύκολη αν συγκρίνει την εικόνα 8 με την εικόνα 9. Παρουσίαση δεδομένων αριθμητικώς (numerical summaries) Την κατανομή συχνοτήτων χαρακτηρίζουν ορισμένες τιμές. Αυτές διακρίνονται στις παραμέτρους κεντρικής τάσης και σε παραμέτρους διασποράς. Παράμετροι κεντρικής τάσης είναι: Η μέση τιμή (mean), ο διάμεσος (median) και η επικρατούσα τιμή (mode). Οι τιμές κεντρικής τάσης (central tendency) είναι εκείνες που χαρακτηρίζουν την θέση της καμπύλης στον άξονα των x (εικόνα 9 κάθετη γραμμή στις κατανομές). Οι τιμές της κεντρικής τάσης είναι τρεις όπως προαναφέρθηκε: η μέση τιμή (mean): είναι ο αριθμητικός μέσος όρος και δίνεται από τον τύπο παραπλεύρως όπου x = Yi x η μέση τιμή, Σ το άθροισμα των τιμών Yi της μεταβλητής μας και n το n πλήθος των μετρήσεων μας (παρατηρήσεων). Όπως βλέπουμε η μέση τιμή είναι μαθηματικώς ορισμένη συνεπώς μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε μαθηματικούς υπολογισμούς αλλά έχει το μειονέκτημα να επηρεάζεται πολύ από ακραίες τιμές (outliers). Πχ Αν θέλουμε να υπολογίσουμε την μέση τιμή του χρόνου επιβίωσης σε 5 ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα με τα παρακάτω διαστήματα επιβίωσης σε ημέρες: 150, 155, 160, 140, 150 θα βρούμε ότι η μέση τιμή είναι 151 ημέρες. Αν υποθέσουμε ότι ο τελευταίος ασθενής έζησε 1000 ημέρες τότε η μέση τιμή εκτοξεύεται στις 312 ημέρες. Φαίνεται λοιπόν ότι σε μη κανονικές τιμές ή σε δεδομένα με εντόνως λοξές (skewed) κατανομές η μέση τιμή δεν είναι αντιπροσωπευτική και δίνει παραπλανητικές τιμές. Επίσης η επίδραση των ακραίων τιμών στην μέση τιμή μειώνεται πολύ όταν οι παρατηρήσεις μας είναι πολλές, αυξάνει όμως δραματικά όταν έχουμε να κάνουμε με λίγες παρατηρήσεις. Στις περιπτώσεις λοιπόν αυτές αντιπροσωπευτικότερη παράμετρος κεντρικής τάσης θεωρείται η διάμεσος, Εικόνα 11 Διάμεσος Mode Μέση τιμή η μεσαία δηλαδή τιμή των μετρήσεων που διαχωρίζει το σετ των μετρήσεων σε δύο ομάδες ίσου αριθμού παρατηρήσεων ένθεν και ένθεν υπό την προϋπόθεση ότι αυτές διατάσσονται κατά αύξουσα σειρά.. Η διάμεσος έχει το πλεονέκτημα να μην επηρεάζεται από τις ακραίες τιμές, έτσι πχ. στο προηγούμενο παράδειγμα της επιβίωσης των 5 ασθενών με χρονική επιβίωση 150, 155, 160, 140 & 1000 ημέρες αντιστοίχως η διάμεσος είναι το 155. Όπως παρατηρούμε η διάμεσος εν προκειμένω είναι σαφώς αντιπροσωπευτικότερη παράμετρος από την μέση τιμή λόγω ακριβώς της τιμής 1000 που είναι μια πολύ ακραία τιμή. Ο υπολογισμός της διαμέσου τιμής προϋποθέτει την ταξινόμηση των μετρήσεων σε απολύτως αύξουσα σειρά από άποψη μαθηματικής τιμής. Ισούται δε 11

12 Εικόνα 12 με την μεσαία τιμή όταν έχουμε περιττό αριθμό παρατηρήσεων ή με τον μέσο όρο των δύο μεσαίων τιμών όταν έχουμε άρτιο αριθμό παρατηρήσεων. Η διάμεση τιμή όμως έχει το μειονέκτημα ότι σαν προϊόν μη μαθηματικής σχέσης δεν μπορεί Εικόνα 13 να χρησιμοποιηθεί σε μαθηματικούς υπολογισμούς. Η επικρατούσα τιμή (mode) ορίζεται σαν την πιο συχνή μέτρηση μιας κατανομής συχνοτήτων. Παρόλο που δεν χρειάζεται πολύπλοκος τρόπος να υπολογιστεί, κάποιες φορές δεν συναντάτε σε μια κατανομή συχνοτήτων ή απαντάτε πολύ συχνά ενώ σε αριθμητικά δεδομένα δεν έχει σπουδαία χρησιμότητα. Όπως θα παρατηρήσουμε την εικόνα 11 όταν η κατανομή συχνοτήτων είναι κανονική τότε οι τρεις παράμετροι κεντρικής τάσης, Μέσος, Διάμεσος & επικρατούσαα τιμή συμπίπτουν απολύτως πράγμα που δεν συμβαίνει όταν τα δεδομένα δεν κατανέμονται κανονικώς ( εικόνα 12). Η μέση τιμή (mean) (= =x1+x2+x3 /n), η μεσαία τιμή ή Διάμεσος (median) και η επικρατούσαα τιμή ( mode) είναι 3 παράμετροι που καθορίζουν το σχήμα και το ύψος του κεντρικού τμήματος της καμπύλης για αυτό λέγονται εκφράσεις κεντρικής τάσης (central tendency). Στην κανονική κατανομή οι 3 αυτές τιμές συμπίπτουν. Παρατηρείστε όμως στις 3 επικαλυπτόμενες κατανομές συχνοτήτων της εικόνας 11 ότι οι 3 παράμετροι της κεντρικής τάσης δεν μπορούν να περιγράψουν την διασπορά των τιμών που καθορίζει το σχήμα της καμπύλης 12

13 Δηλαδή τρεις διαφορετικές κατανομές συχνοτήτων σαν σχήμα (μορφολογία) παρουσιάζουν τις ίδιες τιμές κεντρικής τάσης. Αυτό συμβαίνει γιατί η διασπορά (dispersion) των τιμών στις τρεις κατανομές είναι διαφορετική. Με άλλα λόγια οι τιμές κεντρικής τάσης υποδεικνύουν την θέση της κορυφής της καμπύλης αλλά δεν δίνουν πληροφορίες για την μορφολογία της (εικόνα 11). Άρα είναι απαραίτητο τις παραμέτρους κεντρικής τάσης μιας κατανομής συχνοτήτων να την συνοδεύουν οι αντίστοιχες παράμετροι διασποράς έτσι ώστε να είναι δυνατόν παραθέτοντας τα αριθμητικά συνοπτικά δεδομένα να κατανοηθεί τι είδους δεδομένα τυπική απόκλιση (standard deviation) ή άλλες εκφράσεις διασποράς όπως τα εκατοστημόρια, δεκατημόρια, τεταρτημόρια. Οι μέγιστες και οι ελάχιστες τιμές το λέει και η λέξη είναι ή μέγιστη και η ελάχιστη τιμή (αριθμητικώς) των μετρήσεων. Περιγράφει δηλαδή τα άκρα της κατανομής συχνοτήτων. Έτσι γνωρίζοντας τις ακραίες τιμές μιας μεταβλητής πρακτικά γνωρίζουμε μεταξύ ποιών επιπέδων κυμαίνονται οι μετρήσεις. Όμως το μεγάλο μειονέκτημα της μέγιστης και ελάχιστης τιμής είναι ότι αυτές εξαρτώνται εξ ολοκλήρου από τις ακραίες τιμές. Η τυπική απόκλιση (Standard Deviation) ορίζεται μαθηματικά από τον τύπο που βλέπετε (μετρήσεις) χαρακτηρίζουν το συγκεκριμένο πληθυσμό που μελετάται. Αυτές είναι συνήθως η μέγιστη και η ελάχιστη τιμή ή εύρος τιμών (range), η παρακάτω και η είναι η πιο σημαντική παράμετρος διασποράς. Λαμβάνει υπόψη της όλα τα δεδομένα και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε μαθηματικούς 13

14 υπολογισμούς. Το 2 Σ(Yi.. x) SD = μειονέκτημα της n 1 είναι ότι για μη κανονικές (non Gaussian) κατανομές δεν προσφέρει γιατί δεν περιγράφει κάποιο γνωστό ποσοστό παρατηρήσεων. Σε μία όμως Gaussian (κανονική) κατανομή τα όρια που περιγράφονται από το εύρος x±1sd περιέχουν το 68% των παρατηρήσεων, μεταξύ x±2sd το 96% των παρατηρήσεων ενώ x±3sd πρακτικώς το σύνολο των παρατηρήσεων (εικόνα 13). Neutrophils (x10 7 cells/gr) Εικόνα 15 COPD smokers n=36 Non-COPD smokers n=25 Έτσι όταν σε κάποια εργασία παρατίθενται η μέση τιμή και η τυπική απόκλιση αυτό σημαίνει ότι γνωρίζουμε πρακτικώς την διακύμανση των τιμών του πληθυσμού που μελετήθηκε όπως εύκολα συνάγεται από την εικόνα 