Επιδημιολογία Παθογένεια Μηχανισμοί διαβητικής νεφροπάθειας. Στάγκου Μαρία Νεφρολογική Κλινική Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης

Transcript

1 Επιδημιολογία Παθογένεια Μηχανισμοί διαβητικής νεφροπάθειας Στάγκου Μαρία Νεφρολογική Κλινική Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης

2 Διαβητική Νεφροπάθεια Η Διαβητική Νεφροπάθεια λειτουργικές και ιστολογικές αλλοιώσεις των νεφρών λόγω της χρόνιας ύπαρξης ΣΔ: Αρτηριακή υπέρταση Σταδιακή αύξηση της λευκωματουρίας Μεταβολές της σπειραματικής διήθησης Απουσία άλλης αιτίας νεφρικής νόσου Μη-πρωτεϊνουρική Διαβητική Νεφρική Νόσος (Normoalbuminuric Diadetic Kidney Disease- NADKD) Ελάττωση της σπειραματικής διήθησης Χωρίς λευκωματουρία Βιοψία νεφρού: αλλοιώσεις ΔΣΧ και αγγείων

3 Estimated prevalence (per million) Type 2 DM : One of the fastest growing epidemics Kidney Int 2003;63: World Health Organization 2005: > : > : > : >

4 Συχνότητα ΣΔ από 2007 έως 2025 Οικονομικός προϋπολογισμός: 2007: $174 billion 2012: $245 billion 2025: $380 billion USA 1/5 των δαπανών για υγεία κυρίως για τις επιπλοκές του ΣΔ, συνηθέστερη: ΧΝΝ

5 Παχυσαρκία: επιδρά στην επίπτωση του ΣΔ και της ΔΝ. υπερδιήθησης στο νεφρό, συστηματική φλεγμονή, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, ΑΥ, εναπόθεση λίπους σε αγγεία

6 Επιδημική μορφή αύξησης της συχνότητας Διαβητικής Νεφροπάθειας των ασθενών με ΣΔ κατά 45% των ασθενών με ΔΝ κατά 300% Kidney Int 2005 diabetes hypertension GN

7 UK Renal Registry 18th Annual Report (December 2015)

8 UK Renal Registry 18th Annual Report (December 2015)

9 Παθογένεια της Διαβητικής νεφροπάθειας Παράγοντες που σχετίζονται με την παθογένεια 1. Γενετικοί 2. Αιμοδυναμικοί 3. Μεταβολικοί 4. Ανοσολογικοί

10 Παθογένεια της Διαβητικής νεφροπάθειας Μεταβολικοί παράγοντες Γενετικοί παράγοντες Αιμοδυναμικοί παράγοντες Υπεργλυκαιμία Advanced Glycosylated End Ρroducts (AGEs) Protein Kinase C (PKC) Hexosamine Polyol Ανοσολογικοί παράγοντες GFs κυτοκινών, ΝFκΒ collagen, fibronectin Oξειδωτικό stress ενδοσπειραματικής πίεσης RAAS, ενδοθηλίνη

11 Γενετικοί παράγοντες Ενδείξεις για τη συμμετοχή γενετικών παραγόντων 1. Ανάπτυξη ΔΝ σε 30% σε τύπου Ι και 25-40% τύπου ΙΙ 2. Όχι απόλυτη συσχέτιση με ρύθμιση του διαβήτη 3. 4πλάσια πιθανότητα εμφάνισης ΔΝ σε δίδυμα αδέλφια με ΣΔ Ι 4. Αυξημένη συχνότητα σε ορισμένες φυλές (μαύρη, Pima Indians)

12 Genome-Wide Scans for Diabetic Nephropathy and Albuminuria in Multiethnic Populations Πιθανή διαταραχή σε 7q21.3, 10p15.3, 14q23.1, 18q22.3 Diabetes 2007

13 Πολυμορφισμοί άλλων γονιδίων που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη ΔΝ Μετατρεπτικό ένζυμο DM II: DD polymorphism ACE gene ΔΝ, λευκωματουρία, ΧΝΝ Υποδοχέας της αγγειοτενσίνης II Κυτοκίνες Πρωτεΐνες σχετιζόμενες με μεταβολισμό γλυκόζης, λιπιδίων Ερυθροποιητίνη Υποδοχείς: GLRA3, ERBB4 Curr Diab Rep 2015

