ALERGIJA (REAKCIJA PREOSETLJIVOSTI) - POJAVA DA IMUNOLOŠKI SISTEM REAGUJE NA ODREðENE SUPSTANCE IZ OKOLINE, ALERGENE.

Transcript

1 VIJI LEKVI U TERAPIJI ALERGIJSKI STAJA *** IMUMDULATRI DC. DR JASMIA BRBRIĆ ŠTA JE ALERGIJA? ALERGIJA (REAKCIJA PRESETLJIVSTI) - PJAVA DA IMULŠKI SISTEM REAGUJE A DREðEE SUPSTACE IZ KLIE, ALERGEE. ALERGEI SUPSTACE KJE DVDE D ALERGIJSKI REAKCIJA (PLE, RAA, LEKVI, MIKRRGAIZMI...) ALERGIJA - LKALA i SISTEMSKA TPUŠTAJE MEDIJATRA UPALE IZ MASTCITA I BAZFILI Le 1

2 ALERGEI BUð, PLESA ZAGAðEJE PLE MIKRRGAIZMI I PARAZITI, ČESTICE PRAŠIE ŽIVTIjSKE DLAKE I LJUSPE UBIČAJEI ALERGEI ČESTICE U VAZDUU TRAVE, KRV, STABLA BREZE, SPRE BUðI, PLESI LEKVI PEICILI, SULFAMIDI, SALICILATI, LKALI AESTETICI... LATEKS... UBDI ISEKATA PČELE... ŽIVTIJSKI PRDUKTI DLAKE, LJUSPE BUBAŠVABA, IZLUČEVIE RAA LEŠIK, RA, SUSAM, JAGDIČAST I JEZGRVIT VĆE, MRSKI PLDVI, JAJA, PASULJ, SJA, CELER, MLEK, PŠEICA, ŽIT, KUKURUZ 2

3 SIMPTMI ČI: CRVEIL I SVRAB (ALERGIJSKI KJUKTIVITIS) S: TK, ABREKLST AZALE MUKZE (ALERGIJSKI RIITIS) DISAJI PUTEVI: BRKSTRIKCIJA, ŠIŠTAJE, GUŠEJE, KAŠALJ UŠI: SEĆAJ PUĆE, MGUĆ BL, SLABLJE SLU USLED PMAJKAJA DREAŽE EUSTAIJEVE TUBE. AAFILAKSA LEČEJE EJE EMTERAPIJA SIMPTMATSK LEČEJE EJE (PMĆ IJE DUGTRAJA) ATIISTAMIICI ICI KRTIKSTERIDI (KRTIZ) ADREALI TEFILI AIL IMUTERAPIJA IJA DUGTRAJIJA PMĆ IPSEZITIVIZACIJA VAKCIACIJA MALIM KLIČIAMA ALERGEA - PRGRESIV PVEĆAJE KLIČIA IJEKCIJE ATI-IgE ATITELA ALTERATIVA TERAPIJA - BILJI PREPARATI - MEPATSKI LEKVI - TRADICIALA KIESKA MEDICIA 3

4 EMIJA ISTAMIA TKRIĆE ISTAMIA SIR ERY DALE 1 2 istamine 3 4-(1-IMIDAZLIL)ETAAMI BIGEI AMI AUTKID = LKALI RM GEMETRIJA MLEKULA KFRMACIE FRMULE ISTAMIA A 3.6 A A-transoidna 3 + B - savijena 3D-STRUKTURE 4

5 JIZACIJA ISTAMIA α 1 τ 2 π 3 istamine π pka 1 5,80 α pka 2 9,40 τ pka 3 14,0 TAUTMERIJA I PRT-AKCEPTRSKE SBIE ISTAMIA M- I DIKATJSKI BLICI ISTAMIA (ZAVIS D p SREDIE) τ tele π - pros 2 TAUTMERA BLIKA (AKCEPTRI PRTA U KISELJ SREDII) τ -tautomer π -tautomer oko 20% + 3 značajan kao farmakofora u grañenju kompleksa agonist-receptor Biološki aktivni MKATJI Monokatjoni DIKATJI Dikatjoni imidazolijum katjon 5

6 BISITEZA ISTAMIA KVERZIJA ISTIDIA (ESECIJALA AK) D ISTAMIA EZIM: ISTIDI DEKARBKSILAZA; KEZIM PIRIDKSALFSFAT M + C 2 P +2 C 2 M C 2 P C inicijalni helatni kompleks Schiffove baze + +2 M 3 C 2 2 C 2 C konjugovani dienski derivat 1,4 -dihidropiridina C 2 P C C 2 P 3 C + 3 C METABLIZAM ISTAMIA PUT A Put A histamin -metiltransferaza istamin- -metiltransferaza 2 PUT Put B DA Diaminooksidaza 2 1-metilhistamin A 1 - METILVAJE histamin -metiltransferaza MA Monoaminooksidaza aldehid Aldehid- dehidrogenaza B KSIDATIVA DEAMIACIJA DA diaminoksidaza histaminaza REAKCIJE: (1) METILVAJA, DEAMIACIJE C-KSIDACIJE D KARBKSILE KISELIE Aldehiddehidrogenaza aldehid dehidrogenaza 1-Metil-4-imidazolil 1-metil-4-imidazolil sirćetna kiselina sirćetna kis. imidazol sirćetna kis. 1-Ribozil-4-imidazolil 1-ribozil-4-imidazolil sirćetna sirćetna kiselina kis. 6

