ιαβητικήνεφροπάθεια ρ Φάνης Αποστόλου

Transcript

1 2012 ιαβητικήνεφροπάθεια ρ Φάνης Αποστόλου

2 Αιτίεςτελικού τελικούσταδίουχνα Primary Diagnosis for Patients Who Start Dialysis Other Glomerulonephritis Diabetes 50.1% 10% 13% Hypertension 27% No. of Patients Projection 95% CI No. of Dialysis Patients (Thousands) , , ,240 r 2 = 99.8% United States Renal Data System. Annual data report. 2000

3 USRDS 2001 ΑίτιαΧΝΝσεεντασσόµενουςασθενείς GN2 CH IP GN NT MC Diabetes (DM) Hypertension (HTN) HTN Glomerulonephritis (GN) Secondary GN/vasculitis (GN2) Interstitial nephritis/pyelonephritis (IP) Cystic/hereditary/congenital disease (CH) Neoplasms/tumors (NT), and Miscellaneous conditions (MC) 11.5 (ΤΣΧΝΝ)(%) 25.4 % 42.0 DM DM HTN GN GN2 IP CH NT MC

4 Νησυνηθέστερηαιτίασεόλεςτις φυλές Incident rates, by primary diagnosis & race Rate per million population White Diabetes Hypertension Glomerulonephritis Cystic kidney Black Native American Asian USRDS ASN 2001

5 Percent of patients Chile Catalan Singapore United States New Zealand Japan* Finland Austria Latvia Australia Sweden Hungary Uruguay Greece UK* Germany Norway Yugoslavia Russia USRDS 2001 ADR Incident patients with diabetic nephropathy

6 USRDS Percent of incident patients with diabetes, 2004 Data presented only for those countries from which relevant information was available. All rates are unadjusted. Incident data from Israel, Jalisco, Japan, Pakistan, the Philippines, & Taiwan are dialysis only ADR

7 Percentage of incident patients with ESRD due to diabetes, 2007 Figure 12.4 (Volume 2)

8 Adjusted ESRD incident rates, by primary diagnosis, & diabetes in the general population Figure hp.4 (Volume 2) Increase from 7.5 to 8.1 % Incident ESRD patients; rates adjusted for age, gender, & race. Data on the prevalence of diabetes in the general population obtained from the CDC s Behavioral Risk Factor Surveillance System, at

9 Επιπλοκέςδιαβήτου Μακροαγγειακές ΑΕΕ Μικροαγγειακές Αµφιβληστριδοπάθεια ΑΥ Καρδιακή νόσος Νεφροπάθεια Περιφερική αγγειακή νόσος Νευροπάθεια ιανητικό πόδι ιαβητικό πόδι Meltzer et al. CMAJ 1998;20(Suppl 8):S1-S29.

10 ιαβητικήνεφροπάθεια Μικρογγειακή επιπλοκή του διαβήτη χαρακτηριζόµενη από λευκωµατινουρία και συνεχή επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας µέχρι το ΤΣΧΝΝ

11 Συµπεριλαµβάνεται σε αυτό το κλινικό σύνδροµο[1-4]: 1. Έµµένουσαλευκωµατουρία(> 300 mg/24) 2. Μείωση GFR (2-20 ml/min/year) 3. ΑύξησηΑΠ. ιαβητικήνεφροπάθεια 4. ιαβητικήαµφιβλ/θεια. 5. Απουσία άλλης διαταραχής [1]. Deckert T, Parving H-H, Andersen AR, et al: Advances in Diabetes Epidemiology. Elsevier Biomedical Press, Amsterdam, 1982,. [2]. Parving H-H, Smidt UM, Friisberg B, et al: Diabetologia 20: , [3]. Malins JM: Clinical Diabetes Mellitus. Eyre & Spottiswoode, London, 1968 [4]. Mogensen CE:. Scand J Clin Lab Invest 36: , 1976.

12 3ΤΎΠΟΙ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΛΕΥΚΩΜΑΤΟΥΡΊΑΣ Τύποι λευκωµατουρίας Σπειραµατική increased filtering of macromolecules of (particularly albumin) from glomerular trichoid (sensitive indicator of presence of Glomerulopathy). Σωληναριακή increased secretion of proteins of smaller MW, is not diagnosed clinically (does not detect the dipstick, small quantity. Υπερπλήρωσης increased secretion of proteins of large MW, because overproduction of protein (almost always light chains of immunoglobulins of multiple myeloma). λευκωµατινουρία λευκωµατουρία> 300 mg / 24 hours (dipstick (+)) Only glomerular proteinuria is detected (albuminuria) by the dipstick.

