ALERGIJA (REAKCIJA PREOSETLJIVOSTI) POJAVA DA IMUNOLOŠKI SISTEM REAGUJE NA ODREðENE SUPSTANCE IZ OKOLINE /ALERGENE/ ALERGENI

Transcript

1 VIJI LEKVI U TERAPIJI ALERGIJSKI STAJA *** IMUMDULATRI DC. DR JASMIA BRBRIĆ ŠTA JE ALERGIJA? ALERGIJA (REAKCIJA PRESETLJIVSTI) PJAVA DA IMULŠKI SISTEM REAGUJE A DREðEE SUPSTACE IZ KLIE /ALERGEE/ ALERGEI SUPSTACE KJE DVDE D ALERGIJSKI REAKCIJA (PLE, RAA, LEKVI, MIKRRGAIZMI...) TPUŠTAJE MEDIJATRA UPALE IZ MASTCITA I BAZFILI LEUKCITA ALERGIJA - LKALA i SISTEMSKA 1

2 ALERGEI EI BUð, PLESA ZAGAðEJE PLE MIKRRGAIZMI I PARAZITI, ČESTICE PRAŠIE ŽIVTIjSKE DLAKE I LJUSPE UBIČAJEI ALERGEI ČESTICE U VAZDUU TRAVE, KRV, STABLA BREZE, SPRE BUðI, PLESI LEKVI PEICILII, SULFAMIDI, SALICILATI, LKALI AESTETICI... LATEKS... UBDI ISEKATA PČELE, PAUCI... ŽIVTIJSKI PRDUKTI DLAKE, LJUSPE BUBAŠVABA, IZLUČEVIE RAA LEŠIK, RA, SUSAM, JAGDIČAST I JEZGRVIT VĆE, MRSKI PLDVI, JAJA, PASULJ, SJA, CELER, MLEK, PŠEICA, ŽIT, KUKURUZ 2

3 SIMPTMI ČI: CRVEIL I SVRAB (ALERGIJSKI KJUKTIVITIS) S: TK, ABREKLST AZALE MUKZE (ALERGIJSKI RIITIS) DISAJI PUTEVI: BRKSTRIKCIJA, ŠIŠTAJE, GUŠEJE, KAŠALJ UŠI: SEĆAJ PUĆE, MGUĆ BL, SLABLJE SLU USLED PMAJKAJA DREAŽE EUSTAIJEVE TUBE. AAFILAKSA AAFILAKTIČKI KI ŠK LEČEJE EJE EMTERAPIJA SIMPTMATSK LEČEJE EJE ATIISTAMIICI ICI KRTIKSTERIDI (KRTIZ) ADREALI TEFILI AIL IMUTERAPIJA IJA IPSEZITIVIZACIJA VAKCIACIJA MALIM KLIČIAMA ALERGEA - PRGRESIV PVEĆAJE KLIČIA IJEKCIJE ATI-IgE ATITELA ALTERATIVA TERAPIJA - BILJI PREPARATI - MEPATSKI LEKVI - TRADICIALA KIESKA MEDICIA 3

4 EMIJA ISTAMIA TKRIĆE ISTAMIA, ERY DALE, (imidazol-4-il) etilamin 4-(1-imidazolil) etanamin 1-imidazol-4-etanamin BIGEI AMI, AUTKID = LKALI RM GEMETRIJA MLEKULA KFRMACIE FRMULE ISTAMIA TRASIDA 5.1 A 3.6 A SAVIJEA 3D-STRUKTURE 4

5 JIZACIJA ISTAMIA α 1 τ (tele) 2 3 π (pros) istamine π pka 1 5,80 α pka 2 9,40 τ pka 3 14,0 TAUTMERIJA I PRT-AKCEPTRSKE SBIE ISTAMIA M- I DIKATJSKI BLICI ISTAMIA (ZAVIS D p SREDIE) 2 TAUTMERA BLIKA (AKCEPTRI PRTA U KISELJ SREDII) τ tele π - pros 2 2 τ π -tautomer -tautomer oko 20% značajan kao farmakofora u grañenju kompleksa agonist-receptor MKATJI Monokatjoni Biološki aktivni DIKATJI Dikatjoni imidazolijum katjon 5

