O ιηπώδεο ηζηόο σο ελδνθξηλήο αδέλαο Ση λεόηεξν; Θεκηζηνθιήο Σδώηδαο Δλδνθξηλνιόγνο

Transcript

1 O ιηπώδεο ηζηόο σο ελδνθξηλήο αδέλαο Ση λεόηεξν; Θεκηζηνθιήο Σδώηδαο Δλδνθξηλνιόγνο

2 ΑΣΕΔΝΣΑ ΠΑΡΟΤΗΑΖ - Γεληθά πεξί ιηπνθπηηάξνπ - Οη ιηπνθπηηαξνθίλεο - Λεπηίλε, αδηπνλεθηίλε - Νεόηεξεο θπηηαξνθίλεο - Ληπώδεο ηζηόο θαη θιεγκνλή - Πεξηνρηθέο εθθξηηηθέο δηαθνξέο - Θεξαπεπηηθέο παξεκβάζεηο - πκπεξάζκαηα

3 ΚΤΣΣΑΡΟΛΟΓΗΑ ΣΟΤ ΛΗΠΩΓΟΤ ΗΣΟΤ

4 ΛΗΠΟΚΤΣΣΑΡΟ Παιαηόηεξα: Tόπνο απνζήθεπζεο ελέξγεηαο ππό κνξθή ηξηγιπθεξηδίσλ Πξόζθαηα : Λεηηνπξγηθόο ελδνθξηλήο αδέλαο

5 Ο «θιαζζηθόο»ξόινο ηνπ ιηπνθπηηάξνπ J. Lipid Res : 1253

6

7 ΟΗ ΛΗΠΟΚΤΣΣΑΡΟΚΗΝΔ (ΛΚΣ) Η - Βηoδξαζηηθέο νπζίεο πνπ παξάγνληαη ζε κεγάιν βαζκό από ην ιηπνθύηηαξν, ηθαλέο λα επεξεάδνπλ ηε δνκή θαη ιεηηνπξγία άιισλ ηζηώλ. - Σνπιάρηζηνλ 50 έρνπλ ηαπηνπνηεζεί κέρξη ζήκεξα ΛΚΣ Δηδηθέο: Λεπηίλε, αδηπνλεθηίλε, βηζθαηίλε, ξεδηζηίλε Με Πξνθιεγκνλώδεηο θπηηαξνθίλεο, Δηδηθέο: πξσηείλεο νμείαο θάζεο,

8 ΟΗ ΛΗΠΟΚΤΣΣΑΡΟΚΗΝΔ ΗΗ Απηνθξηληθή, παξαθξηληθή θαη ελδνθξηληθή δξάζε. Δπίδξαζε ζε: κεηαβνιηζκό ιηπηδίσλ νκνηνζηαζία γιπθόδεο ελεξγεηαθό ηζνδύγην θιεγκνλή θαξδηαγγεηαθό ζύζηεκα Δπίζεο: αλνζνπνηεηηθό, νγθνγέλεζε, αγγεηνγέλεζε, νζηηθή αλαθαηαλνκή

9 ΣΟ ΛΗΠΟΚΤΣΣΑΡΟ: ΔΝΑ ΛΔΗΣΟΤΡΓΗΚΟ ΑΓΔΝΑ LPL Fatty acids Leptin IL6 ASP TNFa CETP IL10 prostaglandines IL8 Resistin MIF IGF-1 Adiponectin TGFb Angiotensinogene PAI-1 Adipsin

10 galanin + receptors IL-1, IL- 1Ra Lafontan M. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004

11 ΛΔΠΣΗΝΖ (1994) - Απνκόλσζε από πνληίθηα ΟΒ/ΟΒ - Παξαγσγή: ιηπώδεο ηζηόο - Ρόινο ιηπνζηάηε : Μελύκαηα απνζήθεπζεο ελέξγεηαο ζηνλ ππνζάιακν ( όξεμεο) - ηελ παρπζαξθία: ιεπηίλεο, ιόγσ αληίζηαζεο ησλ ππνδνρέσλ ζηνλ ππνζάιακν - πάληα ε αλεπάξθεηα παξαγσγήο ιεπηίλεο ζηνλ άλζξσπν