7 ISTAMI U PRIRDI: BILJKE, TRVI I ŽAKE, BAKTERIJE I GLJIVE... KD ČVEKA: EJEDAK DISTRIBUIRA U RGAIZMU RAZLIČITI TIPVI ĆELIJA: MASTCITI, BAZFILI LEUKCITI, EURI, DIFUZI EUREDKRII SISTEM DIGESTIVG TRAKTA TKIVA: KŽA, PLUĆA, GASTRITESTIALI TRAKT... BILŠKA ULGA ISTAMIA ZAČAJA MEDIJATR U RAZLIČITIM I BRJIM FIZILŠKIM I PATFIZILŠKIM PRCESIMA: REGULACIJA MIKRCIRKULACIJE STIMULACIJA KTRAKCIJE GLATKE MUSKULATURE DIGESTIVG TRAKTA BRKSTRIKCIJA PVEĆAJE BRJA I SAGE KTRAKCIJA MIKARDA SEKRECIJA LRVDIČE KISELIE ZAČAJA ULGA U IMULŠKIM REAKCIJAMA Ag-At - U KTRLI BRZIE I ITEZITETA REAKCIJA IFLAMACIJE - U ETIPATGEEZI ULKUSE BLESTI, ASTME I DRUGI REAKCIJA ALERGIJSKE PRESETLJIVSTI SLBAðAJE ISTAMIA IMULŠK BIČ KMPETA REAKCIJE EPSREDE PRESETLJIVSTI (PSREDVA IgE ATITELIMA) FARMAKLŠK (DIREKT SLBAðAJE -nereceptorskim mehanizmom) MRFI TUBKURARI SUKCIILLI RADIFARMACEUTICI - KTRASTA SREDSTVA UGLJEIDRATI PLAZMA EKSPADERI VAKMICI (RED-MA SIDRM) FIZIČKI STIMULUSI ČEŠAJE KŽE Stimulusi podrazumevaju interakciju Ag sa IgE antitelima na površini ćelija izlučivanje - inicirano povišenjem citosolnog Ca 2+ iz mastocita se oslobaña egzocitozom tokom zapaljenjskih ili alergijskih reakcija i ima ulogu u kontroli brzine i intenziteta reakcija inflamacije 7

8 receptorsko mesto mastocit histamin granule IgE senzitivisani mastociti ALERGE ISTAMI SE SLBAðA IZ GRAULA IgE ITERAGUJE SA Ag DEGRAULACIJA MASTCITA ekstracelularni histamin se brzo metaboliše i izlučuje urinom IgE senzitivisani mastociti vezani alergen istamin se vezuje za 1 receptore tipična upalna i alergijska reakcija ADREALI, KRMLI, TEFILI... DEGRAULACIJA; oslobañanje histamina, serotonina, prostaglandina... ATIISTAMIICI farmakološka delovanja RGAI: KŽA, GIT I RESPIRATRI TRAKT ISTAMI I MASTCITI DEGRAULACIJA MASTCITA IgE ALERGE MASTCIT 8

9 RECEPTR MEAIZAM ISTAMISKI RECEPTRI receptor - ćelijska makromolekula ukljucena direktno i specificno u prenošenje hemijskih signala izmedu celija i unutar celije. FUKCIJA ATAGISTI 1 G q sistemska vazodilatacija bronhokonstrikcija (astma) kontrakcije ileuma antagonisti 1 receptora difenhidramin loratadin cetirizin 2 G Ca 2+ stimulacija sekrecije želudačne kis. relaksacija glatkih mišića inhibicija sinteze At, T-ćelija proliferacija i produkcija citokina antagonisti 2-receptora ranitidin cimetidin 3 G neurotransmiter u CS presinaptički autoreceptor antagonisti 3 receptora 4 G mastociti hemotaksa antagonisti 4 receptora ISTAMI STIMULIŠE SVA ČETIRI TIPA METABTRPI RECEPTRI receptori vezani za G proteine PJEDII LEKVI SELEKTIV STIMULIŠU I BLKIRAJU 1 I 2 RECEPTRE STRUKTURA RECEPTRA PVEZAI SA G PRTEIM 1 receptori su vezani za G-protein u čijoj strukturi se nalazi 7 hidrofobnih transmembranskih domena (TMs regiona). Aktivacija membranskih receptora dovodi do intracelularne aktivacije sekundarnih intraćelijskih glasnika: IZITLTRIFSFATA (IP3) i DIACILGLICERLA (DAG) 9

10 RECEPTRI VEZAI ZA G-PRTEI Polipeptidi koji se sastoje od sedam transmembranskih heliksa Po vezivanju agoniste, jedna od intracelularnih petlji stupa u interakciju sa G-proteinom. G-protein je membranski protein koji se sastoji iz 3 podjedinice (α,β,γ), pri cemu α- podjedinica poseduje aktivnost GTP-aze. Kada se trimer veže za receptor zauzet agonistom, a-podjedinica disosuje, veže GTP i aktivira efektor (membranski enzim ili jonski kanal). U nekim slucajevima, β,γ-subjedinica može biti aktivator. Aktivacija efektora se završava kada vezani GTP hidrolizuje, što omogucuje a-podjedinici da se ponovo veže za β,γ. Postoji nekoliko tipova G-proteina, koji stupaju u interakciju sa razlicitim receptorima i kontrolišu razlicite efektore. Efektori receptora vezanih za G proteine: 1. Adenilat ciklaza: aktivira je Gs, a inhibiše Gi; katalizuje formiranje intracelularnog drugog glasnika, camp, od ATP-a camp aktivira protein kinazu A koja fosforiliše enzime, nosace i druge proteine, i tako utiče na različite funkcije u ćeliji 2. Fosfolipaza C: aktivira je Gq; katalizuje formiranje dva intracelularna druga glasnika, inozitol trifosfata (IP3) i diacilglicerola (DAG) od membranskog fosfolipida fosfatidilinozitol bifosfata (PIP2) IP3 povećava oslobañanje Ca 2+ iz intracelularnih depoa povećana koncentracija slobodnog Ca 2+ u ćeliji pokreće mnoge dogañaje DAG aktivira protein kinazu C koja fosforilacijom različitih proteina kontroliše mnoge ćelijske funkcije 3. jonski kanali (kalijumski i kalcijumski) 10

