Bioquímica Estructural y Metabólica. TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos

Transcript

1

2 . Biosíntesis de ácidos grasos, triacilgliceroles y fosfolípidos de membrana. Reacciones de la síntesis de ácidos grasos. La sintasa de ácidos grasos. Regulación coordinada de la síntesis y la degradación de ácidos grasos. Reacciones básicas de síntesis de triacilgliceroles y su regulación. Otros lípidos de interés biológico.

3 La disminución de los niveles de glucosa, la preparación para el ejercicio o las situaciones de estrés provocan la degradación de TAGs y ácidos grasos Adrenalina Glucagón CorBsol TAG Ácidos grasos AceBl CoA GLUCOSA PIRUVATO OAA Ciclo de Krebs NADH FADH 2

4 En condiciones de ayuno prolongado el aceil CoA se deriva hacia la producción de cuerpos cetónicos Glucagón TAG Ácidos grasos AceBl CoA Cuerpos cetónicos GLUCOSA PIRUVATO OAA Ciclo de Krebs NADH FADH 2

5 En presencia de un exceso de glucosa el aceil CoA se deriva a la síntesis de ácidos grasos Insulina TAG Ácidos grasos Insulina AceBl CoA Cuerpos cetónicos GLUCOSA PIRUVATO OAA Ciclo de Krebs NADH FADH 2

6 Origen de los átomos de carbono del ácido palmíico CH 3 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - COO AceBl CoA Malonil CoA AceBl CoA 1. Tejidos que realizan la síntesis y localización celular. 2. Síntesis de malonil CoA (acebl CoA carboxilasa). 3. Química de las reacciones de condensación. 4. Estructura de la sintasa de ácidos grasos. 5. Fuentes de poder reductor. 6. Origen del acebl CoA (lanzadera de citrato). 7. Regulación. 8. Síntesis de otros ácidos grasos a parbr del ácido palmíbco. 9. Los ácidos grasos como precursores de lípidos complejos.

7 La carboxilación de AceIl- CoA proporciona un precursor para la síntesis de ácidos grasos BioBna BioBn carboxilasa AceBl CoA Transcarboxilasa MALONIL CoA Lys PPB PPB- Proteína portadora de BioBna.

8 La AceIl CoA carboxilasa de mamíferos es una proteína con tres dominios funcionales BioBna carboxilasa BioBna PPB PPB transcarboxilasa AceBl CoA PPB- Proteína portadora de BioBna. MALONIL CoA

9 Reacciones químicas de las síntesis de ácidos grasos 1. β- Cetoacil ACP sintasa O CH 3 - C- + O O - O- C- CH 2 - C- CO 2 O O CH 3 - C- CH 2 - C- β- cetoacil ACP 2. β- Cetoacil ACP reductasa H O O O CH 3 - C- CH 2 - C- + NADPH NADP + + CH 3 - C- CH 2 - C- OH β D- hidroxiacil ACP 3. β D- hidroxiacil ACP deshidratasa H O CH 3 - C- CH 2 - C- OH H 2 O H CH 3 - C O C- C- H Δ 2 trans Enoil ACP 4. Enoil ACP reductasa H CH 3 - C O C- C- H + NADPH NADP + + O CH 3 - CH 2 - CH 2 - C- Acil ACP

10 En posteriores ciclos se van añadiendo grupos de dos átomos de carbono hasta llegar al palmitato, punto final de la síntesis 1 er ciclo 2º ciclo Sintasa de ácidos grasos 3 er ciclo 4 ciclos Palmitato

11 Estructura de la Sintasa de ácidos grasos de E coli Proteína portadora de acilos AceBl CoA- ACP transaceblasa β- cetoacil- ACP sintasa Malonil CoA- ACP transferasa β- cetoacil- ACP reductasa Enoil ACP reductasa β- D hidroxiacil- ACP deshidratasa La sintasa de ácidos grasos de mamíferos Bene todas las acbvidades en una sola proteína PM

12 La AceIl CoA- ACP transaceilasa transfiere un aceilo a una cisteína del dominio con acividad sintasa Resto Cys Transferasa de aceblo AceBl CoA Transferasa de malonilo