13 Μικρολευκωµατινουρία Ηαυξηµένη απέκκριση αλβουµίνης στα ούρα κάτω από το κλινικό επίπεδο λευκωµατουρίας (Albustix), Σηµάδι εξέλιξης Νκαι στους 2 τύπους διαβήτη [1-6]. [1].Parving H-H, Oxenbøll B, Svendsen PA, et al: Acta Endocrinol, [2].Viberti GC, Hill RD, Jarrett RJ, et al: Lancet i: , [3].Mogensen CE, Christensen CK: N Engl J Med 311:89-93, [4].Mogensen CE: N Engl J Med 310: , [5].Nelson RG, Knowler WC, Pettitt DJ, et al: Arch Intern Med 151: , [6].Ravid M, Savin H, Jutrin I, et al: Ann Intern Med 118: , 1993.

14 Μικρολευκωµατινουρία Natural albuminuria < 150mg /24hour (40-80mg) composition: 1/3 albumin < 20 mg/h (15 µg/min), 1/3 mucus protein (Tamm-Horsfall protein ), 1/3 globulins microalbuminuria = secretion of albumin >30 mg/24h (20 µg/min) <300 mg/24h (200µg/min) 80% type % type 2 ιαβητικήνεφροπάθεια (απουσίαάλληςνόσου) Mogensen C et al. Diabetes Care 1995.

15 Ιστορία Κατάτον 18 ο αιώνα, σηµείαδιαβητικήςνεφροπάθειας 1836: Richard λευκωµατουρία ανακάλυψη της ινσουλίνης, οι ασθενείς µεσ ζούν περισσότερο Kimmelstiel and Wilson (1936) ιστολογικές βλάβες 1950s το πρόβληµα της διαβητικής νεφροπάθειας αναγνωρίζεται

16 ΌλοιοιασθενείςµεΣ θααναπτύξουν νεφροπάθεια;

17 ΕπιδηµιολογίαΣ τύπου 1 και 2 type 1(IDDM) 35-40% Ν type 2 (NIDDM) 25-30% Ν ΟκίνδυνοςσεΣ type 1 και 2ίδιος. 35% τωνασθµεσ θαφτάσουνσετσχνν Ηπορεία της Ν Νκαι στους 2 τύπους παρόµοια. George L Bakris, 2002, Ritz, E, N Engl J Med 1999; 341:1127, Rossing P, et al.diabetes, 1993.

18 Εµφάνιση ΝσεασθενείςµεΣ 60-90% of the diabetic patients are type 2 type 1 type 2 80% 1/3 20% 1/3 Diabetic Nephropathy About 30% of the patients with DM type 1 or 2 will develop DN, 30% Diabetic Nephropathy, American Diabetes Association Diabetes Care 26:S94-S98, 2003

19 Χρόνιανεφρική νεφρικήνόσοςνόσος Chronic renal disease is either renal malfunction or derogation of the renal malfunction that remains for three months or more independently from the diagnosis of the primary disease. NFK 2000 National Kidney Foundation

20 στάδιο 1 περιγραφή Νεφρική βλάβη µε φυσιολογική ή GFR GFR (ml/min/1,73m 2 ) 90 2 Νεφρική βλάβη µε GFR Μέτρια GFR βαριά GFR Νεφρική ανεπάρκεια < 15 or dialysis

21 Επιδηµιολογικά ΙΑΒΗΤΙΚΗΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ Γεωγραφικέςδιαφορές (Φινλανδία) Χρονολογικέςδιαφορές (MMR εµβολιασµός, θηλασµός) Εποχιακέςδιαφορές (ιώσεις) Περιβαλλοντολογικοίλόγοι Γενετικοίλόγοι

22 Παράγοντεςκινδύνου κινδύνουγιαανάπτυξηανάπτυξη Γενετικοί παράγοντες Μακρόχρονος διαβήτης Πτωχή ρύθµιση διαβήτου Υπέρταση ιαταραχές λιπιδίων Κάπνισµα νεφροπάθειας Ενεργοποίηση συστήµατος ρενίνης-αγγειοτασίνης