6 BISITEZA ISTAMIA KVERZIJA ISTIDIA (ESECIJALA AK) D ISTAMIA EZIM: ISTIDI DEKARBKSILAZA; KEZIM PIRIDKSALFSFAT M + C 2 P +2 C 2 M C 2 P C + inicijalni helatni kompleks Schiffove baze +2 M 3 C + C 2 P 3 C 2 2 C 2 C 3 C konjugovani dienski derivat 1,4 -dihidropiridina C C 2 P METABLIZAM ISTAMIA PUT A Put A histamin istamin- -metiltransferaza 2 Put B PUT B Diaminooksidaza DA 2 A B 1 - METILVAJE histamin -metiltransferaza KSIDATIVA DEAMIACIJA DA diaminoksidaza histaminaza 1-metilhistamin MA aldehid Aldehid- dehidrogenaza Aldehiddehidrogenaza aldehid dehidrogenaza Monoaminooksidaza imidazol sirćetna kis. REAKCIJE: E: (1) METILVAJA, DEAMIACIJE C-KSIDACIJE D KARBKSILE KISELIE 1-Metil-4-imidazolil 1-metil-4-imidazolil sirćetna kiselina sirćetna kis. 1-Ribozil-4-imidazolil 1-ribozil-4-imidazolil sirćetna sirćetna kiselinakis. 6

7 ISTAMI U PRIRDI: BILJKE, TRVI I ŽAKE, BAKTERIJE I GLJIVE... KD ČVEKA: EJEDAK DISTRIBUIRA U RGAIZMU RAZLIČITI TIPVI ĆELIJA: MASTCITI, BAZFILI LEUKCITI, EURI, DIFUZI EUREDKRII SISTEM DIGESTIVG TRAKTA TKIVA: KŽA, PLUĆA, GASTRITESTIALI TRAKT... BILŠKA ULGA ISTAMIA ZAČAJA MEDIJATR U RAZLIČITIM I BRJIM FIZILŠKIM I PATFIZILŠKIM PRCESIMA: REGULACIJA MIKRCIRKULACIJE STIMULACIJA KTRAKCIJE GLATKE MUSKULATURE DIGESTIVG TRAKTA BRKSTRIKCIJA PVEĆAJE BRJA I SAGE KTRAKCIJA MIKARDA SEKRECIJA LRVDIČE KISELIE ZAČAJA ULGA U IMULŠKIM REAKCIJAMA Ag-At - U KTRLI BRZIE I ITEZITETA REAKCIJA IFLAMACIJE - U ETIPATGEEZI ULKUSE BLESTI, ASTME I DRUGI REAKCIJA ALERGIJSKE PRESETLJIVSTI SLBAðAJE ISTAMIA IMULŠK BIČ KMPETA REAKCIJE EPSREDE PRESETLJIVSTI (PSREDVA IgE ATITELIMA) FARMAKLŠK (DIREKT SLBAðAJE -nereceptorskim mehanizmom) MRFI TUBKURARI SUKCIILLI RADIFARMACEUTICI - KTRASTA SREDSTVA UGLJEIDRATI PLAZMA EKSPADERI VAKMICI (RED-MA SIDRM) FIZIČKI STIMULUSI ČEŠAJE KŽE IZ MASTCITA SE SLBAðA EGZCITZM TKM ZAPALJEJSKI ILI ALERGIJSKI REAKCIJA I IMA ULGU U KTRLI BRZIE I ITEZITETA REAKCIJA IFLAMACIJE 7

8 receptorsko mesto mastocit histamin granule IgE senzitivisani mastociti ISTAMI SE SLBAðA IZ GRAULA - IgE ITERAGUJE SA Ag DEGRAULACIJA MASTCITA ALERGE IgE senzitivisani mastociti vezani alergen ADREALI, KRMLI, TEFILI... DEGRAULACIJA; oslobañanje histamina, serotonina, prostaglandina... ATIISTAMIICI farmakološka delovanja ISTAMI I MASTCITI DEGRAULACIJA MASTCITA IgE ALERGE MASTCIT 8

9 EFEKTI SLBðEG ISTAMIA SMAJEJE PRTKA KRVI PVEĆAJE PERMEABILSTI ĆELIJSKE MEMBRAE TICAJE MIGRACIJA LEUKCITA A MEST IFLAMACIJE ZAPALJESKA REAKCIJA CRVEIL, TK, BL, TPLTA, SVRAB DEJSTVA ISTAMIA (PSREDSTVM RECEPTRA) STIMULACIJA GASTRIČE SEKRECIJE (2) EFEKTI A GLATKU MUSKULATURU (1) KARDIVASKULARI EFEKTI SVRAB DEJSTVA A CS BRIJALA KTRAKCIJA GI KTRAKCIJA SRCE KTRAKCIJA VELIKI ARTERIJA DILATACIJA U MIKRCIRKULACIJI PERMEABILST VEULA SEKRECIJA U ŽELUCU PVEĆAA BUDST 1 1 2, 1 (AV čvor) 1 1 & 2 1 & 2 (?) 2 1 9