11 EFEKTI SLBðEG ISTAMIA SMAJEJE PRTKA KRVI PVEĆAJE PERMEABILSTI ĆELIJSKE MEMBRAE TICAJE MIGRACIJA LEUKCITA A MEST IFLAMACIJE ZAPALJESKA REAKCIJA CRVEIL, TK, BL, TPLTA, SVRAB BRIJALA KTRAKCIJA 1 GI KTRAKCIJA 1 SRCE 2, 1 (AV čvor) KTRAKCIJA VELIKI ARTERIJA 1 DILATACIJA U MIKRCIRKULACIJI 1 & 2 PERMEABILST VEULA 1 & 2 (?) SEKRECIJA U ŽELUCU 2 PVEĆAA BUDST 1 DEJSTVA ISTAMIA (PSREDSTVM RECEPTRA) STIMULACIJA GASTRIČE SEKRECIJE (2) EFEKTI A GLATKU MUSKULATURU (1) (KTRAKCIJA VEĆIE GLATKI MIŠIĆA, SIM GLATKI MIŠIĆA KRVI SUDVA) KARDIVASKULARI EFEKTI SRČAA STIMULACIJA-povećana ν i minutni volumen srca (2) - VAZDILATACIJA (1) - PVEĆAA VASKULARA PERMEABILST (1) SVRAB zbog stimulacije završetaka senzornih nerava DEJSTVA A CS istamin je transmiter u CS-u (uloga medijatora u nekim tipovima povraćanja) 11

12 RECEPTRI I ZA ISTAMI istamine Antihistaminici se vežu za histaminske 1 receptore i blokiraju ih. Time se onemogućava vezivanje histamina na 1 receptore. ISTAMI KA AGISTA 2 RECEPTRA Gastrin (iz krvi) Acetilholin (iz neurona) istamin (iz tkiva ili mastocita) G 2 M 2 Parijetalna celija [Ca ++ ] [camp] + K + + ATP-aza K + ŠEMATSKI PRIKAZ VEZIVAJA ISTAMIA, GASTRIA I ACETILLIA ZA DGVARAJUĆE RECEPTRE GASTRIČE MUKZE ATAGISTI 2 RECEPTRA BLKATRI SEKRECIJE ŽELUDAČE KISELIE ATIULKUSI LEKVI: CIMETIDI, RAITIDI 12

13 AGISTI I ATAGISTI 3 RECEPTRA istaminski 3 receptori - regulatorna uloga modulatora oslobañanja i biosinteze histamina i drugih neurotransmitera. Zastupljeni su predominantno u CS-u. Karakterizacija ovih receptora je izvršena selektivnim 3 agonistom, (R)-α-metilhistaminom. 3 AGISTI 3 ATAGISTI β α 2 S R-α-METILISTAMI TIPERAMID ATIISTAMIICI ICI - ATIALERGICI ATAGISTI 1 RECEPTRA ISTAMIA FREAU i BVET guinea pigs - bronhospazam izazvan histaminom piperoksan (antihistaminsko delovanje) IIBIRAJU DEJSTV ISTAMIA BLKADM 1 RECEPTRA (smeštenih u zidovima krvnih sudova, bronhijama, atrijumu miokarda,, koži) TERAPIJSKA PRIMEA 1 ATAGISTA: SIMPTMATSK LEČEJE EJE ALERGIJSKI STAJA PRVA GEERACIJA (D GDIE; PRVI: DIFEIDRAMI) DRUGA GEERACIJA (D GDIE; PRVI: TERFEADI) 13

14 PRVI ATIISTAMIICI 3 C C 2 C 2 C 2 5 C F: TKSIČA 3 C 2-isopropyl-5-methyl phenoxyethyl diethylamine (929F) 2-izopropil-5-metilfenoksietildietilamin Me C C C Et Me RP2339: PRV KLIIČKI KRIŠĆE JEDIJEJE Antergan ATIISTAMIICI PRVE GEERACIJE KLASIČI ATIISTAMIICI fenil, p-supst. fenil, 2-piridil, benzil Ar Ar' X C 2 n R R' R = metil račvasti radikali i povećanje broja C-atoma smanjuju antihistaminsku aktivnost PŠTA STRUKTURA General ATAGISTA 1 Receptor 1-RECEPTRA Antagonist R = etil antiholinergička i lokalno anestet. aktivnost raste 14

15 ATAGISTI 1 RECEPTRA ISTAMIA (ATIALERGICI) DERIVATI DIAMIETAA Ar Ar' X spacer n = 2, 3 R 1 R 2 DERIVATI ETALAMIA /BAZI ETRI/ DERIVATI PRPILAMIA PREMA STRUKTURI SREDIŠJEG IZA PŠTA FRMULA ATIISTAMIIKA I GEERACIJA 1 ATIISTAMIIKA ETILEDIAMII ETRI ETALAMIA ALKIL AMII PIPERAZII DERIVATI FETIAZIA TRICIKLIČI 1 ATIISTAMIICI 15

16 Ar SUPSTITU STITUISAIISAI C 2 ETILEDIAMI LEDIAMII X PRVA GEERACIJA 1 ATIISTAMIIKA IKA Y ATIISTAMIIK X Y Ar FEBEZAMI C C PIRIBEZAMI,-dimetil- -(fenilmetil) piridinil-1,2-etandiamin C LRPIRAMI -[(4-hlorofenil]metil]-, -dimetil- -2-piridinil-1,2-etandiamin C Cl METAPIRILE, -dimetil- -2-piridinil- - (2-tienilmetil)1,2-etandiamin C S SUPSTITU STITUISAIISAI ETRI ETALAMIA R 1 R 2 X ATIISTAMIIK R 1 R 2 X DIFEIDRAMI (BEADRYL) 2-difenilmetoksi-,-dimetiletanamin DIMEIDRIAT (DRAMAMIE) C BRMDIFEIDRAMI 2-[(4-bromofenil)fenilmetoksi]-,-dimetiletanamin Br C KARBIKSAMI (CLISTI) 2-[(4-hlorofenil)-2-piridinilmetoksi]-,-dimetiletanamin Cl 16