23 ΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ Γενετική-Επιδηµιολογία Τύπος ΙΙ Ποικίλη επίπτωση, παράλληλη µε τους ρυθµούς ανάπτυξης µιας χώρας και µεταξύ των χαµηλότερων κοινωνικά στρωµάτων (3-45%) Αύξηση Puma, Μικρονησία Συχνότητα: 85% των διαβητικών Γενετικά χαρακτηριστικά : αλληλεπίδραση γενετικού κώδικα και περιβάλλοντος οικογενής τάση

24 ΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ Περιβάλλον Παχυσαρκία Κεντρική (αυξηση στεφανιαίας νόσου, ινσουλιναιµίας, τριγλυκεριδίων χαµηλής HDL) υπερινσουλιναιµία αντίσταση στην ινσουλίνη διαταραγµένη καµπύλη ανοχής γλυκόζης Φυσική άσκηση

25 Ιστολογικά ιαβητικήνεφροπάθεια ΠάχυνσηΒΜ-Μεσαγγειακήυπερπλασία οµικέςαλλαγές-παρόµοιεςστουςτύπους 1 και 2 Μορφολογικέςδιαταραχέςστααρτηρίδια, σωληνάρια, διάµεσοχώρο Τύπος 2 ανοµοιογενείςβλάβες, περισσότερες διαµεσο-σωληναριακές και αγγειακές

26 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Ν (2) Όγκουνεφρού Όγκουσπειράµατος Σπειραµατικήςδιήθησης

27 ιαβητικήνεφροπάθεια Υπερδιήθηση Μικρολευκωµατινουρία Λευκωµατουρία Χρόνια νεφρική νόσος GFR 12 ml/min/year

28 Normal glomerulus

29 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Ν (3) Τύποισπειραµατικώνβλαβών Οζώδης σπειραµατοσκλήρυνση (βλάβητων Kimmestiel Wilson) ιάχυτη σπειραµατοσκλήρυνση Καψικές σταγόνες (capsular drops) Κάλυµµα ινικής (fibrin cap)

30 Accumulation of extracellular DN Simple microscope: 1. Mesangium Expansion Diffusive Type Kimmelstiel-Wilson nodules (acellular accumulation) 2. Thickening GBM, TBM 3. Glomerulosclerosis GBM = glomerular basement membrane TBM = tubular basement membrane 17. Fioretto, P, Steffes, MW, Brown, DM, Mauer, SM. An overview of renal pathology in insulin-dependent diabetes mellitus in relationship to altered glomerular hemodynamics. Am J Kidney Dis 1992; 20: Adler, S. Diabetic nephropathy: Linking histology, cell biology, and genetics. Kidney Int 2004; 66:2095. diffuse mesangial hypercellularity and expansion with only small nodule formation. Periodic acid-schiff stain, original magnification X200.

31 electronic microscope Histological Lesions DN [1].Steffes MW, et al: Diabetes 41: , [2].Mauer SM, et al: J Clin Invest 74: , 1984.

32 Οζώδηςσκλήρυνση

33 ιάχυτησπειραµατοσκλήρυνση

34 Aim was to develop a consensus classification combining type1 and type 2 diabetic nephropathies It should discriminate lesions by various degrees of severity that would be easy to use internationally in clinical practice. We divide DN into 4 hierarchical glomerular lesions with a separate evaluation for degrees of interstitial and vascular involvement. A good reproducibility for the 4 classes of DN was shown (intra class CC* = 0.84) in a test of this classification. * CC = correlation coefficient

35 Pathologic Classification of Diabetic Class I, GBM thickening: Nephropathy isolated GBM thickening and only mild, nonspecific changes by light microscopy that do not meet the criteria of classes II through IV. Class II, mesangial expansion, mild (IIa) or severe (IIb): glomeruli classified as mild or severe mesangial expansion but without nodular sclerosis (Kimmelstiel Wilson lesions) or global glomerulosclerosis in more than 50% of glomeruli. Class III, nodular sclerosis (Kimmelstiel Wilson lesions): at least one glomerulus with nodular increase in mesangial matrix (Kimmelstiel Wilson) without changes described in class IV. Class IV, advanced diabetic glomerulosclerosis: more than 50% global glomerulosclerosis with other clinical or pathologic evidence that sclerosis is attributable to diabetic nephropathy. GBM = glomerular basement membrane J Am Soc Nephrol 21: , 2010