14 Αιμοδυναμικοί παράγοντες αντίσταση σε προσαγωγό και αντίσταση σε απαγωγό αρτηριόλιο Αγγειοδιαστολή προσαγωγού, αγγειοσύσπαση απαγωγού τοπική απελευθέρωση κυτοκινών, αυξητικών παραγόντων, (GLUT-1, TGF-β1, VEGF) Παραγωγή πρωτεϊνών της εξωκυττάριας ουσίας Μεσαγγειακή υπερπλασία, πάχυνση ΒΜ Αύξηση ενδοσπειραματικής πίεσης Απώλεια αλβουμίνης από σπειραματικά τριχοειδή

15 Αιμοδυναμικοί παράγοντες αντίσταση σε προσαγωγό και αντίσταση σε απαγωγό αρτηριόλιο Αγγειοδιαστολή προσαγωγού, αγγειοσύσπαση απαγωγού τοπική απελευθέρωση κυτοκινών, αυξητικών παραγόντων, (GLUT-1, TGF-β1, VEGF) Παραγωγή πρωτεϊνών της εξωκυττάριας ουσίας Μεσαγγειακή υπερπλασία, πάχυνση ΒΜ Αύξηση ενδοσπειραματικής πίεσης Απώλεια αλβουμίνης από σπειραματικά τριχοειδή prostanoids, ΝΟ, VEGF-A, TGF-β1, AGEs, IGF, PG

16 Αιμοδυναμικοί παράγοντες αντίσταση σε προσαγωγό και αντίσταση σε απαγωγό αρτηριόλιο Αγγειοδιαστολή προσαγωγού, αγγειοσύσπαση απαγωγού τοπική απελευθέρωση κυτοκινών, αυξητικών παραγόντων, (GLUT-1, TGF-β1, VEGF) Παραγωγή πρωτεϊνών της εξωκυττάριας ουσίας Μεσαγγειακή υπερπλασία, πάχυνση ΒΜ Αύξηση ενδοσπειραματικής πίεσης Απώλεια αλβουμίνης από σπειραματικά τριχοειδή prostanoids, ΝΟ, VEGF-A, TGF-β1, AGEs, IGF, PG Αγγειοστενσινη ΙΙ, Θρομβαξάνη, ενδοθηλίνη

17 1.Ενδοκυττάρωση 2.Μεταφορά στα λυσσοσώματα - Διάσπαση 3.Διακυτταρική μεταφορά Σπειραματική βλάβη Βλάβη εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου S1 segment Λευκωματουρία Int J Nephrol 2012

18 Βιολογική αντίδραση των κυττάρων του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου μετά την επαφή με πρωτείνες 1. Φλεγμονή 2. Απόπτωση 3. Ενεργοποίηση ελεύθερων ριζών Ο2 4. Μυοϊνοβλάστες 5. Ίνωση ΔΣΧ Αlbumin-regulated genes interleukin-8 (IL-8) PAI-1 epidermal growth factor receptor (EGFR) Int J Nephrol 2012

19 Μεταβολικοί παράγοντες Υπεργλυκαιμία: Μηχανισμοί βλάβης 1. Ενεργοποίηση της παθογενετικής οδού της πολυόλης (polyol pathway) 2. Αύξηση ενδοκυτταρικής παραγωγής πρόδρομων στοιχείων των AGEs 3. Αύξηση της έκφρασης των υποδοχέων των AGEs 4. Ενεργοποίηση ισομορφών της πρωτεϊνικής κινάσης 5. Ενεργοποίηση της παθοφυσιολογικής οδού της Εξοσαμίνης (hexosamine pathway)

20 Φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης ορού Η επίδραση της υπεργλυκαιμίας στην παθογενετική οδό της πολυόλης Γλυκόζη Υπεργλυκαιμία εξοκινάση aldose reductase Glucose-6-phosphate Σορβιτόλη

21 Φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης ορού Η επίδραση της υπεργλυκαιμίας στην παθογενετική οδό της πολυόλης Γλυκόζη Υπεργλυκαιμία εξοκινάση aldose reductase Glucose-6-phosphate Σορβιτόλη