13 La Malonil CoA - ACP transferasa transfiere el malonilo por unión al grupo SH de la Fosfopantoteína de la ACP Fosfopantoteína Cadena lateral (Ser) Malonil CoA Ácido pantoténico 4 - fosfopantoteína SiBo de unión del malonilo

14 Reacción de condensación catalizada por la cetoacil sintasa Malonil CoA AcBvidad β cetoacil sintasa (KS) 1. Condensación β- cetobubril- ACP

15 Reducción del grupo ceto (reductasa de β cetoacilos) AcBvidad reductasa de β cetoacilos β- cetobubril- ACP Reducción del grupo β ceto β- hidroxibubril- ACP

16 Deshidratación Trans Δ 2 - butenoil- ACP β- hidroxibubril- ACP Deshidratación

17 Hidrogenación del doble enlace ( Enoil ACP reductasa) BuBril- ACP Saturación del doble enlace Trans Δ 2 - butenoil- ACP

18 Translocación de la cadena recién formada a la cisteína de la sintasa BuBril- ACP

19 Origen del NADPH uilizado en la síntesis de ácidos grasos Enzima málico G6PDH 6- fosfogluconato DH

20 El aceil CoA abandona la mitocondria en forma de citrato Matriz M interna Mitocondrial Citoplasma Citrato Transportador de citrato Citrato CoA + ATP AceBl CoA OAA NADH + H + NAD + Citrato sintasa Malato DH Malato Transportador de malato/αkg Malato DH Citrato liasa OAA Malato NADH + H + NAD + AceBl CoA CO2 + ATP Piruvato carboxilasa Enzima málico NADP + CO 2 + NADPH + H + Piruvato Transportador de piruvato Piruvato

21 El palmitato es el precursor de los otros ácidos grasos ER ER ER ER Ácidos grasos esenciales ER Citoplasma ER

22 Reacciones de elongación de ácidos grasos 1. Ácido graso elongasa del RE: 1. UBliza malonil CoA. 2. Las cadenas están unidas a CoA en vez de a ACP. 3. Las acbvidades enzimábcas están localizadas en proteínas diferentes. 2. Elongación en el citoplasma: 1. Los sustratos son los ácidos grasos de 10 átomos de carbono y los insaturados. 2. En el cerebro los sustratos son los ácidos grasos de cadena muy larga, que se ublizan en la síntesis de esfingolípidos. Esta acbvidad aumenta mucho durante la mielinización. 3. Elongación mitocondrial: 1. Es el proceso inverso de la β- oxidación. 2. El donador es el acebl CoA.

23 La desaturación de ácidos grasos (membrana del RE liso) la lleva a cabo una oxidasa de función mixta Acil graso- CoA saturado Acil graso CoA desaturasa Acil graso- CoA monoinsaturado

24 La aceil CoA carboxilasa es el principal enzima regulador de la síntesis de ácidos grasos Citrato + PROTOMEROS Insulina Desfosforilación FILAMENTOS ( ACTIVIDAD) El enzima es más acbvo en forma de polímero. Fosforilación LepBna PalmiBl CoA Glucagón Adrenalina CorBsol

25 Nomenclatura de prostaglandinas Serie 1 PGE 2 Serie 2 Tipo de anillo Serie 2 Serie 3 Marks y Cols. Basic Medical Biochemistry.

26 Síntesis de prostaglandinas y tromboxanos Ácido araquidónico Ciclooxigenasa (COX) PEROXIDASA PGE 2 PGH 2 Sintasas específicas de tejidos PGI 2 (Prostaciclina). Endotelio vascular. Vasodilatación. Inhibe agregación plaquetaria. Tromboxano (TXA 2 ). Plaquetas. EsBmula agregación plaquetaria. Produce vasoconstricción. Marks y Cols. Basic Medical Biochemistry.

27 Vía de la lipoxigenasa 5 Ácido araquidónico 5 lipooxigenasa Ácido 5- hidroperóxido- Icosatetraenoico (HPETE) LEUCOTRIENO LTB 4 Marks y Cols. Basic Medical Biochemistry.