36 Figure 1. Representative examples of the morphologic lesions in DN Glomerulus showing only mild ischemic changes, with splitting of Bowman's capsule. No clear mesangial alteration Class I, GBM thickening glomeruli with mild and moderate mesangial expansion, respectively Class II, mesangial expansion C : mesangial expansion < mean area of a capillary lumen (IIa), D: mesangial expansion > mean area of a capillary lumen (IIb). glomeruli with mild and moderate mesangial expansion, respectively Class III, nodular sclerosis E: a convincing Kimmelstiel Wilson lesion, F: Kimmelstiel Wilson lesion Tervaert, T. W. C. et al. J Am Soc Nephrol 2010;21: Class IV, advanced glomerulosclerosis G: glomerulosclerosis that does not reveal its cause H: hyalinosis of the glomerular vascular pole and a remnant of a Kimmelstiel Wilson lesion on the opposite site of the pole, Copyright 2010 American Society of Nephrology

37 ιαφοροδιαγνωστικά στοιχεία ενδεικτικά νεφροπάθειας µη διαβητικής αιτιολογίας Παθολογικό ίζηµα ούρων (αιµατουρία, πυουρία, δύσµορφαερυθρά, ερυθροκυτταρικοίκύλινδροι) Απουσία διαβητικής αµφιβληστροειδοπάθειας Ταχεία επιδείνωση πρωτεϊνουρίας Ταχεία άνοδος της κρεατινίνης του ορού Άτυπες υπερηχογραφικές αλλοιώσεις των νεφρών ιάρκεια του Σ τύπου 1 λιγότερο από 5 χρόνια

38 ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Ν Οικογενείς προδιαθεσικοί παράγοντες Γονίδια που προδιαθέτουν σε Ν Μεταβολικές διαταραχές λόγω υπεργλυκαιµίας Βιοχηµικές διαταραχές της εξωκυτταρίου ουσίας ιαταραχές της ενδοθηλιακής λειτουργίας Αιµοδυναµικέςδιαταραχές

39 ΙΑΒΗΤΙΚΗΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ Γενετική ΤύποςΙ Οικογενής Επίπτωσηστα σταπαιδιάδιαβητικώνδιαβητικών 5-10% HLA DR3, DR4 HLADR2,DR5 ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ

40 ΓΟΝΙ ΙΑΠΟΥ ΠΟΥΠΡΟ ΙΑΘΕΤΟΥΝΠΡΟ ΙΑΘΕΤΟΥΝ ΣΕ Ν Γονίδια που κωδικοποιούν : Μετατρεπτικό ένζυµο της αγγειοτασίνης Ι (πολυµορφισµός I/D) Αγγειοτασινογόνο (AGT allele 2235 T) Υποδοχείς της αγγειοτασίνης ΙΙ (AGTR1 polymorphism A C) Αναγωγάση της αλδόζης

41 ΕΠΙ ΡΑΣΗΤΗΣ ΤΗΣΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΣΤΗ Ν (1) Μη ενζυµατική γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών ιαταραχές µεταβολισµού πολυολών Αύξηση δραστηριότητας PKC Τοξικότητα της γλυκόζης ΑύξησηεπαναρρόφησηςΝα + Αύξηση παραγωγής κυτταροκινών

42 Παθογένειαδιαβητικήςνεφροπάθειας Μηχανισµός υπεργλυκαιµίας (Ι) Ενεργοποίηση PKC Μη ενζυµατική γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών Συσώρευση στον νεφρικό ιστό Ενεργοποίηση αυξητικών παραγόντων TGF β, IGF, PDGF, TNF-α, FGF ηµιουργία ελεύθερων ριζών οξυγόνου ιέγερση σύνθεσης κολλαγόνου

43 ΕΠΙ ΡΑΣΗΤΗΣ ΤΗΣΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΣΤΗΝ Ν (2) Μεταβολή στη σύσταση της εξωκυτταρίου ουσίας ιαταραχές στον κυτταρικό κύκλο και στο ρυθµό πολλαπλασιασµού Μείωση του αρνητικού φορτίου των κυτταρικών µεµβρανών ιαταραχές στο µεταβολισµό των λιπιδίων ιαταραχές της µεταφοράς κατιόντων

44 Παθογένειαδιαβητικήςνεφροπάθειας Μηχανισµός υπεργλυκαιµίας (ΙΙ) ιόγκωση µεσαγγείου ΠαραγωγήκολλαγόνουΙΙΙ, ΙV, VI ιάσπαση από MMP s παθολογικές διαταραγµένη αποδόµηση διαταραγµένη οµοιόσταση εξωκυττάριας ουσίας διόγκωση µεσαγγειακής θεµέλιας ουσίας σκλήρυνση Απόδειξη; Γονίδιο MMP s : Μειωµένη έκφραση στους διαβητικούς ΗΛΑ Η

45 Παθογένειαδιαβητικήςνεφροπάθειας ιαταραχήµεταξύπαραγωγής - αποδόµησηςτηςθεµέλιας µεσαγγειακήςουσίας

46 Παθογένειαδιαβητικήςνεφροπάθειας Αυξητικοί παράγοντες διόγκωση σπειραµάτων υπερτροφία «υπερπλασία εγγύς σωληναρίων Κύριος παράγων TGF β απόδειξη για τον ρόλο του; νεφροµεγαλία γονίδιο TGF β υπερεκφράζεται στα σπειράµατα ποντικών και ανθρώπων µε Σ

47 Παθογένειαδιαβητικήςνεφροπάθειας Αυξητικοί παράγοντες VEGF (vascular endothelial growth factor) Μιτογόνος για ενδοθηλιακά κύτταρα αγγειογένεση Μεσολαβητής υπερπλασίας αγγείων αµφιβλ/δούς Παραγωγή από επιθηλιακά κύτταρα σπειράµατος

48 ΜΗ ΕΝΖΥΜΑΤΙΚΗ ΓΛΥΚΟΖΥΛΙΩΣΗ Πρωτεϊνη (λυσίνη) + γλυκόζη ιασταυρούµενη σύνδεση (cross-linking) Προϊόντα τελικής γλυκοζυλίωσης (Αdvanced glycation end products AGE) ιαταραχές αποδόµησης και αποµάκρυνσης των πρωτεϊνών Επηρεάζουν τη δοµή και ενζυµατική δράση των πρωτεϊνών Συσσώρευση AGE στους ιστούς

49 Παθογένειαδιαβητικήςνεφροπάθειας Σύστηµα ρενίνης αγγειοτασίνης και νεφρός (ΣΡΑ) Το ΣΡΑ είναι κατασταλµένο στους διαβητικούς (συστηµατική κυκλοφορία) Τοπικά ενεργοποιηµένο ΑngioΙΙ αυξητικός παράγων ινωδογονογονικός υπερτροφίας µιτογόνος ενεργοποιητής PKC µεγάληέκφρασηινιδιδιονεκτίνης, κολλαγόνου IV, TGF-β Συνεργατικός ρόλος µε υπεργλυκαιµία µέσω PKC ενεργοποίηση αυξητικών παραγόντων διόγκωση µεσαγγείου Συνεργατικός ρόλος µε TGF β ΣΧΗΜΑ

50 ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΑΙΜΟ ΥΝΑΜΙΚΩΝ ΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΣΤΗ Ν Αρτηριακή πίεση / Σπειραµατική πίεση Μηχανικό stress Κυτταροκινών + αυξητικών παραγόντων (TGFβ, IGFs, VEGF, PDGF) Παραγωγή ιαπερατότητα του Υπερτροφία εξωκυτταρίου ουσίας σπειράµατος σε µακροµόρια µεσαγγειακών κυττάρων ιόγκωση µεσαγγειακού χώρου / εξωκυτταρίου ουσίας Σπειραµατοσκλήρυνση

51 ΕΝ ΟΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ ΠΙΕΣΗ

52 ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΣ

53 Μη αναστρέψιµοι παράγοντες κινδύνου εµφάνισης και εξέλιξης της Ν Γενετική προδιάθεση ιάρκεια του διαβήτη

54 υνητικά αναστρέψιµοι παράγοντες κινδύνου εµφάνισης και εξέλιξης της Ν Υπεργλυκαιµία Υπερλιποπρωτεϊναιµία Υπέρταση Υψηλή περιεκτικότητα της τροφής σε λεύκωµα Κάπνισµα Λευκωµατουρία per se

55 Ποια είναι η φυσική πορεία της διαβητικής νεφροπάθειας;

56 Φυσικήπορεία Ν Λειτουργικές διαταραχές αύξηση GFR οµικές διαταραχές Πάχυνση ΒΜ Αύξηση µεσαγγείου Υποκλινική νεφροπάθεια Παράγοντες κινδύνου Υπερδιήθηση Ατελής έλεγχος ΑΠ µικρολευκωµατινουρία years Έναρξη Σ Cr λευκωµατουρία GFR 12ml/min/y ΧΝΝ νεφροπάθεια