10 ISTAMISKI RECEPTRI RECEPTR MEAIZAM FUKCIJA ATAGISTI 1 G q sistemska vazodilatacija bronhokonstrikcija (astma) kontrakcije ileuma antagonisti 1 receptora difenhidramin loratadin cetirizin 2 G Ca 2+ stimulacija sekrecije želudačne kis. relaksacija glatkih mišića inhibicija sinteze At, T-ćelija proliferacija i produkcija citokina antagonisti 2-receptora ranitidin cimetidin 3 G neurotransmiter u CS presinaptički autoreceptor antagonisti 3 receptora 4 G mastociti hemotaksa antagonisti 4 receptora METABTRPI RECEPTRI receptori vezani za G proteine ISTAMI STIMULIŠE SVA ČETIRI TIPA; PJEDII LEKVI SELEKTIV STIMULIŠU I BLKIRAJU 1 I 2 RECEP. RECEPTRI I ZA ISTAMI 1 VEZIVE ITERAKCIJE A 1 RECEPTRU STRUKTURA RECEPTRA PVEZAI SA G PRTEIM 1 receptori vezani za G-protein 7 hidrofobnih transmembranskih domena (TMs regiona) Aktivacija membranskih receptora intracelularna aktivacija sekundarnih intraćelijskih glasnika: IZITLTRIFSFATA (IP3) i DIACILGLICERLA (DAG) 10

11 SAR 3 C 3 C histamin istamine 2-methyl histamine 1 Agonist 2-metilhistamin 1 agonist 4-methylhistamine 2 Agonist 4-metilhistamin 2 agonist (R) α-methyl histamin 3 Agonist α-metilhistamin 3 agonist UVðEJE METIL GRUPA U MLEKUL ISTAMIA - SMAJEJE AGISTIČKE AKTIVSTI PREMA 1 I 2 RECEPTRIMA METILVAJE AZTA IMIDAZLA (1 I 3) - GUBITAK AGISTIČKE AKTIVSTI! METILVAJE ALIFATIČG AMIA ISTAMIA SMAJEJE ATIISTAMI. AKTIVSTI PREMA 1 i 2 RECEPTRIMA SLEDEĆIM REDM: - 2 > -Me > -Me 2 > -Мe 3 ISTAMI KA AGISTA 2 RECEPTRA Gastrin (iz krvi) Acetilholin (iz neurona) istamin (iz tkiva ili mastocita) G 2 M 2 Parijetalna celija [Ca ++ ] [camp] + K + + ATP-aza K + ŠEMATSKI PRIKAZ VEZIVAJA ISTAMIA, GASTRIA I ACETILLIA ZA DGVARAJUĆE RECEPTRE GASTRIČE MUKZE ATAGISTI 2 RECEPTRA BLKATRI SEKRECIJE ŽELUDAČE KISELIE ATIULKUSI LEKVI: CIMETIDI, RAITIDI 11

12 AGISTI I ATAGISTI 3 RECEPTRA ISTAMISKI 3 RECEPTRI - REGULATRA ULGA MDULATRA SLBAðAJA I BISITEZE ISTAMIA I DRUGI EURTRASMITERA ZASTUPLJEI SU PREDMIAT U CS-U KARAKTERIZACIJA VI RECEPTRA JE IZVRŠEA SELEKTIVIM 3 AGISTM, (R)-α-METILISTAMIM 3 AGISTI 3 ATAGISTI β α 2 S R-α-METILISTAMI TIPERAMID ATIISTAMIICI ICI - ATIALERGICI ATAGISTI 1 RECEPTRA ISTAMIA FREAU i BVET guinea pigs - bronhospazam izazvan histaminom piperoksan (antihistaminsko delovanje) IIBIRAJU DEJSTV ISTAMIA BLKADM 1 RECEPTRA (smeštenih u zidovima krvnih sudova, bronhijama, atrijumu miokarda,, koži) TERAPIJSKA PRIMEA 1 ATAGISTA: SIMPTMATSK LEČEJE EJE ALERGIJSKI STAJA PRVA GEERACIJA (D GDIE; PRVI: DIFEIDRAMI) DRUGA GEERACIJA (D GDIE; PRVI: TERFEADI) 12