12 Leptin deficiency and receptor defects in rodents cause marked obesity as well as hyperglycemia and hyperinsulinemia

13 Δθθξαζε ιεπηίλεο Adipose tissue - white & brown Placenta (Hassink et al Pediatrics. 1997; 100 (1):E1) Fetus - hair follicles, bone/cartilage (Hoggard et al PNAS. 1997; 94: ) Gastric epithelium (Bado et al Nature. 1998, 394, ) Breast gland epithelium (Casabiell et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997, 82, ) Skeletal muscle (Wang et al Nature. 1998, 393, ) Bone cells (Reseland et al J Bone & Mineral Res. 2001, 16,

14 + - +

15 ΛΔΠΣΗΝΖ: ΤΣΖΜΑΣΗΚΔ ΑΡΝΖΣΗΚΔ ΔΠΗΓΡΑΔΗ Πξνζξνκβσηηθή δξάζε - Παξάγνληαο θηλδύλνπ αγγεηαθήο λόζνπ WOSCOPS, Circulation 2001 Πξναγσγή πνιιαπ/κνύ θαη κεηάζηαζεο Ca καζηνύ IJO 2002 Αληηνζηενπαξαγσγηθή δξάζε ( Δ 2 ) - Μείσζε νζηηθήο κάδαο Lancet 2003

16 ΘΔΡΑΠΔΤΣΗΚΖ ΥΟΡΖΓΖΖ ΛΔΠΣΗΝΖ Ληπνδπζηξνθία (Gorden) Μεηαβνιηθέο δηαηαξαρέο ζε απίζρλαζε (Leibel) Παρπζαξθία θαη ελεξγ. θαηαλάισζε (Heymsfield)

17 ANTIΠONEKTINH (1995) Παξάγεηαη θπξίσο ζηό ιηπώδε ηζηό 3 κνξθέο, 2 ππνδνρείο Τςειή ζπγθέληξσζε 5-30 κg/ml (0,01% πξσηετλώλ) Γ>Α Αληίζηξνθε ζρέζε κε ΒΜΗ Παρπζαξθία θαη Γ 2 : επίπεδα ADP

18 Adiponectin - structure

19 ΓΡΑΔΗ ΑΓΗΠΟΝΔΚΣΗΝΖ

20 Adiponectin, via its anti-inflammatory actions on the vascular endothelium, is a molecular regulator of atherosclerosis Copyright 2007 American Physiological Society Szmitko et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007

21 Mechanisms of Therapeutic Interventions on Adiponectin, Insulin Resistance, and Endothelial Function Han, S. H. et al. J Am Coll Cardiol 2007 Copyright 2007 American College of Cardiology Foundation. Restrictions may apply.

22 ΒΗΦΑΣΗΝΖ (2004) ΛΚΣ, πνπ εθθξάδεηαη ζε ΠΛ > ΤΓΛ. πλδέεηαη ζηνλ ππνδνρέα ηλζνπιίλεο, ζε δηαθνξεηηθό επίπεδν από απηή θαη αζθεί ζπλεξγηθή δξάζε. πκκεηέρεη πηζαλώο ζηε ξύζκηζε ηεο νκνηόζηαζεο ηεο γιπθόδεο.

23 ΟΜΔΝΣΗΝΖ (2005) Ηζρπξή έθθξαζε ζην ζπιαρληθό Λ.Η. ηελ ηλζνπιηλνεμαξηώκελε πξόζιεςε γιπθόδεο ζην ιηπνθύηηαξν Διαηησκέλε γνληδηαθή έθθξαζε ζηελ παρπζαξθία

24 ΡΔΕΗΣΗΝΖ (2001) Δπάγεη ηλζνπιίλ/ζε (πνληίθηα): Μείσζε επαηηθήο πξόζιεςεο θαη ρξεζηκνπνίεζε γιπθόδεο. Αλαζηνιή από TZDο. Πηζαλόο ζπλδεηηθόο θξίθνο παρπζαξθίαο - Γη2 Ακθηιεγόκελε ε ζεκαζία ηεο ζηνλ άλζξσπν

25 Ρεζιζηίνη: Έναρ νέορ ζςνδεηικόρ κπίκορ μεηαξύ πασςζαπκίαρ και διαβήηη

26 Ρεζιζηίνη: Έναρ νέορ ζςνδεηικόρ κπίκορ μεηαξύ πασςζαπκίαρ και διαβήηη Steppan et al, Nature 2001