13, καθώς προσθέτοντας και αφαιρώντας από την μέση τιμή, μία, δύο ή τρεις τυπικές αποκλίσεις έχεις με ακρίβεια την 400 διακύμανση του 68, 95.4 και % των μετρήσεων του δείγματος. Σωστή επιλογή της συνοπτικής 200 περιγραφής κλινικών 100 δεδομένων. Η σωστή παρουσίαση των 0 κλινικών δεδομένων εξαρτάται από την φύση τους αν δηλαδή 6 MWT (meters) είναι ποιοτικά (ονομαστικές ή κατηγορικές μεταβλητές) ή ποσοτικά (numerical variables). Στις ποσοτικού χαρακτήρα μεταβλητές πρέπει επιπλέον να ληφθεί υπόψη αν η κατανομή είναι Gaussian (κανονική) ή όχι. Περιγραφή ποιοτικών δεδομένων: Όπως γνωρίζουμε τα ποιοτικά χαρακτηριστικά είναι δύο ειδών, οι ονομαστικές και οι κατηγορικές μεταβλητές. Αριθμητικού χαρακτήρα επεξεργασία δεν είναι δυνατόν να γίνει Healthy n= Neutrophils (%) ιδίως στις ονομαστικές μεταβλητές. Έτσι λοιπόν τα δεδομένα αναλύονται σε πίνακες συχνοτήτων και εκφράζονται σε εκατοστιαία ποσοστά. Πχ στην δημοσίευση (Exacerbations and lung function decline in COPD: New insights in current and ex smokers. Makris et al, Respiratory Medicine (2007) 101, ) 102 ασθενείς με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια παρακολουθήθηκαν για 3 χρόνια και καταγράφηκαν οι ετήσιοι παροξυσμοί της νόσου. Η βαρύτητα της νόσου ταξινομήθηκε κατά GOLD σε στάδιο Εικόνα 16 Group A Symptoms severity Group B 14

15 0, Ι, ΙΙ, ΙΙΙ & ΙV. Έχουμε να κάνουμε με την μεταβλητή στάδιο βαρύτητος κατά GOLD που είναι ονομαστική ποιοτική μεταβλητή. Άρα η κατανομή των ασθενών πρέπει να γίνει σε πίνακα συχνότητας (πίνακας 4). Στα ποιοτικού χαρακτήρα κατηγορικά δεδομένα δεν είναι άσκοπο να εκφραστεί κανείς με τον μέσο όρο ή καλλίτερα με τον διάμεσο δίνοντας έτσι μια ποσοτική εκτίμηση. Στην ίδια μελέτη (Makris et al., Respiratory Medicine (2007) 101, ) συγγραφείς χρησιμοποιούν τον μέσο όρο και τον διάμεσο για να δώσουν μια ποσοτική εκτίμηση του ετήσιου Πίνακας 4 Στάδιο Συχνότητα (%) GOLD 0 & I GOLD II GOLD III GOLD IV αριθμού των παροξύνσεων χρησιμοποιώντας την έκφραση: The overall median (mean (95%CI)) annual exacerbation rate was 2.85 (3.1 ( )). Περιγραφή ποσοτικών δεδομένων: Για το ποσοτικά δεδομένα η παρουσίαση γίνεται με την παράθεση της μέσης τιμής ή του διαμέσου. Το ποιο από τα δύο θα 6 MWT (meters) Εικόνα 17 Group A Symptoms severity Group B προτιμηθεί εξαρτάται από το πώς κατανέμονται τα δεδομένα. Σε κανονικές ή περίπου κανονικές κατανομές (εικόνα 10, 11, 13) είναι προτιμότερο να παρατίθεται ο μέσος όρος και η τυπική απόκλιση, ενώ σε μη κανονικές μεταβλητές είναι προτιμότερο να αναφέρεται ο διάμεσος με την μέγιστη και ελάχιστη τιμή της μεταβλητής. Συχνά είναι επιβεβλημένο και πιο επαγωγικό σε παρουσιάσεις ή δημοσιεύσεις τα στοιχεία σύνοψης των δεδομένων να παρατίθενται υπό μορφή γραφικών. Στην εικόνα 14 μπορούμε να παρατηρήσουμε την παράθεση δεδομένων από την προσπάθεια μαζικής σπιρομέτρησης στην Αθήνα 17 Νοεμβρίου 2006 (Προφορική ανακοίνωση, Πανελλήνιο Πνευμονολογικό Συνέδριο 1 4 Νοεμβρίου 2006, Ηράκλειο Κρήτης). Στην εικόνα 14 γίνεται μια συνοπτική παρουσίαση των δεδομένων, άλλα από τα οποία είναι ποιοτικά άλλα