17 SUPSTITU STITUISAIISAI ALKILAMII DERIVATI PRPILAMIA R ATIISTAMIIK R FEIRAMI,-dimetil- γ-fenil-2-piridinpropanamin LRFEIRAMI γ-(4-hlorofenil)-,-dimetil-2-piridinpropanamin Br BRMFEIRAMI γ-(4-bromofenil)-,-dimetil-2-piridinpropanamin Cl DERIVATI PIPERAZIA R 2 (CIKLIZII) R 1 ATIISTAMIIK CIKLIZI 1-difenilmetil-4-metilpiperazin R 1 R 2 BUKLIZI 1-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-4-[[4-(1,1- dimetiletil)fenil]metil]piperazin Cl 2 C C( ) 3 IDRKSIZI 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-1- piperazinil]etoksi]etanol Cl C 2 C 2 --C 2 C 2 CETIRIZI [2-[ 4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-1- piperazinil]etoksi]sirćetna kiselina Cl C 2 C 2 --C 2 C 17

18 PŠTA STRUKTURA TRICIKLIČI ATIISTAMIIKA Y Z SPACER R 1 R 2 Z = C, C,... Y = C 2, S,,, C 2, C 2 C 2, C=C... SPACER = 2 ili 3C R 1, R 2 = Me ili 5-člani prsten TRICIKLIČI ATIISTAMIICI DERIVATI FETIAZIA Y Z ATIISTAMIIK Y Z C 3 PRMETAZI (PEERGA),,α-trimetil-10-fenotiazin-10-etanamin S C 3 C 3 TRIMEPRAZI,,β-trimetil-10-fenotiazin- 10-propanamin S METDILAZI 10-[(1-metil-3-pirolidinil)metil]- 10-fenotiazin S 18

19 1 ATAGISTI PRVA GEERACIJA ATIISTAMIIKA UZRKUJU SEDACIJU U TERAPIJSKIM DZAMA DELUJU A LIERGIČKE I ADREERGIČKE RECEPTRE AUTMG ERVG SISTEMA DRUGA GEERACIJA ATIISTAMIIKA ESEDIRAJUĆI ATIISTAMIICI MAJE SEDACIJE MAJE PEETRIRAJU U CS GTV BEZ ATILIERGIČKI EFEKATA EKI MGU DA BUDU KARDITKSIČI U DREðEIM KLSTIMA VIJI ATIISTAMIICI ATIISTAMIICI II GEERACIJE AKRIVASTI CETIRIZI DESLRATADI EBASTI FEKSFEADI KAREBASTI LEVCETIRIZI MIZLASTI LRATADI TERFEADI ATIISTAMIICI ZA LKALU PRIMEU AZELASTI EMEDASTI LEVKABASTI KETTIFE LPATADI EPIASTI IIBITRI SLBAðAJA ISTAMIA KRMLI LDKSAMID EDKRMIL PEMIRLAST 19

20 II GEERACIJA 1 ATIISTAMIIKA BEZ SEDATIVG DELVAJA FEKSFEADI (ALLEGRA) TERFEADI (BRAL) LRATADI (CLARITI) DESLRATADI (CLARIEX) CETIRIZI (ZYRTEC) LEVCETIRIZI (XYSAL; XUSAL) AKRIVASTI (SEMPREX) EBASTI (KESTI) KAREBASTI MIZLASTI (MIZLLE) VIJI ATIISTAMIICI DRUGE GEERACIJE DUGDELUJUĆI ATIISTAMIICI BEZ SEDATIVG DEJSTVA PLARIJI SU U DSU A KLASIČE ATIISTAMIIKE (log P 1-2) E PRLAZE U ZAČAJIJJ MERI KRV-MŽDAU BARIJERU TRICIKLIČI ATIISTAMIICI - STRUKTUR SLIČI AZATIDIU Cl CYP3A4 CYP2D6 C C3 -C 2 -C 2 5 Cl CC 2 5 LRATADI DESLRATADI AKTIVI METABLIT 20

21 TRICIKLIČI DERIVATI LRATADI CLARITI 4-(8-hloro-5,6-dihidro dihidro-11-benzo [5,6]- ciklohepta[1,2 [1,2-b] b]piridin-11-iliden)-1- piperidinkarboksilne kiseline etil estar DEZLRATADI CLARIEX,, AERIUS 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4- piperidiniliden)-5-benzo[5,6]- ciklohepta[1,2-b]piridin ALERGIJSKI KJUKTIVITIS ALERGIJSKI RIITIS ADJUVAT SREDSTV KD AAFILAKSE DERMATGRAFIZAM AZALA KGESTIJA PRURITUS RIREJA KIJAJE URTIKARIJA LRATADI ATIMIKTICI MAKRLIDI ATIARITMICI LRATADI BEZ KUMULACIJE LEKA x CYP3A4 X DESLRATADI CYP2D6 21

22 TERFEADI I DERIVATI X Y R I naziv X Y R TERFEADI α-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(hidroksi difenilmetil)-1-piperidin butanol -C -C - FEKSFEADI α,α-dimetil-4-[1-hidroksi-4-[4-hidroksi difenil metil]-1-piperidinil]butil]-benzensirćetna kis. -C -C -C EBASTI 1-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-[4-(difenilmetoksi)-1-piperidinil]-1-butanon -C-- -C= - KAREBASTI -C-- -C= -C BITRASFRMACIJA TERFEADIA neaktivni metabolit + aktivni metabolit C - 22

