Bioquímica Estructural y Metabólica. TEMA 12. Ciclo de Krebs

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2 TEMA 12. Ciclo del ácido cítrico (ciclo de los ácidos tricarboxílicos o de Krebs). Importancia del ciclo de Krebs como encrucijada metabólica. Formación del ace7l- coenzima- A: el complejo piruvato deshidrogenasa. Reacciones oxida7vas del ciclo. Balance energé7co. Naturaleza anfibólica del ciclo: conexiones con rutas biosinté7cas. Reacciones anapleró7cas. Regulación del ciclo de Krebs.

3 Esquema general del metabolismo Proteínas Ácidos Nucleicos Polisacáridos Lípidos Aminoácidos NucleóGdos Monosacáridos Glicerol Ácidos Grasos Glucosa Urea Piruvato AceGlCoA CATABOLISMO ANABOLISMO CO 2 O 2 e H 2 O ATP

4 Procedencia y desgnos del acegl- CoA PROTEÍNAS GLUCOSA TAG AA CETOGÉNICOS PIRUVATO ÁCIDOS GRASOS GLICEROL ACETIL- CoA Síntesis de CUERPOS CETÓNICOS CICLO KREBS CO 2 + H 2 O Síntesis de ÁCIDOS GRASOS Síntesis de ESTEROIDES ATP

5 Complejo piruvato deshidrogenasa Piruvato Complejo piruvato- DH (E1 + E2 + E3) AceGl- CoA Descarboxilación oxidagva del piruvato. Irreversible. En la mitocondria. Complejo mulgenzimágco: tres enzimas; cinco coenzimas. Regulación alostérica y por modificación covalente. ProtoGpo de otros dos complejos: α- cetoglutaratodh (Ciclo de Krebs) y α- cetoácidodh (deg. aminoácidos). Coenzimas: TPP (Vit. B1, Gamina). FAD (Vit B2, riboflavina). NAD + (Vit B3, niacina). CoA (Vit B5, pantotenato). Lipoato. Enzimas: E1 = piruvato DH (TPP). E2 = dihidrolipoil transaceglasa (lipoato, CoA). E3 = dihidrolipoil deshidrogenasa (FAD, NAD + ). Lehninger Principles of Biochemistry. 5e. Freeman

6 Complejo piruvato- DH Lehninger Principles of Biochemistry. 5e. Freeman

7 Coenzima A grupo Gol reacgvo (Vit. B5) Tioester, alta energía (ΔG 0 = 32,2 kj/mol) Lehninger Principles of Biochemistry. 5e. Freeman

8 VITAMINA COENZIMA ENZIMA Grupo transportado B1, Tiamina TPP Piruvato deshidrogenasa Aldehido α - ceto - glutarato DH α - cetoácido DH B2, Riboflavina FAD,FMN Deshidrogenasas Electrones (flavoproteínas) B3, Niacina NAD, NADPH Deshidrogenasas Electrones B5, Pantotenato CoA Pir - DH, α - KG - DH, Acilos acil - CoA sintetasas... B6, Piridoxina Piridoxal fosfato Aminotransferasas Amino (Glucógeno fosforilasa) B8, BioGna BioGna Carboxilasas CO 2 B9, Folato Tetrahidrofolato Metab. aminoácidos y pirimidinas Grupos monocarbonados B12, cobalamina CoenzimaB12 Catab. aminoácidos Hidrógenos

9 Ciclo de krebs. Ciclo del ácido cítrico. Ciclo de los ácidos tricarboxílicos The Nobel Prize in Physiology or Medicine, 1953 «For his discovery of the citric acid cycle». «For his discovery of co- enzyme A and its importance for inter- mediary metabolism». Hans Adolf Krebs Fritz Albert Lipmann hpp://nobelprize.org/ LOCALIZACIÓN: - MITOCONDRIA. Todas las células que congenen mitocondrias (excepciones: eritrocitos, regna ). FUNCIÓN: - CATABÓLICA. Oxidación de glúcidos, ácidos grasos y proteínas para GENERAR ENERGÍA. - ANABÓLICA. Algunos intermediarios son precursores biosintégcos. VISIÓN GENERAL: - Serie cíclica de 8 reacciones que oxidan el acegl- CoA a CO 2. Se forma ATP, NADH y FADH2. - AERÓBICO. Ausencia de O 2 inhibe el ciclo.

10 Visión global del ciclo de Krebs y balance energégco AceGl- CoA 2C Citrato 6C Oxalacetato 4C Isocitrato 6C Malato 4C α- cetoglutarato 5C Fumarato 4C Succinato 4C Succinil- CoA 4C AceGl- CoA + 3 NAD + + FAD + GDP + Pi + 2H 2 O 2 CO 2 + CoA + 3NADH + FADH 2 + GTP

11 Ciclo de krebs Feduchi y cols. Bioquímica: conceptos esenciales. Panamericana

12 Papel del ciclo de Krebs en el anabolismo y reacciones anaplerógcas (de relleno) Glucosa Ácidos grasos Esteroides Aminoácidos Aminoácidos Aminoácidos Porfirinas Lehninger Principles of Biochemistry. 5e. Freeman

13 Regulación del ciclo de Krebs + ATP P inacgva E1 E1 acgva Complejo Piruvato- DH ATP, aceglcoa, NADH ATP Citrato sintasa ATP ADP Isocitrato- DH succinilcoa, NADH Complejo α- cetoglutarato- DH Lehninger Principles of Biochemistry. 5e. Freeman

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15 Metabolismo glucídico. Puntos de conexión y metabolitos clave 2 Glucosa- 1- P Glucógeno Glucosa 1 GLUCOSA- 6- P 3 Fructosa- 6- P 4 6- Fosfogluconato Ribosa- 5- P + NADPH Glucosa- 6- P 8 oxalacetato 7 8 PIRUVATO Lactato Alanina Colesterol C. Cetónicos 12 ACETIL- CoA Ácidos grasos CO 2 + ATP

16 Bioquímica Estructural y Metabólica TEMA 12. Ciclo de Krebs Rutas del metabolismo de la glucosa en disgntos tejidos GLUT1 GLUT2 GLUT3 Hígado Eritrocitos Cerebro GLUT4 GLUT4 Modificado de Devlin. Textbook of Biochemistry with Clinical correlakons. 7e. Wiley Adipocitos músculo a) b) c) d) e) f) g) Transporte mediante GLUT. Fosforilación de glucosa. Ruta pentosas P. Glucólisis. Transporte de lactato. Complejo PirDH. Ciclo Krebs. h) i) j) k) l) m) Glucogenogénesis. Glucogenolisis. Lipogénesis. Gluconeogénesis. Glucosa- 6- fosfatasa. Formación de glucurónicos (desintoxicación). M. Dolores Delgado

17 BIBLIOGRAFÍA Lehninger Principles of Biochemistry. 5ª ed. Freeman, Cap 16. Mark s Basic Medical Biochemistry. A clinical approach. 3ª ed. LWW., Cap 20. Feduchi y cols. Bioquímica: conceptos esenciales. Panamericana, Cap 13. Berg, Tymoczko and Stryer. Biochemistry. 7ª ed. WH. Freeman, Cap 17. Voet and Voet. Biochemistry. 4ª ed. Wiley, Cap 21. Baynes and Dominiczak. Bioquímica Médica. 3ª ed. Elsevier, Cap 14. Garred and Grisham. Biochemistry. 4ª ed Cap 19.