ποσοτικά, με γραφικό (pictorial) αλλά και αριθμητικό συνοπτικό τρόπο. Στην εικόνα 14 υπάρχει ένα τμήμα σύνοψης των δεδομένων με αριθμητικό τρόπο. Έτσι λοιπόν η ηλικία που είναι ποσοτική συνεχής μεταβλητή παρουσιάζεται σαν μέση τιμή ενώ δίνονται και οι ακραίες τιμές για να εστιαστεί η προσοχή στο φάσμα ηλικιών που εξετάστηκε. Το φύλο είναι μια ποιοτικήονομαστική διχοτόμος μεταβλητή η οποία παρουσιάζεται υπό την μορφή ποσοστού: 520 άνδρες (64.5%). Παραλείπεται να αναφερθεί το ποσοστό των γυναικών μιας και αυτό είναι αυτονόητα το υπόλοιπο ποσοστό. Δύο ακόμη μεταβλητές παρατίθενται στην παρουσίαση υπό την μορφή αριθμητικής σύνοψης. Η βαρύτητα καπνίσματος (πακέτα/χρόνια), που είναι ποσοτική συνεχής παράμετρος, συνοψίζεται με την μέση τιμή και δύο παραμέτρους διασποράς την τυπική απόκλιση και την μέγιστη με την ελάχιστη 15

16 τιμή. Η παράμετρος αποδεκτή ή μη (τεχνικά μεθοδολογικά) σπιρομέτρηση είναι μια ποιοτική ονομαστική (nominal) παράμετρος διχοτόμου (binary) μορφής η οποία παρουσιάζεται υπό μορφή ποσοστού. Και εδώ όπως και στην περίπτωση του φύλου παραλείπεται το ποσοστό της άλλης κατηγορίας γιατί υπονοείται ότι είναι το υπόλοιπο. Η παρουσίαση στις ποιοτικές/διχοτόμους παραμέτρους μόνο του ποσοστού της μιας κατηγορίας, υπό την έννοια ότι το υπόλοιπο ποσοστό ανήκει στην άλλη κατηγορία, συνηθίζεται για λόγους απλότητας. Στην εικόνα 14 απεικονίζονται δύο ακόμη ποιοτικές παράμετροι υπό την μορφή συνδεδεμένων γραφικών, πίττας και ιστογράμματος. Η πρώτη παράμετρος (πίττα) δίνει το ποσοστό των πασχόντων από ΧΑΠ ενώ το ιστόγραμμα αναλύει τους πάσχοντες σε αυτούς που γνώριζαν ήδη ότι έπασχαν και σε αυτούς που δεν γνώριζαν. Τα ποσοτικά δεδομένα πολλές φορές επιλέγεται να παρουσιαστούν υπό την μορφή γραφικών. Τέτοιο παράδειγμα φαίνεται στην εικόνα 15 όπου αριθμητικά δεδομένα παρέχονται υπό την μορφή ιστογράμματος το ύψος του οποίου υποδεικνύει την μέση τιμή ενώ η προσθήκη της γραμμής στην κορυφή κάθε κατηγορίας δηλώνει την τυπική απόκλιση. Εξυπακούεται ότι η παρουσίαση των δεδομένων με αυτή την μορφή προϋποθέτει ότι αυτά κατανέμονται κανονικώς. Τα ποσοτικά δεδομένα μπορούν επίσης να παρουσιαστούν υπό την μορφή των εικόνων 16 & 17 (Makris et al BMC Pulm Med. 2006; 29;6:17). Στην εικόνα 16 παρατηρούμε ότι τα δεδομένα παρουσιάζονται λεπτομερώς με υπό την μορφή scatter. Κάθε σημείο δείχνει την πραγματική τιμή ενός ατόμου, εν προκειμένω την απόσταση σε μέτρα που διάνυσαν οι ασθενείς των δύο ομάδων την δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6 minutes walking test 6MWT). Οι οριζόντιες γραμμές υποδεικνύουν την μέση τιμή αν τα δεδομένα κατανέμονται κανονικώς ή τον διάμεσο αν τα δεδομένα είναι skewed. Η εικόνα 17 παρουσιάζει τα ίδια δεδομένα με αυτά της εικόνας 16 με την μορφή ενός ραβδογράμματος whisker plot και είναι μια απεικόνιση που μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε δεδομένα που δεν κατανέμονται κανονικά (skewed). Στην απεικόνιση αυτή βάση και η επάνω έδρα του παραλληλόγραμμου δηλώνει το εύρος του 1 ου και 3 ου τεταρτημορίου (interquartile, IQR) της κατανομής (δηλ. την τιμή της 