23 KARDITKSIČST ASTEMIZLA I TERFEADIA ATIMIKTICI MAKRLIDI ATIARITMICI x CYP3A4 ASTEMIZL TERFEADI KUMULACIJA LEKA: BLKADA REPLARIZUJUĆI K-KAALA (I(KR)) A MICITIMA KMRA, KJI SU KDIRAI ERG (UMA ETER-A- G-G RELATED GEE) GEM, I REGULIŠU TRAJAJE AKCIG PTECIJALA X RASTEMIZL FEKSFEADI II GEERACIJA 1 ATIISTAMIIKA BEZ SEDATIVG DELVAJA C 2 C 2 C 2 C C FEKS KSFEADI Fexofenadine IDRLRID (ALLEGRA) Lečenje kijanja, rinoreje, svraba nosa, grla, svraba/vodenasto/crvenih očiju. Uobičajeni sporedni efekti: muka, gañenje, povraćanje, slabost, dremljivost, pospanost i depresija 23

24 BITRAFRMACIJA IDRKSIZIA Cl Cl oksidacija C IDRKSIZI 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoksi]etanol CETIRIZI IDRLRID [2-[ 4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoksi]sirćetna kiselina 1 ATIISTAMIICI ZA LKALU PRIMEU LPATADI (PATAL) LEVKABASTI (LIVSTI) EMEDASTI (EMADI) AZELASTI (ASTELI) KETTIFE (ZADITR) EPIASTI (ELESTAT) 24

25 ATIISTAMIICI ZA LKALU PRIMEU 2 EPIASTI AZELASTI Cl 9,13b-dihidro-1-dibenz[c,f]imidazo- [1,5-a]azepin-3-amin C Ph C 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro- 1-metil-1-azepin-4-il)-1(2)-ftalazinon F LEVKABASTI [3S-[1(cis),3 α,4β]]-1-[4-cijano-4-(4-fluorofenil) cikloheksil]-3-metil-4-fenil-4-piperidinkarboksilna kis. EMEDASTI 1-(2-etoksietil)-2-(heksahidro-4-metil- 1-1,4-diazepin-1-il)-1-benzimidazol KETTIFE 4,9-dihidro-4-(1-metil-4-piperidiniliden)- 10-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofen-10-on LPATADI PRVI SA BIFAZIM DELVAJEM FDA - DBRE 1996 C (11Z)-11-[3-(dimetilamino)propiliden]-6,11- dihidrodibenz[b,e]oksepin-2-sirćetna kis. IDEALI FTALMLŠKI ATIALERGIJSKI AGES MRA DA ISPLJAVA ATIISTAMISK DELVAJE I EFEKAT STABILIZACIJE MASTCITA BRZ DELVAJE DUG DELVAJE LPATADI 0,1% 0 SAŽA STABILIZATR MASTCITA LPATADI PRVI LKALI FTALMLŠKI ATIALERGIJSKI AGES KJI JE KLIIČKI DKAZA KA STABILIZATR MASTCITA U ČIMA. BRZ DELVAJE SMAJUJE SIMPTME SVRABA VEĆ AK 3,5 MI D PRIMEE U ČI DUG DELVAJE: DVSTRUKIM MEAIZMM DELVAJA DELUJE DMA I DUGTRAJ DELUJE BIFAZ, DS KA BLKATR 1 RECEPTRA I STABILIZATR MASTCITA. U TERAPIJI SE KRISTI KD ALERGIJSKI KJUKTIVITISA KA IDRLRID. 25

26 IIBITRI SLBAðAJA ISTAMIA KRMLI LDKSAMID EDKRMIL PEMIRLAST IIBITRI SLBAðAJA ISTAMIA 3 C KELI BRDILATATR DEJSTV a + a + C C 1 2 KRMLI-a ITAL, asalcrom, Gastrocrom dinatrijumova so 5,5 -[(2-hidroksi-1,3-propandiil)bis(oksi)]- bis[4-okso-4-1-benzopiran-2-karboksilna kiselina] STABILIZATRI MASTCITA U TRETMAU ASTME 26

27 IIBITRI SLBAðAJA ISTAMIA C 3 C C EDKRMIL 9-etil-6,9-dihidro-4,6-diokso-10-propil- 4-pirano[2,3-g]hinolin-2,8-dikarboksilna kis. C C Cl C LDKSAMID 2,2 [(2-hlor-5-cijano-1,3-fenilen)diimino]- bis(2-oksosirćetnakiselina) PEMIRLAST 9-metil-3-(1-tetrazol-5-il)- 4-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on IIBITRI SLBAðAJA ISTAMIA IIBIRAJU SLBAðAJE ISTAMIA IZ MASTCITA STABILIZACIJA MASTCITA MEAIZAM DELVAJA IJE U PTPUSTI RAZJAŠJE MGU TAKðE SPREČITI SLBAðAJE CITKIA KRISTE SE KA AZALI SPREJEVI I KAPI ZA ČI KRMGLIKAT 27

28 ATAGISTI 1 RECEPTRA 1-ATIISTAMIICI ATIALERGICI VELIKA GRUPA LEKVA DELVAJE A ISTAMISKE RECEPTRE IIBIRAJE SLBAðAJA ISTAMIA; STABILIZACIJA MASTCITA PRIMEA LKALA: KŽA, S I ČI SISTEMSKA: I.V. ILI PER S ATIISTAMIICI U TERAPIJI ALERGIJSKG RIITISA * MEAIZAM DELVAJA * SPREČAVAJU VEZIVAJE ISTAMIA ZA 1 RECEPTRE * ATIISTAMIICI I GEERACIJE * LRFEIRAMI (CLRTRIMET) * DIFEIDRAMI (BEADRYL) * ATIISTAMIICI II GEERACIJE * CETIRIZI (ZYRTEC) * FEKSFEADI (ALLEGRA) * LRATADI (CLARITI) * DEZLRATADI (CLARIEX, AERIUS) 28