22 Η επίδραση της υπεργλυκαιμίας στην παθογενετική οδό της πολυόλης Σορβιτόλη 1. Συσσώρευση σορβιτόλης: Ωσμωτική βλάβη στα κύτταρα 2. κατανάλωση του NADPH ενδοκυτταρικής glutathione κύτταρα ευαίσθητα στο ενδοκυττάριο οξειδωτικό stress Glutathione: Σημαντικός ενδοκυτταρικός αντι-οξειδωτικός παράγοντας Nature 2001

23 Η επίδραση της υπεργλυκαιμίας στην παθογενετική οδό της πολυόλης Γλυκόζη aldose reductase Σορβιτόλη sorbitol dehydrogenase Φρουκτόζη fructose-3-phosphate 3-deoxyglucosone Advanced Glycation End products (AGEs) Nature Reviews 2015

24 Αύξηση ενδοκυτταρικής παραγωγής πρόδρομων στοιχείων των AGEs 1. Τροποποίηση ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών, μεταβολές στην έκφραση γονιδίων 2. Τροποποίηση στοιχείων της εξωκυττάριας ουσίας 3. Τροποποίηση των πρωτεϊνών του πλάσματος Diabetes 2005

25 Αύξηση της έκφρασης των υποδοχέων των AGEs έκφρασης των RAGEs σε ενδοθηλιακά, επιθηλιακά, μεσαγγειακά κύτταρα του νεφρού AGE+RAGE NF-κΒ PI3K-PKB-IKK ROS O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) transferase Έκφραση της Ang-2 Έκφραση ICAM, VCAM Αντίδραση σε TNF-α

26 Ενεργοποίηση της Protein kinase C Υπεργλυκαιμία Παραγωγή Διαγλυκερόλης Ενεργοποίηση της PKC Οξειδωτικό stress AGEs enos, TGF-β1, PΑΙ, ενδοθηλίνη Αύξηση αγγειακής διαπερατότητας Μεταβολές στην ροή αίματος

27 Ενεργοποίηση παθογενετικής οδού εξοσαμίνης Υπεργλυκαιμία Γλυκόζη Fructose-6-phosphate GFAT Glucosamine-6-phosphate UDP-N-acetylglucosamine Γλυκοζυλίωση της σερίνης και θρεονίνης στους μεταφραστικούς παράγοντες (transcription factors) Μεταβολές στην έκφραση γονιδίων Παραγωγή του PAI-1 και TGF-β1 σε ενδοθηλιακά κύτταρα Nature 2001

28 Ιστολογικές αλλοιώσεις Γλυκόζη, AGEs PKC της Διαβητικής νεφροπάθειας 1. Νεφρικά κύτταρα 2. Φλεγμονώδη κύτταρα ενδοθηλιακά κύτταρα βασική μεμβράνη ποδοκύτταρα Μακροφάγα Μαστοκύτταρα Τ, Β λεμφοκύτταρα Υπερδιήθηση PKC ROS Ang II PDGF TGF-β1 CTGF

29 Βασική Μεμβράνη 1. Εναπόθεση AGEs στη ΒΜ 2. HSPG (αρνητικά φορτισμένο μόριο) Πάχυνση ΒΜ

30 Μεσαγγειακά κύτταρα Ποδοκύτταρα

31 Ιστολογικές αλλοιώσεις κατά την εξέλιξη της ΔΝ Front Med 2017

32 Μακροφάγα Type I, II DΝ: Μακροφάγα 90% των λευκοκυττάρων στο νεφρό Μ1 προφλεγμονώδη φαινότυπο Λευκωματουρία, ίνωση, ΧΝΝ Πειραματικές μελέτες: χορήγηση CCR2 antagonists, c-fms neutralizing antibody, Μ1, Μ2 φαινότυπου Am J Pathol 2017

33 Pathogenic role of mast cells in the development of DN: a study of patients at different stages of the disease Μαστοκύτταρα: πολυπαραγοντική δράση Παραγωγή: τρυπτάση, χυμάση, TGF-β, TNF-α, Diabetologia 2012;55: Μαστοκυττάρων Αποκκοκίωση μαστοκυττάρων Έκφραση TNF-α σε ΔΝ και συσχέτιση με εξέλιξη της νόσου