25 ης και 75 ης εκατοστιαίας περίπτωσης) ενώ η γραμμή στη μέση του παραλληλογράμμου περιγράφει τον διάμεσο. Εναλλακτικά αντί των interquartiles μπορεί να παρουσιαστούν το 10 ο και 90 ο εκατοστημόριο αλλά αυτό πρέπει να επεξηγείται στην λεζάντα της εικόνας. Τέλος οι γραμμές σε σχήμα κεφαλαίου Τ στην πάνω και κάτω πλευρά του παραλληλογράμμου δηλώνουν την μέγιστη και ελάχιστη τιμή της κατανομής αντίστοιχα. Η παρουσίαση δεδομένων δεν εξαντλείται φυσικά μόνο στους τρόπους και στις γραφικές παραστάσεις που ήδη αναφέρθηκαν. Ανεξαρτήτως όμως με την παρουσίαση οι κανόνες είναι οι ίδιοι και θα πρέπει να ακολουθούνται. Κριτήρια ορισμού του παθολογικού Η κλινική ιατρική βασίζει την προληπτική ή θεραπευτική της παρέμβαση στην διαπίστωση παθολογικών εξετάσεων των διαγνωστικών η προληπτικών κλινικών δοκιμασιών στις οποίες υποβάλλει τους εξεταζόμενους. Η διαγνωστική ικανότητα μιας κλινικοεργαστηριακής εξέτασης βασίζεται στην παραδοχή ότι οι ασθενείς διαχωρίζονται σαφώς και με ακρίβεια με την χρήση της συγκεκριμένης διαγνωστικής εξέτασης. Όπως έχει ήδη αναφερθεί οι διαγνωστικές εξετάσεις όπως γενικότερα οι βιοϊατρικές παρατηρήσεις διακρίνονται σε ποιοτικές και ποσοτικές. Οι ποιοτικές διαγνωστικές δοκιμασίες είναι θετικές ή αρνητικές στην βάση της ύπαρξης ενός 16

17 Εικόνα 18 % συμπτώματος ή σημείου. Πχ. μια ακτινογραφία μπορεί να επιβεβαιώσει (διαγνώσει) ένα κάταγμα. Οι ποσοτικές όμως κλινικές εξετάσεις ταξινομούν τους εξεταζόμενους σε παθολογικούς ή μη παθολογικούς συγκρίνοντας την μέτρηση % Υγιείς Εικόνα 19 Υγιείς Όριο Επικάλυψη Ασθενείς Ασθενείς ς του κάθε ατόμου με ένα προεπιλεγμένο όριο το οποίο λέγεται φυσιολογικό όριο γνωστό και σαν κριτήριο θετικότητας στη νόσο (positivity criterion). Θα ήταν πολύ βολικό η κατανομή συχνοτήτων των ποσοτικών κλινικών δοκιμασιών μιας ομάδας ασθενών και μιας ομάδας φυσιολογικών ατόμων να διαφέρουν τόσο πολύ ώστε να είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν για να οριοθετηθεί το φυσιολογικό όριο (εικόνα 18). Στην συντριπτική όμως πλειονότητα των περιπτώσεων ο διαχωρισμός της κατανομής συχνοτήτων των υγιών από τους ασθενείς ακολουθεί την διάταξη της εικόνας 19 όπου οι μέγιστες τιμές της μιας κατανομής επικαλύπτονται σε μικρή ή άλλοτε μεγάλη έκταση με τις ελάχιστες τιμές της άλλης (εικόνα 19). Έτσι δεν είναι εύκολο να τεθεί ένα όριο πρακτικώς σε τιμές που μπορεί οριακώς να είναι παθολογικές. Υπάρχουν διάφοροι λόγοι που παρατηρείται αυτό. Ο κυριότερος είναι ότι τα νοσήματα συνήθως έχουν βαθμό βαρύτητας. Έτσι ήπιου βαθμού διαταραχή μπορεί να χαρακτηρίζεται από οριακές μεταβολές ενός βιοχημικού δείκτη με συνέπεια αυτός να μην διαφέρει από τις οριακές τιμές ορισμένων φυσιολογικών ατόμων. Γενικώς υπάρχουν 6 τρόποι επιλογής του παθολογικού ορίου: i. Gaussian μέθοδος: Βασίζεται στην παραδοχή ότι οι μετρήσεις μιας μεγάλης ομάδας ατόμων ακολουθούν την κανονική (Gaussian) κατανομή. Όπως ήδη έχει αναφερθεί η καμπύλη της κανονικής κατανομής είναι κωδωνοειδής, συμμετρική γύρω από τον μέσο ή τον διάμεσο οι οποίοι συμπίπτουν έτσι ώστε το 50% των παρατηρήσεων βρίσκεται ένθεν