27 ΡΔΕΗΣΗΝΖ (λεόηεξα δεδνκέλα) ηνλ άλζξσπν ε πεγή ξεδηζηίλεο ζην ιηπνθύηηαξν είλαη ηα καθξνθάγα, ηα νπνία δηεζνύλ ην ιηπώδε ηζηό, θαη όρη ν ίδηνο ν ηζηόο. Ζ θύξηα δξάζε ηεο ξεδηζηίλεο είλαη πξνθιεγκνλώδεο: Γηεγείξεη ηελ παξαγσγή TNF a,il 12. Δπίζεο, πξνάγεη ηελ δηέγεξζε ησλ ελδνζει. θπηηάξσλ θαη ησλ κνξίσλ πξνζθόιιεζεο. Άξα, ζηνλ άλζξσπν ε ξεδηζηίλε ίζσο δελ εκπιέθεηαη ζηελ ηζλνπιηλναληίζηαζε αιιά είλαη κηα άκεζα ΠΡΟΑΘΖΡΩΓΟΝΟ ΠΡΩΣΔΗΝΖ (Circulation 2005, BBRC 2003, JNB 2008)

28 RETINOL BINDING PROTEIN-4 (2001) Πξσηεΐλε πνπ παξέρεη ξεηηλόιε ζηνπο ηζηνύο. Πξνθαιεί IRs ζε πνληίθηα θαη άλζξσπν. TZDs κεηώλνπλ ηα επίπεδα RBP-4 Άκεζε ζρέζε κε ηα επίπεδα GLUT 4 ζην ιηπνθύηηαξν.

29 CETP -Παξάγεηαη ζην ήπαξ αιιά θαη ιηπώδε ηζηό -Μεηαθέξεη εζηέξεο ρνιεζηεξόιεο από ηηο HDL πξνο ηηο VLDL θαη LDL,θαη αληίζηξνθα κεηαθέξνληαη ΣΓΛ -Μεηώλεη ην κέγεζνο θαη ηα επίπεδα ησλ HDL ( HDL2) Lagrost L, BiochimBiophysActa 1994

30 CETP Έρεη πξναζεξνγόλεο ηδηόηεηεο. Μεηώλεηαη κε ηελ απώιεηα βάξνπο Τπό κειέηε θαξκαθεπηηθήο αλαζηνιείο ( HDL, αζεξσκάησζεο) Tzotzas, Obesity 2006

31 ΑΓΓΔΗΟΣΔΝΗΝΟΓΟΝΟ / ΑΓΓΔΗΟΣΔΝΗΝΖ ΗΗ Σξνθηθή επίδξαζε ζην ιηπώδε ηζηό παρπζαξθία. Ηζρπξή αγγεηνζπζπαζηηθή δξάζε Παζνγέλεηα ηεο ππέξηαζεο ζηελ παρπζαξθία. Γηέγεξζε θιεγκνλσδώλ θπηηαξνθηλώλ Ζ αλαζηνιή ηνπο από ACE θαη ΑΣ 1 θαίλεηαη όηη ηελ αζεξσκάησζε

32 ΠΡΟΦΛΔΓΜΟΝΩΓΔΗ ΚΤΣΣΑΡΟΚΗΝΔ Παξάγνληαη άκεζα από ην ιηπνθύηηαξν αιιά θαη από άιια θύηηαξα TNFa, IL 6, PAΗ 1, MCP 1 Άξα, ε παρπζαξθία είλαη κηα θαηάζηαζε ππνθιηληθήο, ρξόληαο θιεγκνλή.

33 ΠΡΟΦΛΔΓΜΟΝΩΓΔ ΚΤΣΣΑΡΟΚΗΝΔ ΣΝFa: Αίηην IR, Αλαζηέιιεη ΝΟ IL 6 : Γηεγέξηεο ιηπόιπζεο,,θεληξηθό ξόιν ζηελ IRs ηεο παρπζαξθίαο). PAI 1 : Αλαζηνιέαο ηλσδόιπζεο, Πξνζξνκβσηηθόο παξάγνληαο. πλδεηηθόο θξίθνο παρπζαξθίαο - Γ 2 - αζεξνζξόκβσζεο. ΜCP 1 : πζζσξεύεη ηα κνλνθύηηαξα ζηηο αζεξ/θέο αιινηώζεηο. εκαληηθό ξόιν ζηελ ηλζνπιηλναληίζηαζε.