57 Annual incidence of diabetic nephropathy in relation to duration of diabetes (type 1) the incidence peak (3%/y) is between years' duration; then progressive decline Andersen AR, et al. Diabetic nephropathy in type I (insulin-dependent) diabetes: an epidemiological study. Diabetologia. 1983;25:

58 Diabetic nephropathy in types 1 and 2 hyperfiltration and microalbuminuria months-years clinical diabetic nephropathy (macroalbuminuria, dipstick(+))

59 «Ποιοι παράγοντες καθορίζουν την πρόοδο της νεφρικής βλάβης;»

60 Φυσική εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας Η διαβητική νεφροπάθεια είναι µη αναστρέψιµη στον άνθρωπο. Καµία περίπτωση υποστροφής ή θεραπείας της νόσου δεν αναφέρεται στη βιβλιογραφία. Από τη στιγµή που τα κλινικά σηµεία και ευρήµατα της νεφροπάθειας έχουν εκδηλωθεί, η φυσική εξέλιξη είναι αµετάβλητη και οδηγεί στο θάνατο Kussman et al, 1976

61 Μέσες τιµές για τηναπ ΑΠ, GFR και Λευκωµατουρία σε εννέα ασθενείς µε διαβήτη τύπου 1 (met, fur, hydr) Parving H-H et al, 1987, 1993

62 ιαβητικήνεφροπάθειατύπου τύπου 1 Lewis et al, N Engl J Med, 1993

63 Factors that determine the rate of worsening of renal disease. 120 Risk factors for initiation % GFR ml/min % Progression Promoters NORMOALBUMINURIA MICROALBUMINURIA MACROALBUMINURIA

64 Initiation and Progression of DN PREVENTION 120 PRIMARY SECONDARY TERTIARY % GFR ml/min % NORMOALBUMINURIA MICROALBUMINURIA MACROALBUMINURIA

65 In patients with type 1 DM without uremia which have not received a kidney transplant, pancreas transplantation does not ameliorate established lesions of diabetic nephropathy within 5 years after Tx, but the effects of longer periods of normoglycemia are unknown. We studied kidney function and performed renal biopsies before pancreas Tx and 5 and 10 years thereafter in 8 patients with type 1 diabetes but without uremia who had mild to advanced lesions of diabetic nephropathy at the time of Tx. The biopsy samples were analyzed morphometrically.

66 thickness of the TBM mesangial-matrix fractional volume at base line and 5 and 10 years after pancreas transplantation thickness of the GBM mesangial fractional volume

67

68 Θεραπευτικοίστόχοι σεασθενείς ασθενείςµεδιαβητικήνεφροπάθεια Έναρξη µη φαρµακευτικών µέτρων ΑΠ 130/80 mmhg Μέγιστη µείωση της πρωτεϊνουρίας (< 1 g/ηµέρα) ARB, διουρητικό, β-αποκλειστής, ανταγωνιστήςασβεστίου, µείωση πρόσληψης πρωτεΐνης (0.8 g/kg/ηµέρα) Μείωσηπρόσληψηςνατρίου (< 3 g NaCl) Χορήγηση αντιλιπιδαιµικών φαρµάκων (στατίνες)

69 Μη φαρµακευτική αγωγή για την αποτροπή εµφάνισης ή αναστολή εξέλιξης της Ν Απώλεια βάρους, περιορισµός των θερµίδων Μικτή διατροφή Λίπη <80 g (1:1:1)*, χοληστερόλη <300 mg ηµερησίως, αποφυγή κορεσµένων λιπαρών οξέων * (1:1:1) κορεσµένα : µονοακόρεστα : πολυακόρεσταλιπαράοξέα

70 Μη φαρµακευτική αγωγή για την αποτροπή εµφάνισης ή αναστολή εξέλιξης της Ν Αύξησητωνφυτικώνινώνσε > 40 g τηνηµέρα Περιορισµός άλατος σε < 3 g την ηµέρα Οινόπνευµα < 30 g την ηµέρα ιακοπή καπνίσµατος Τακτική σωµατική άσκηση

71 ΘεραπευτικήπαρέµβασησεασθενείςµεΣ Prevention Primary Reversal Secondary Tertiary Normoalbuminuria Microalbuminuria Proteinuria GFR ESRD

72 Ευχαριστώγιατηνπροσοχήσας