29 AZALI ATIISTAMIICI U TRETMAU ALERGIJSKG RIITISA AZELASTI (ASTELI) PRVI ITRAAZALI ATIISTAMIIK FDA - DBRE 1996 IDIKVA ZA SEZSKI ALERGIJSKI RIITIS SPREDI EFEKTI: GRAK UKUS, GLAVBLJA, ESAICA PREZ: IZBEGAVATI ISTVREMEU UPTREBU ALKLA i DRUGI CS DEPRESIVA DEKGESTIVI U TERAPIJI ALERGIJSKG RIITISA * MEAIZAM DELVAJA * SMAJEJE IPEREMIJE VAZKSTRIKCIJM * DEKGESTIVI (RALI) * PSEUDEFEDRI * FEILEFRI * FEILPRPALAMI * DEKGESTIV (ITRAAZALI) * KSIMETAZLI ATIISTAMIIK / DEKGESTIV KMBIACIJE U TERAPIJI ALERGIJSKG RIITISA * LRFEIRAMI + PSEUDEFEDRI * DIFEIDRAMI + PSEUDEFEDRI (BEDRYL-D) * CETIRIZI + PSEUDEFEDRI (ZYRTEC-D) * FEKSFEADI + PSEUDEFEDRI (ALLEGRA-D) * LRATADI + PSEUDEFEDRI (CLARITI-D) L (+) PSEUDEFEDRI S,S-diastereoizomer efedrina SIMPATMIMETIK-IDIREKTI 29

30 GLUKKRTIKIDI U TERAPIJI ALERGIJSKG RIITISA I ASTME C 2 S C F C C C F F FLUTIKAZ PRPIAT (FLASE) F TRIAMCIL ACETID (ASACRT) C 2 CC 2 C C 2 Cl CC 2 C C Cl BECLMETAZ DIPRPIAT (BECASE) Cl MMETAZ FURAT (ASEX) STABILIZATRI MASTCITA U TERAPIJI ALERGIJSKG RIITISA KRMLI ATRIJUM KRMLI (ITAL) - IALATR KRMLI (ASALCRM) AZALI SPREJ MEAIZAM DELVAJA BLKATR KALCIJUMSKI KAALA ITRACELULARI Ca 2+ EPDA ZA DEGRAULACIJU IJE EFIKASA KA KRTIKSTERIDI IMUTERAPIJA U TRETMAU ALERGIJSKG RIITISA 30

31 ALERGIJSKA ASTMA ASTMA JE RIČA IFLAMATRA BLEST DISAJI PUTEVA KJU KARAKTERIŠE PREKMERA REAKTIVST TRAEBRIJALG STABLA A RAZLIČITE STIMULUSE. * IICIJALI UZRK IALIRAJE ALERGEA * AKUTA BLEST PRGRESIV PSTAJE RIČA SA GEERALIZVAM IPERSEZITIVŠĆU * UZRKVAA ZAGAðEJIMA IZ KRUŽEJA * RESPIRATRE IFEKCIJE * KARAKTERIŠE SE IFLAMACIJM, KSTRIKCIJM I MUKUSM U TRAEBRIJALM STABLU * SIMPTMI: KRATAK DA, ŠIŠTAJE, KAŠALJ i BL U GRUDM KŠU LEKVI U TRETMAU ALERGIJSKE ASTME C 2 * BRDILATRI (KRATK I DUGDELUJUĆI) * ALBUTERL (PRVETIL), SALMETERL (SEREVET) * STABILIZATRI MASTCITA * KRMLI (ITAL), EDKRMIL, KETTIFE * KRTIKSTERIDI (RALI, i.v., IALACII) * PREDIZ (PER S), METILPREDIZL (i.v.), IALACII FLUTIKAZ (FLVET) * ATAGISTI LEUKTRIESKI RECEPTRA * MTELUKAST (SIGULAIR), ZAFIRLUKAST (ACCLATE) * IIBITRI SITEZE LEUKTRIEA * ZILEUT (ZYFL) * IgE MKLSKA ATITELA * MALIZUMAB (XLAIR) C 11 C D 1 2 A B C2 F S C C25 C3 F F 31

32 TEFILI (i aminofilin) DIMETILKSATI KRISTI SE U TRETMAU RESPIRATRI BLJEJA KA ŠT JE ASTMA RELAKSIRA GLATKE MIŠIĆE BRIJA R = - MEAIZAM DEJSTVA 1. IIBICIJA EZIMA FSFDIESTERAZE (PDE) 2. BLKADA ADEZISKI (A) RECEPTRA AIL KRISTE SE ZBG ATIIFLAMATRG DELVAJA ASPIRI, IBUPRFE UPTREBA ZA UKLAJAJE BLA ALERGIJSKE REAKCIJE A RAU * ARČIT A SLEDEĆE AMIRICE * MLEK, JAJA, KIKIRIKI, KŠTUJAVI PLDVI, RIBA, RIBLJE ULJE, SJA I PŠEIČ BRAŠ * REAKCIJE GIT-A * MUČIA, PVRAĆAJE DIJAREJA * KŽE REAKCIJE * URTIKARIJA, AGIEDEM I EKCEM * FD ALLERGE LABELIG AD CSUMER PRTECTI ACT (FALCPA) JAUAR,