και ένθεν του μέσου όρου (εικόνα 13). Η προσθήκη και η αφαίρεση στην μέση τιμή δύο τυπικών αποκλίσεων (για να είμαστε απόλυτα σωστοί 1.96 SD) δημιουργεί ένα κατώτερο και ένα ανώτερο όριο που περιλαμβάνει το 95% των περιπτώσεων το οποίο θεωρούμε φυσιολογικό. Μετρήσεις ασθενών που δεν συμπεριλαμβάνονται μεταξύ αυτών των ορίων θεωρούνται παθολογικές. Το μεγάλο πλεονέκτημα αυτής της μεθοδολογίας υπολογισμού των φυσιολογικών ορίων είναι η απλότητα. Όμως έχει σειρά μειονεκτημάτων. Είναι ένας μαθηματικός και όχι ένας βιολογικός τρόπος ορισμού Συχνά οι κατανομές συχνοτήτων δεν είναι κανονικές Με βάση τον Gaussian ορισμό η συχνότητα όλων των παθολογικών εξετάσεων είναι 5%. Μια παραδοχή ιατρικά παράλογη. Ένα συγκεκριμένο άτομο μπορεί να ανήκει σε υποομάδα με διαφορετικό φυσιολογικό κριτήριο. Πχ η μέγιστη 17

18 καρδιακή συχνότητα καθορίζεται με την ηλικία. Αλλαγές σε βάθος χρόνου μιας εξέτασης μπορεί να είναι παθολογικές έστω και αν παραμένουν εντός των Gaussian φυσιολογικών ορίων. Πχ διπλασιασμός των επιπέδων του μετατρεπτικού ένζυμου της Αγγειοτενσίνης εντός χρονικού διαστήματος ασθενούς με συστηματική σαρκοείδωση μπορεί παρά ότι είναι εντός φυσιολογικών τιμών να σηματοδοτεί δραστηριοποίηση της νόσου. ii. Μέθοδος των εκατοστημορίων: η λογική της μοιάζει πολύ με αυτή της Gaussian μεθόδου. Λαμβάνουμε τις μετρήσεις της εξέτασης που μας ενδιαφέρει από μια μεγάλη ομάδα ατόμων που πιστεύουμε ότι είναι φυσιολογικά. Υπολογίζουμε τον πίνακα συχνοτήτων με την σχετική συχνότητα και την αθροιστική συχνότητα όπως στον πίνακα 3. Καθορίζουμε έτσι ώστε το χαμηλότερο 95% να είναι φυσιολογικό και το ψηλότερο 5% παθολογικό. Αν μας ενδιαφέρει να ορίσουμε παθολογικά όρια κατώτερα και ανώτερα τότε ορίζουμε τα κατώτερο 2.5% σαν κατώτερο όριο και το ανώτερο 2.5% σαν ανώτερο φυσιολογικό όριο. Η διαφορά του από την Gaussian μέθοδο είναι ότι μπορεί να εφαρμοστεί και σε μη κανονικές κατανομές. Τα μειονεκτήματα του είναι όμως κριβώς τα ίδια με την Gaussian μέθοδο. iii. Κοινωνική αποδοχή (culturally desirable method): Κατά την μέθοδο αυτή φυσιολογικές τιμές ενός διαγνωστικού test θεωρούνται αυτές που θεωρούνται κοινωνικά αποδεκτές. Αυτό έχει να κάνει κυρίως με παραμέτρους life style όπως το βάρος. Έτσι πολύ ελλειποβαρείς γυναίκες ή υπέρβαρες μπορεί να θεωρηθούν παθολογικές με την ευρύτερη κοινωνική έννοια και αποδοχή. Φυσικά είναι ευνόητο ότι αυτή η μεθοδολογία δεν μπορεί να αποτελέσει επιστημονικό τρόπο καθορισμού φυσιολογικών ορίων. iv. Ανάγκη θεραπείας (being treatable): Καθώς η ιατρική εξελίσσεται νέες θεραπείες ανακαλύπτονται και νέες ενδείξεις για τις ωφέλειες των νέων φαρμάκων αποδεικνύονται. Με την μεθοδολογία αυτή το φυσιολογικό όριο τίθεται σε εκείνο το σημείο που σηματοδοτείτε μια θεραπευτική παρέμβαση. Η θεραπευτική αυτή παρέμβαση θα πρέπει να έχει αποδειχτεί από μεγάλες μελέτες ότι προσφέρει καλλίτερη έκβαση της νόσου στον ασθενή. Κλασσικό παράδειγμα οι συνεχείς αλλαγές των θεραπευτικών αλγορίθμων της υπέρτασης τα τελευταία 30 χρόνια. Καθώς τα δεδομένα από την μελέτη Framingham και από άλλες μελέτες δημοσιεύονταν οι