34 Ανοσολογικοί μηχανισμοί στην εξέλιξη της ΔΝ Εγγενής Ανοσία - Innate immunity 1. Εξωκυτταρικοί υποδοχείς DAMPs: HSPs, AGEs, HMGB1, fibronectin Patterns recognition receptors (PRRs), TLRs 2. Ενδοκυτταρικοί υποδοχείς Nucleotide binding oligomerization domain (NOD) signalsomes, inflamasomes NOD-like receptors (NLRs) 3. Προφλεγμονώδεις signaling pathways p38 mitogen-activated protein kinase c-jun N-amino-terminal kinase 4. Ενεργοποίηση συμπληρώματος classical pathway, lectin pathway Nature Reviews 2017

35 Ανοσολογικοί μηχανισμοί στην εξέλιξη της ΔΝ Επίκτητη Ανοσία - Adaptive immunity Ενεργοποίηση Τ και Β λεμφοκυττάρων 1. Τ λεμφοκύτταρα CD4, CD8 CD28+Β7-1 συσχέτιση με τη βαρύτητα της λευκωματουρίας CD8+ cells Tregs, Th17 προστατευτικό ρόλο Clin Science 2017

36 Ανοσολογικοί μηχανισμοί στην εξέλιξη της ΔΝ Επίκτητη Ανοσία - Adaptive immunity Ενεργοποίηση Τ και Β λεμφοκυττάρων 2. B λεμφοκύτταρα Παραγωγή αντισωμάτων έναντι νέο-αντιγόνων oxidized low-density lipoproteins (oxldl), AGE LDL, AGE albumin, AGE Ig Δημιουργία ανοσοσυμπλεγμάτων Ενεργοποίηση συμπληρώματος Γραμμική εναπόθεση IgG υποδηλώνει ανοσοσυμπλεγματική νόσο Ενεργοποίηση μεσαγγειακών κυττάρων Φλεγμονώδη αντίδραση, Παραγωγή κυτοκινών, εξωκυττάριας ουσίας Nature Reviews 2017

37

38

39

40

41

42

43 Normoalbuminuric diabetic kidney disease (NADKD) Διαγνωστικά κριτήρια για ΣΔ σύμφωνα με American Diabetes Association (ADA) (2015) egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 ή UAER < 30mg/24h ή UACR < 30 mg/g Αποκλεισμός άλλης αιτίας νεφρικής νόσου Συχνότητα της NADKD στη ΔΝ Διακύμανση από 17-77% Αιτίες διακύμανσης: τρόπος μέτρησης Uprot, ACEi κλπ Συχνότερη στην καυκάσια φυλή. Συχνότερη εμφάνιση και χειρότερη πρόγνωση σε γυναίκες (επίδραση οιστρογόνων?) Front Med 2017

44 Non-proteinuric pathways in loss of renal function in patients with type 2 diabetes ΣΔ + egfr < 60ml/min/1.73m % χωρίς λευκωματούρία 20-45% Μικρολευκωματουρία Προδιαθετικοί παράγοντες Παχυσαρκία Αρτηριακή υπέρταση HbA1c Δυσλιπιδαιμία 20-60% μακρολευκωματουρία Lancet 2015

45 Παθοφυσιολογία της NADKD: Πιθανές θεωρίες Συσχέτιση με καρδιαγγειακά νοσήματα Μακροαγγειοπάθεια Συσχέτιση με μεταβολικό σύνδρομο Όχι με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια RAAS inhibitors Η χορήγηση RAAS inhibitors ελαττώνει τη λευκωματουρία, χωρίς να βελτιώνει τη GFR Ίνωση του ΔΣΧ ίνωση στου ΔΣΧ + αγγειακές βλάβες NADKD: 37,5% DN: 4,3% Ανοσολογικοί μηχανισμοί IL-6, IL-8, TNF, TNFR1, TNFR2 Γενετικοί παράγοντες Φυλετικές διαφορές, Πολυμορφισμό στο γονίδιο της PKC-b Lancet 2015

46 Συμπεράσματα Ανησυχητική αύξηση της συχνότητας σακχαρώδους διαβήτη και διαβητικής νεφροπάθειας Συχνότερο αίτιο ΧΝΝ-ΤΣ, δυσμενής προγνωστικός δείκτης Παθογένεια διαβητικής νεφροπάθειας: Μεταβολικοί, γενετικοί, αιμοδυναμικοί και ανοσολογικοί παράγοντες Μη-πρωτεϊνουρική διαβητική νεφρική νόσος: σταδιακή αύξηση της συχνότητας, διαφορετική παθογένεια, ιστολογική και κλινική εικόνα