33 ALERGIJSKE REAKCIJE A KŽI * URTIKARIJA (KPRIVJAČA) * AGIEDEM SISTEMSKA AAFILAKSA * BURA REAKCIJA IMUG SISTEMA * UZRKVAA ALERGEIMA DSPELIM U KRVTK * TRV D UBDA ISEKATA * i.v. I i.m. PRIMEJEI LEKVI * PER S LEKVI (BRZE APSRPCIJE I VISKE BIRASPLŽIVSTI) * RAA * MEAIZAM - AKTIVACIJA MASTCITA U TELU KJA REZULTUJE: * VASKULARM PERMEABILŠĆU (CIRKULATRIM KLAPSM/ AAFILAKTIČKIM ŠKM) * KSTRIKCIJA GLATKE MUSKULATURE * SMRT USLED KSTRIKCIJE DISAJI PUTEVA I EPIGLTISA ZACI I SIMPTMI SISTEMSKE AAFILAKSE * MGU ASTATI EKLIK MIUTA D IZLAGAJA * KŽA I MEKA TKIVA: CRVEIL, SVRAB, KPRIVJAČA, AGIEDEM * KARDIVASKULARI SISTEM: SIKPA, TAIKARDIJA, GUBITAK PULSA * ERVI SISTEM: KVULZIJE * GIT: MUČIA, DIJAREJA, ABDMIALI BL * RESPIRATRI TRAKT: GUŠEJE, DISPEJA 33

34 LEČEJE SISTEMSKE AAFILAKSE ADREALI - LEK IZBRA * SIMPATMIMETICI DELUJU A * ALFA RECEPTRE VASKULARG EDTELA * BETA RECEPTRE GLATKI MIŠIĆA BRIJA * PRIMEA i.m. (ATERLATERAL BEDR) * E IJEKTVATI U GLUTEALI DE * E PRIMEJIVATI i.v. 4-[(1-hidroksi-2-(metilamino)- etil]-1,2-benzendiol RM STRESA SUPRESIJA IMUG SISTEMA, PVEĆAJE SRČAG RADA ARČIT ZA TRETMA AAFILAKTIČKG ŠKA VIŠE MEAIZAMA DELVAJA * EPIEFRI AUT-IJEKTR (EpiPen) * DRASLI (0,3 mg) DECA (0,15) EMTERAPIJA KRTIZ ILI IDRKRTIZ RM STRESA KJI VRŠI SUPRESIJU IMUG SISTEMA SISTEMSKI U AAFILAKSI LKAL ZA ALERGIJSKI EDEM I SIP VIŠE MEAIZAMA DELVAJA 11 C 2 C C 2 KRTIZL (IDRKRTIZ) C KRTIZ 34

35 EKI D REGISTRVAI LEKVA dimenhidrinat DIMIGAL (Galenika Srbija), hloropiramin SYPE (Pliva rvatska), cetirizin LETIZE (Krka Slovenija), terfenadin BRAL (Galenika Srbija), TEFE (Srbolek Srbija), loratadin LRATADI (Jugoremedija Srbija), LRATADI (Srbolek Srbija), LRATADI (Zdravlje Srbija), PRESSIG (emofarm Srbija), CLARITIE (Schering-Plough Labo Belgija), FLIDA (Lek Farmacevtska Družba Slovenija), LRA (Salutas Pharma emačka), ketotifen GALITIFE (Galenika Srbija), feksofenadin TELFAST (Sanofi-Aventis Deutschland emačka), desloratadin AERIUS (Schering-Plough olandija), AERIUS (Schering-Plough Labo Belgija). IMUMDULATRI LEKVI KJI MDULIRAJU IMULŠKI DGVR, PRUZRKUJUĆI I JEGVU SUPRESIJU ILI MDULACIJU SVI LEKVI KJI DELUJU A IMUITET MGU SE PDELITI U DVE VELIKE GRUPE: - IMUSUPRESIVI - IMUSTIMULASI (IMUMDULATRI) 35

36 IMUSUPRESIVI LEKVI KRTIKSTERIDI (PREDIZ) CIKLSPRI TAKRLIMUS I SIRLIMUS CITTKSIČI LEKVI (AZATIPRI I CIKLFSFAMID) ATILIMFCITA I ATITIMCITA ATITELA Rho (D) IMUIGLBULI (RhoGAM) MKLSKA ATITELA ITERFERI STALI (MIKFELAT MFETIL, TALIDMID, DEKSIPERGVALI, GLATIRAMER KMPETE IMUG SISTEMA ĆELIJE IMUG SISTEMA VDE PREKL D PLURIPTETI MATIČI ĆELIJA IZ KSTE SRŽI LIMFIDE matične ćelije MIELIDE matične ćelije T-ćelije B-ćelije Er, neutrofili, bazofili, mastociti... helper T-ćelije supresorne T-ćelije citotoksične T-ćel. plazma ćelije ćel. imunološkog pamćenja RGAI I TKIVA SEKUDARI LIMFIDI RGAI, LIMFI ČVRVI, SLEZIA I MUKZA TKIVA (GIT, RESPIRATRI SISTEM, URGEITALI SISTEM) ATITELA PRIMARE EFEKTRE KMPETE IMUG DGVRA 36

37 KRTIKSTERIDI ISPLJAVAJU LIMFLITIČKA SVJSTVA, SMAJUJU VELIČIU LIMFI ČVRVA I SLEZIE, KA I SADRŽAJ LIMFCITA U JIMA, A DA PRI TM EMAJU TKSIČ DELVAJE A PRLIFERACIJU MIJELIDI I ERITRIDI ĆELIJA KSTE SRŽI DELUJU A ĆELIJSKI CIKLUS AKTIVIRAI LIMFIDI ĆELIJA C 2 C 2 1 A 11 B C D PREDIZ Kortikosteroidi znatno smanjuju primarni imuni odgovor, a posle produžene primene smanjuju i koncentraciju već stvorenih At (naročito IgG) CIKLSPRI A (B, C, D, G) Proizvod gljivica Beauveria nivea i lypocladium inflatum IMA JEDISTVEU EMIJSKU STRUKTURU ciklični oligopolipeptid SASTJI SE IZ 11 KRUŽ PREðAI AK 3 C 3 C MeVal MeLeu MeLeu D-Ala C Ala Abu GlyMe LeuMe Val LeuMe prvi terapijski značajan imunosupresiv prevencija odbacivanja transpl. org. 37