ενδείξεις για την θεραπεία της υπέρτασης προσαρμοζόταν ολοένα και σε πιο αυστηρά όρια της διαστολικής πίεσης. O ορισμός της διαστολικής υπέρτασης ξεκίνησε το 1960 από τα 100 και αυτήν την στιγμή βρίσκεται στα 90 mm Hg ενώ υπάρχει τάση να μειωθεί και άλλο. v. Ύπαρξη παράγοντα κινδύνου: Κάθε παράγοντας γενετικός, συμπεριφοράς & life style, περιβαντολλογικός, δημογραφικός, κοινωνικός κλπ. που σχετίζεται αιτιολογικά με την εμφάνιση ενός νοσήματος μπορεί να επιδράσει και να καθορίσει τον ορισμό των φυσιολογικών ορίων. Πχ. Η ύπαρξη σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) που αποτελεί παράγοντα κινδύνου προσβολής από καρδιαγγειακά νοσήματα επιδρά καθοριστικά και κάνει τον ορισμό της διαστολικής πίεσης πιο αυστηρή. Έτσι ασθενείς με ΣΔ πρέπει ιδανικά να διατηρούν διαστολική πίεση κάτω από 85 mm Hg. 18

19 vi. Μέθοδος της διαγνωστικής αξίας: Η μέθοδος αυτή είναι η καλλίτερη και θα συζητηθεί εν συνεχεία σε έκταση. % 100 Εικόνα Ασθενείς με ψηλές τιμές 2 η εξέταση κατανομή συχνοτήτων των ασθενών Επανάληψη παθολογικής εξέτασης Regression to the mean Πολλές φορές οι κλινικοί γιατροί όταν διαπιστώσουν μια παθολογική βιοχημική ή άλλη εξέταση, ιδιαιτέρως όταν αυτή δεν συνάδει με την κλινική εικόνα του ασθενούς, τείνουν να μην την αξιολογήσουν αλλά επαναλαμβάνουν την εξέταση. Δεν είναι λίγες οι φορές που η δεύτερη εξέταση είναι λιγότερο παθολογική ή και τελείως φυσιολογική. Αυτό δεν σημαίνει αναγκαστικά ότι οι ασθενείς βελτιώθηκαν μεταξύ πρώτης και δεύτερης εξέτασης. Το φαινόμενο συμβαίνει σε μεγάλο βαθμό για αμιγώς στατιστικούς λόγους. Το φαινόμενο λέγεται regression to the mean. Παρατηρείστε την εικόνα 20. Όταν γίνετε για πρώτη φορά η εξέταση η μέτρηση του ασθενούς εντάσσεται σε μία κατανομή συχνοτήτων ατόμων κατά τεκμήριο φυσιολογικών. Ένα μικρό ποσοστό αυτών ξεπερνά ένα φυσιολογικό όριο προς την ουρά της αρχικής κατανομής και με βάση αυτό θεωρούνται ασθενείς. Αν τον πληθυσμό των ασθενών τον υποβάλλουμε σε δεύτερη εξέταση και τις μετρήσεις τις αναπτύξουμε σε κατανομή συχνοτήτων τότε θα πάρουμε την κατανομή στη βάση της εικόνας 20. Παρατηρούμε ότι ένα ποσοστό των ασθενών ιδιαιτέρως αυτών με 1 η εξέταση κατανομή συχνοτήτων γενικού πληθυσμού οριακές τιμές μεταπηδούν στην δεύτερη εξέταση προς την πλευρά των φυσιολογικών. Έτσι η τάση των κλινικών γιατρών να παραγγέλνουν επανάληψη μιας εξέτασης με οριακά αποτελέσματα δεν βασίζεται σε μια εμπειρική πρακτική αλλά έχει και θεωρητική στατιστική βάση με το φαινόμενο regression to the mean. Θα πρέπει όμως να πούμε ότι μετρήσεις αυτό συμβαίνει σε εξετάσεις οριακές διότι εξαιρετικώς παθολογικές έχουν μικρή πιθανότητα επί επαναλήψεως να βρεθούν εντός φυσιολογικών ορίων. Περίληψη Οι κλινικές και βιοϊατρικές παράμετροι ενός ασθενούς λέγονται μεταβλητές στην επιδημιολογία και μπορεί να είναι ποιοτικού ή ποσοτικού χαρακτήρα. Αν και οι ποσοτικές μεταβλητές έχουν ένα αριθμητικό συνεχή χαρακτήρα (πχ. αιματοκρίτης, αρτηριακή πίεση) πρέπει να απλοποιηθούν σε μια διχοτόμο κατηγορία φυσιολογικό/παθολογικό για να ληφθεί πρακτικώς μια κλινική απόφαση. Αυτό δεν είναι πάντα εύκολο καθώς οι κλινικές μεταβλητές διαφέρουν λόγω σφαλμάτων στην μέτρηση, διαφορών που παρατηρούνται στο ίδιο άτομο (πχ. κιρκάδιες διαφορές) (within individuals) και διαφορές μεταξύ των ατόμων μιας ομάδας (among individuals). Η εγκυρότητα μιας διαγνωστικής μεθόδου βασίζεται σε δύο ιδιότητες που καθορίζουν το σφάλμα της μέτρησης. Το πρώτο είναι η δυνατότητα της 19