34

35 ΣΑ ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ Ω ΠΖΓΖ ΚΤΣΣΑΡΟΚΗΝΩΝ

36 ΠΑΥΤΑΡΚΗΑ ΤΠΟΞΗΑ Σνπηθέο θπηηνθίλεο Μόξηα πξνζθόιιεζεο Απμ. παξάγνληεο πζζώξεπζε καθξνθάγσλ Σνπηθή δξάζε Απνβνιή ησλ λεθξσκέλσλ ιηπνθπηηάξσλ πζηεκαηηθή δξάζε Υξόληα θιεγκνλή Αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε Αγγεηαθέο δηαηαξαρέο Αζεξνγέλεζε Clement, CND, 2007

37

38 Schäffler et al. Nature Clinical Practice Gastroenter ol & Hepatol, 2005, 2,

39 ΠΛ.ΠΑΥΤΑΡΚΗΑ ΚΑΗ 11β- HSD1 Girard 2003, MCED,

40

41

42

43 ΤΓΗΔΗΝΟ-ΓΗΑΗΣΖΣΗΚΖ ΑΝΣΗΜΔΣΩΠΗΖ Μείσζε θπηηαξνθηλώλ κέζσ δίαηηαοαπώιεηαο βάξνπο (>10%). Ακθηιεγόκελα δεδνκέλα από ηελ επίδξαζε ηεο άζθεζεο Μάιινλ βειηίσζε αιιά ξόινο θαη ηεο απώιεηαο βάξνπο

44 Ληπνθπηηαξνθίλε Φαξκαθεπηηθή επίδξαζε Μεηθνξκίλε Γιηηαδόλε Λεπηίλε ( ) ( ) Αδηπνλεθηίλε ( ) Ρεδηζηίλε ΣΝF-α - IL-6 - PAI-1 ( ) RAS ΑΓ Βηζθαηίλε ΑΓ ΑΓ RBP4 ΑΓ AΓ:Απνπζία Γεδνκέλσλ Klein J, Trends Endocrinol Metab,2006

45 ΥΔΗΡΟΤΡΓΗΚΖ Βαξηαηξηθή Μεηώλεη ηελ επίπησζε Γ2 Απώιεηα βάξνπο ~ 30% εκαληηθή βειηίσζε θπηηαξνθηλώλ Ληπναλαξξόθεζε Διάρηζηεο κειέηεο

46 ΛΗΠΟΑΝΑΡΡΟΦΖΖ Klein S, Fontana L. et al. N Engl J Med 2004

47 ΛΗΠΟΑΝΑΡΡΟΦΖΖ ΚΑΗ ΛΗΠΟΚΤΣΣΑΡΟΚΗΝΔ Obese normal OGT Obese diabetes Before After Before After Leptin (ng/ml) 32±12 23±5** 36±13 30±13** Adiponectin (ng/ml) 5.0±2 4.5±2 4.3±2 3.6±2 TNF-α (pg/ml) 3.5±5 2.8±3 7.6±8 7.7±8 IL-6 (pg/ml) 1.5±1 2.4±1 3.8±4 3.2±2 CRP (mg/l) 6.9±6 6.7±6 8.2±7 7.7±7 Klein S, Fontana L. et al. N Engl J Med 2004

48 ΤΜΠΔΡΑΜΑΣΑ Ζ εξεύλα ζηελ ελδνθξηλνινγία ηνπ ιηπώδνπο ηζηνύ θαη ε ηαπηνπνίεζε ησλ αδηπνθηλώλ (ΑΓΚ)ζπλέβαιε ζηελ δηεπθξίληζε ηνπ ξόινπ ηεο παρπζαξθίαο ζηελ ηλζνπιηλναληίζηαζε θαη ζηελ θαξδηαγγεηαθή λόζν εκαληηθό βήκα απνηέιεζε ε αλαθάιπςε ηεο δηήζεζεο ησλ καθξνθάγσλ ζην ΛΗ, θύξησλ εθθξαζηώλ ηεο παξαγσγήο θιεγνλσδώλ ΑΓΚ Απαηηείηαη ε αμηνιόγεζε ηεο επη κέξνπο ζπκκεηνρήο θαη ζεκαζίαο ησλ ΑΓΚ, γηα λα γίλεη δπλαηόο ν θαζνξηζκόο ζεξαπεπηηθώλ ζηόρσλ