38 TAKRLIMUS 23-člani MAKRLIDI ATIBITIK (Streptomyces tsukubaensis) Inhibiše aktivaciju T ćelija T" - Mount Tsukuba, "ACRL" - makrolid i "IMUS" imunosupresiv. [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)], 4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]- 5,6,8,11,- 12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-heksadekahidro-5,19-dihidroksi-3-[2-(4-hidroksi- 3-metoksicikloheksil)-1-metiletenil]-14,16-dimetoksi-4,10,12,18-tetrametil -8-(2-propenil)- 15,19-epoksi-3-pirido[2,1-c][1,4] oksaazaciklotrikozin-1,7,20,21(4,23)-tetron, monohidrat. 3 C 3 C 3 C C 2 3 C 3 C IMUSUPRESIVI ATIBITICI 38

39 cyclosporine Tacrolimus enzyme calcineurin cyclophylin FK506-binding protein nuclear factor of activated T cells initiates IL-2 production T cells do not produce IL-2, which is necessary for full T-cell activation MEAIZAM DELVAJA CIKLSPRIA I TAKRLIMUSA SIRLIMUS (RAPAMICI) 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C makrolidno jedinjenje snažan imunosupresiv (ne inhibira aktivnost kalcineurina, inhibira II fazu aktivacije T-ćelija) deluje selektivnom blokadom citokina, bioaktivan samo vezan - imunofilini ima antifungalne i antineoplastične osobine 39

40 SAR IMUSUPRESIVA ATIBITSKE STRUKTURE CITTKSIČI LEKVI AZATIPRI I CIKLFSFAMID 2 S 3 C,-bis(2-hloretil)tetrahidro-2-1,3,2-oksazafosforin-2-amin-2-oksid 6-[(1-metil-4-nitro-1-imidazol-5-il)tio]-1-purin pro-drug 40

41 MKLSKA ATITELA GEETSKI PRJEKTVAI IMUGLBULII (IgG) KJI REAGUJU SA SPECIFIČIM MLEKULSKIM METAMA RITUKSIMAB (kod non-odgkinovog limfoma) BAZILIKSIMAB (u akutnom odbacivanju presañenog bubrega) DAKLIZUMAB (u akutnom odbacivanju presañenog bubrega) ALEMTUZUMAB (u lečenju leukemije B ćelija) IFLIKSIMAB (reumatoidni artritis i Crohnova bolest) ABCIKSIMAB u prevenciji koagulacije koronarna angioplastika) PALIVUSAMAB (u lečenju respiratornog sincicijalnog virusa kod dece) *MAB monoklonsko antitelo Druga monoklonska antitela su u razvoju, naročito ona koja prenose radioaktivne elemente ili toksine usmeravajući ih prema tumorima. ITERFERI ITERFERI SE PRDUKUJU U PJEDIIM ĆELIJAMA IMUG SISTEMA KA DGVR A VIRUSU IFEKCIJU, ILI KA DGVR A DRUGE EMIJSKE ILI BILŠKE AGESE. PRTEII KJI SE MGU PDELITI U TRI KLASE: ITERFER-ALFA ITERFER-BETA ITERFER-GAMA vezuju za visokospecifične receptore na P ćelije - izazivaju indukciju enzima. Posledica-oslobañanje ostalih citokina (IL-2 i TF) dovode do inhibicije nekih onkogena, a povećavaju i specifičnu citotoksičnu aktivnost limfocita prema ciljnim ćelijama. 41

42 STALI IMUSUPRESIVI MIKFELAT MFETIL Selektivno inhibira proliferaciju limfocita inhibicijom enzima inozinmonofosfatdehidrogenaze, koji učestvuje u biosintezi purinskih nukleotida. MIKFELA KISELIA C 3 C Izolovana je iz fermentacione smeše Penicillium brevi-compactum, P. loniferum i drugih specijesa. (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-okso-5-izobenzofuranil)- 4-metil-4-heksenska kiselina STALI IMUSUPRESIVI 15-DEZKSIPERGVALI TALIDMID 42

43 TALIDMID LEALIDMID IMUMDULATRI SUPSTACE KJE MGU PVEĆATI IMUU REAKTIVST BLESIKA KJI PATE D SELEKTIVE ILI GEERALIZVAE IMUDEFICIJECIJE IDIKACIJE: IMUDEFICIJECIJA RIČE E IFEKTIVE BLESTI KARCIM 43

44 CITKII PEPTIDI KJE SLBAðAJU IMUE I ZAPALJESKE ĆELIJE, U IMUIM I ZAPALJESKIM REAKCIJAMA, A KJI REGULIŠU AKTIVSTI TI ĆELIJA VRL ŠIRK TERMI, KJI SE GEERAL DSI A PRTEISKE ILI VELIKE PEPTIDE MEDIJATRE KJE SLBAðAJU ĆELIJE IMUG SISTEMA. VIŠE D 100 RAZLIČITI CITKIA ITERLEUKII, EMKII, ITERFERI, FAKTRI STIMULACIJE RASTA KLIJA, FAKTRI RASTA I FAKTRI EKRZE TUMRA UPŠTE DELUJU AUTKRIIM I PARAKRIIM MEAIZMIMA. A IVU CILJE ĆELIJE, I SE VEZUJU ZA SPECIFIČE, VISKAFIITETE RECEPTRE, PRI ČEMU I AKTIVIRAJU. LEVAMIZL S (S)-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol IZAZIVA STIMULACIJU DGVRA LIMFCITA A TUMRSKE ATIGEE STIMULIŠE ITERLEUKI-2 IDUKVAU T-LIMFCITU PRLIFERACIJU BCG BACILUS CALMETTE GUERE KRISTI SE KD KARCIMA MKRAĆE BEŠIKE MEAIZAM DEJSTVA IJE BJAŠJE DVDI D IFLAMATRE REAKCIJE U MKRAĆJ BEŠICI, KJA JE PRAĆEA SMAJEJEM LEZIJE KJU IZAZIVA KARCIM 44