20 μεθόδου να δίνει τιμές πολύ κοντά στην πραγματική και καλείται ακρίβεια (accuracy) και το δεύτερο να δίνει μετρήσεις επαναλαμβανόμενες με περίπου ίδιες τιμές. Το τελευταίο καλείται επαναληψιμότητα (reproducibility). Η κατανομή συχνοτήτων (Frequency distribution) των κλινικών παραμέτρων είναι ένας σωστός τρόπος επεξεργασίας των δεδομένων. Η καμπύλη της κατανομής συχνοτήτων μπορεί να έχει διάφορα σχήματα. Η κανονική (normal) και η μη κανονική (non normal) κατανομή είναι δύο διαφορετικά σχήματα αυτής. Αναλόγως αυτών μπορεί κανείς χρησιμοποιώντας τις κατάλληλες εκφράσεις κεντρικής τάσης και διασποράς τιμών της κατανομής συχνοτήτων να παρουσιάσει με περιληπτικό και περιεκτικό εποπτικό τρόπο τα δεδομένα του. Οι τιμές των κλινικών ποσοτικών μεταβλητών των ασθενών και των υγιών ατόμων συχνά επικαλύπτονται σε κάποιο ποσοστό. Αυτό κάνει συχνά δύσκολη την θέσπιση ορίων φυσιολογικού παθολογικού. Οι τρόποι τους μετέρχονται οι κλινικοί γιατροί για να θεσπίσουν τα φυσιολογικά όρια είναι: i. Η Gaussian μέθοδος, βασιζόμενη στην στατιστική κατανομή των παθολογικών ατόμων στα ακραία τμήματα της κατανομής συχνοτήτων υπό την προϋπόθεση ότι αυτά κατανέμονται κανονικώς ii. Η μέθοδος των εκατοστημορίων, παρόμοια με την προηγούμενη αλλά που μπορεί να εφαρμοστεί και σε μη κανονικώς κατανεμημένα δεδομένα iii. Η κοινωνικώς αποδεκτή φυσιολογική κατάσταση που στηρίζεται στη κοινωνική θεώρηση του υγιούς προτύπου αλλά που είναι συχνά επιστημονικώς ατεκμηρίωτο iv. Την ανάγκη θεραπείας στηριζόμενη στις συνεχώς βελτιούμενες θεραπευτικές παρεμβάσεις που συνεχώς υπαγορεύουν την ανάγκη αναθεώρησης των θεραπευτικών ενδείξεων. v. Την ύπαρξη παραγόντων κινδύνου η οποία μπορεί να τροποποιήσει επί το αυστηρότερο τα κριτήρια νόσου ή θεραπευτική παρέμβασης. vi. Η μέθοδος της διαγνωστικής αξίας που αξιολογεί τα χαρακτηριστικά του ατόμου και τις δυνατότητες της συγκεκριμένης διαγνωστικής εξέτασης και για την οποία θα αναφερθούμε ιδιαιτέρως παρακάτω. Εξετάσεις που είναι οριακά παθολογικές όταν επαναληφθούν συχνά αποδεικνύονται φυσιολογικές ένα φαινόμενο που λέγεται regression to the mean. Το φαινόμενο αυτό που έχει καθαρή στατιστική εξήγηση έχει σημαντική κλινική σημασία καθώς επιβάλλει την επανάληψη οριακών παθολογικών εργαστηριακών εξετάσεων προς επιβεβαίωση. Υποδείξεις για μελέτη & εξάσκηση. Βιβλία: 1. Βιοστατιστική. Δ. Τριχόπουλος, Α. Τζώνου, Κ. Κατσουγιάννη 2. Clinical Epidemiology and biostatistics. Rebecca Knapp, M. Glinton Miller 3. Clinical Epidemiology. A basic science for clinical medicine. D. Sackett, B. Haynes, G. Guyatt, P Tegwell Software: 1. Excel for Windows 2. Statsdirect for Windows. Available in 3. SPSS for Windows 4. MedCalc for Windows. Information in 20