13 PRVI ATIISTAMIICI 3 C 3 C C 2 C 2 C 2 5 C F: TKSIČA 2-isopropyl-5-methyl 2-izopropil-5-metilfenoksietildietilamin phenoxyethyl diethylamine (929F) Me C C C Et Me RP2339: PRV KLIIČKI KRIŠĆE JEDIJEJE Antergan ATIISTAMIICI PRVE GEERACIJE KLASIČI ATIISTAMIICI Ar R Ar' X C 2 n R' Ar: fenil, p-supst. fenil, benzil heteroaril npr. 2-piridil, X = R=R`= X = C R= () R`= C 2 Ar PŠTA STRUKTURA General ATAGISTA 1 Receptor 1-RECEPTRA Antagonist R = metil račvasti radikali i povećanje broja C-atoma smanjuju antihistaminsku aktivnost R = etil antiholinergička i lokalno anestet. aktivnost raste 13

14 ATAGISTI 1 RECEPTRA ISTAMIA (ATIALERGICI) DERIVATI DIAMIETAA Ar X Ar' spacer n = 2, 3 R 1 R 2 DERIVATI ETALAMIA /BAZI ETRI/ DERIVATI PRPILAMIA PREMA STRUKTURI SREDIŠJEG IZA I GEERACIJA 1 ATIISTAMIIKA ETILEDIAMII ETRI ETALAMIA ALKIL AMII PIPERAZII DERIVATI FETIAZIA TRICIKLIČI 1 ATIISTAMIICI Ar SUPSTITU STITUISAIISAI ETILEDIAMI LEDIAMII X C 2 PRVA GEERACIJA 1 ATIISTAMIIKA IKA Y ATIISTAMIIK FEBEZAMI X C Y C Ar PIRIBEZAMI,-dimetil- -(fenilmetil) piridinil-1,2-etandiamin LRPIRAMI -[(4-hlorofenil]metil]-, -dimetil- -2-piridinil-1,2-etandiamin C C Cl METAPIRILE, -dimetil- -2-piridinil- - (2-tienilmetil)1,2-etandiamin C S 14

15 SUPSTITU STITUISAIISAI R 1 R 2 ETRI ETALAMIA X ATIISTAMIIK R 1 R 2 X DIFEIDRAMI (BEADRYL) 2-difenilmetoksi-,-dimetiletanamin DIMEIDRIAT (DRAMAMIE) C BRMDIFEIDRAMI 2-[(4-bromofenil)fenilmetoksi]-,-dimetiletanamin Br C KARBIKSAMI (CLISTI) 2-[(4-hlorofenil)-2-piridinilmetoksi]-,-dimetiletanamin Cl METABLIZAM 1) -DEMETILVAJE 2) DEAMIACIJA 3) KSIDACIJA 4) KJUGACIJA DIFEIDRAMI DIMEIDRIAT DIFEIDRAMI-TEKLAT /DRAMAMIE/ S DIFEIDRAMIA SA 8-LRTEFILIM 15

16 SUPSTITU STITUISAIISAI ALKILAMII DERIVATI PRPILAMIA R ATIISTAMIIK FEIRAMI,-dimetil- γ-fenil-2-piridinpropanamin LRFEIRAMI γ-(4-hlorofenil)-,-dimetil-2-piridinpropanamin BRMFEIRAMI γ-(4-bromofenil)-,-dimetil-2-piridinpropanamin soli maleati R Cl Br GLAVI METABLIČKI PUT: : -DEALKILVAJE DERIVATI PIPERAZIA R 2 (CIKLIZII) R 1 ATIISTAMIIK CIKLIZI 1-difenilmetil-4-metilpiperazin R 1 R 2 BUKLIZI 1-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-4-[[4-(1,1- dimetiletil)fenil]metil]piperazin Cl 2 C C( ) 3 IDRKSIZI 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-1- piperazinil]etoksi]etanol CETIRIZI [2-[ 4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-1- piperazinil]etoksi]sirćetna kiselina Cl Cl -C 2 C 2 --C 2 C 2 -C 2 C 2 --C 2 C 16

17 PŠTA STRUKTURA TRICIKLIČI ATIISTAMIIKA Y Z SPACER R 1 R 2 Z = C, C,... Y = C 2, S,,, C 2, C 2 C 2, C=C... SPACER = 2 ili 3C R 1, R 2 = - ili 5-člani prsten TRICIKLIČI ATIISTAMIICI DERIVATI FETIAZIA Y Z METABLIZAM: -DEMETILVAJE ARMATIČA IDRKSILACIJA S-KSIDACIJA ATIISTAMIIK Y Z C 3 PRMETAZI (PEERGA),,α-trimetil-10-fenotiazin-10-etanamin S C 3 C 3 TRIMEPRAZI,,β-trimetil-10-fenotiazin- 10-propanamin S METDILAZI 10-[(1-metil-3-pirolidinil)metil]- 10-fenotiazin S 17