28 Los fosfolípidos de membrana son la principal reserva de ácido araquidónico Esnmulo (citoquinas, histamina) Membrana celular FosfaBdil colina PIP 2 Fosfolipasa A 1 Fosfolipasa A 2 + Fosfolipasa C Ácido araquidónico 1,2 DAG Fosfolipasa A 2 LipocorBnas MacrocorBnas Ácido araquidónico MAG Fosfolipasa C Fosfolipasa D CorBcoides Ácido araquidónico

29 La aspirina es un inhibidor irreversible de las ciclooxigenasas COX Aspirina COX aceblada Salicilato AceBl- salicílico (inacbva) COX 1 Membrana ER IBUPROFENO

30 Estructura de los lípidos complejos Lípidos de almacenamiento (neutros) Fosfolípidos Lípidos de membrana (polares) Glucolípidos Triacilgliceroles Glicerofosfolípidos Esfingolípidos Esfingolípidos Ácido graso Ácido graso Glicerol Ácido graso Glicerol Ácido graso Esfingosina Ácido graso Esfingosina Ácido graso Ácido graso PO 4 Alcohol PO 4 Colina Mono/oligosacárido

31 Para la síntesis de triacil- gliceroles los ácidos grasos se unen al glicerol- fosfato para formar ácido fosfaadico L- Glicerol- 3- fosfato Acil transferasa Acil- CoA sintasa Acil transferasa Acil- CoA sintasa ÁCIDO FOSFATÍDICO

32 El ácido fosfaadico es un precursor de TAGs y glicerofosfolípidos ÁCIDO FOSFATÍDICO Ácido fosfandico fosfatasa Unión del grupo de cabeza (etanolamina, colina, serina ) unido a CDP DIACILGLICEROL Acil transferasa GLICEROFOSFOLÍPIDO Grupo de Cabeza TRIACILGLICEROL

33 La Insulina es el principal regulador de la síntesis de Triacilgliceroles Carbohidratos de la dieta Proteínas de la dieta GLUCOSA AMINOÁCIDOS INSULINA ACETIL CoA ÁCIDOS GRASOS TRIACILGLICEROLES

34 Origen del glicerol- 3- fosfato GLUCOSA Gliceroneogénesis a parbr de piruvato GLICEROL DHAP GLICEROL 3 P DH GLICEROL QUINASA (solo en hígado) GLICEROL 3 FOSFATO

35 La Gliceroneogénesis es una versión abreviada de la gluconeogénesis G3P DHAP G3P DH PEP PEP Carboxiquinasa PEP OAA Piruvato Carboxilasa PIRUVATO

36 Ciclo del triacil glicerol LPL GLICEROL GLICEROL TAGs en lipoproteinas TAG TAG ÁCIDO GRASO AG- Albúmina ÁCIDO GRASO GLICEROL- 3- P GLICEROL- 3- P TEJIDO ADIPOSO SANGRE HÍGADO

37 Los glucocoricoides controlan el ciclo de los TAGs regulando la expresión del gen de la PEPCK TEJIDO ADIPOSO GLICEROL LPL SANGRE GLICEROL TAGs en lipoproteinas HÍGADO TAG TAG ÁCIDO GRASO GLICEROL- 3- P AG- Albúmina ÁCIDO GRASO GLICEROL- 3- P PEPCK TEJIDOS + PEPCK PIRUVATO Gen de PEPCK GlucocorBcoides PIRUVATO

38 BIBLIOGRAFÍA Lehninger Principles of Biochemistry. 5ª ed. Freeman, Cap 21. Mark s Basic Medical Biochemistry. A clinical approach. 3ª ed. LWW., Cap 33. Feduchi y cols. Bioquímica: conceptos esenciales. Panamericana, Cap 14. Berg, Tymoczko and Stryer. Biochemistry. 7ª ed. WH. Freeman, Cap 22. Voet and Voet. Biochemistry. 4ª ed. Wiley, Cap 25. Baynes and Dominiczak. Bioquímica Médica. 3ª ed. Elsevier, Cap 16. Garrev and Grisham. Biochemistry. 4ª ed Cap 24. Devlin. Textbook of Biochemistry with Clinical correlahons. 7ª ed. Wiley, Cap 17.