18 1 ATAGISTI PRVA GEERACIJA ATIISTAMIIKA UZRKUJU SEDACIJU U TERAPIJSKIM DZAMA DELUJU A LIERGIČKE I ADREERGIČKE RECEPTRE AUTMG ERVG SISTEMA DRUGA GEERACIJA ATIISTAMIIKA ESEDIRAJUĆI ATIISTAMIICI MAJE SEDACIJE MAJE PEETRIRAJU U CS GTV BEZ ATILIERGIČKI EFEKATA KARDITKSIČI U DREðEIM KLSTIMA VIJI ATIISTAMIICI ATIISTAMIICI II GEERACIJE AKRIVASTI CETIRIZI DESLRATADI EBASTI FEKSFEADI KAREBASTI LEVCETIRIZI MIZLASTI LRATADI TERFEADI ATIISTAMIICI ZA LKALU PRIMEU AZELASTI EMEDASTI LEVKABASTI KETTIFE LPATADI EPIASTI IIBITRI SLBAðAJA ISTAMIA KRMLI LDKSAMID EDKRMIL PEMIRLAST 18

19 II GEERACIJA 1 ATIISTAMIIKA BEZ SEDATIVG DELVAJA FEKSFEADI (ALLEGRA) TERFEADI (BRAL) LRATADI (CLARITI) DESLRATADI (CLARIEX) CETIRIZI (ZYRTEC) LEVCETIRIZI (XYSAL; XUSAL) AKRIVASTI (SEMPREX) EBASTI (KESTI) KAREBASTI MIZLASTI (MIZLLE) TERFEADI I DERIVATI X Y R I naziv X Y R TERFEADI α-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(hidroksi difenilmetil)-1- piperidin butanol -C -C - FEKSFEADI α,α-dimetil-4-[1-hidroksi-4-[4-hidroksi difenil metil]-1- piperidinil]butil]-benzensirćetna kiselina -C -C -C EBASTI 1-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-[4-(difenilmetoksi)-1-piperidinil]-1-butanon CYP3A4 -C-- -C= - KAREBASTI oksidacija -C-- -C= -C 19

20 BITRASFRMACIJA TERFEADIA KSIDATIV -DEALKILVAJE KSIDACIJA TERMIALE METIL GRUPE preko hidroksimetil grupe do karboksilne kis. + EAKTIVA METABLIT C - AKTIVA METABLIT FEKSFEADI bezbedan metabolit terfenadina KARDITKSIČST TERFEADIA ATIMIKTICI ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, MAKRLIDI (eritromicin, klaritromicin) ATIARITMICI sok grejpfruta... TERFEADI KUMULACIJA LEKA KARDITKSIČST PVUČE IZ PRMETA x CYP 3A4 X FEKSFEADI 20

21 BITRAFRMACIJA IDRKSIZIA Cl Cl oksidacija C IDRKSIZI 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoksi]etanol METABLIT BEZ EŽELJEI KARDITKSIČI EFEKATA ZWITTER J, E PRLAZI EB CETIRIZI IDRLRID [2-[ 4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoksi]sirćetna kiselina VIJI ATIISTAMIICI DRUGE GEERACIJE DUGDELUJUĆI ATIISTAMIICI BEZ SEDATIVG DEJSTVA PLARIJI SU U DSU A KLASIČE ATIISTAMIIKE (log P 1-2) E PRLAZE U ZAČAJIJJ MERI KRV-MŽDAU BARIJERU TRICIKLIČI ATIISTAMIICI - STRUKTUR SLIČI AZATADIU (na piperidinskom - i bez Cl ) Cl CYP3A4 CYP2D6 C C3 -C 2 -C 2 5 Cl CC 2 5 LRATADI DESLRATADI AKTIVI METABLIT 21

22 TRICIKLIČI DERIVATI LRATADI CLARITI 4-(8-hloro-5,6-dihidro-11-benzo [5,6]- ciklohepta [1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidinkarboksilne kiseline etil estar DEZLRATADI CLARIEX,, AERIUS 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiniliden)- 5-benzo[5,6]- ciklohepta[1,2-b]piridin ALERGIJSKI KJUKTIVITIS ALERGIJSKI RIITIS ADJUVAT SREDSTV KD AAFILAKSE AZALA KGESTIJA PRURITUS RIREJA KIJAJE URTIKARIJA LRATADI ATIMIKTICI MAKRLIDI ATIARITMICI LRATADI BEZ KUMULACIJE LEKA x CYP 3A4 X DESLRATADI CYP2D6 22

23 1 ATIISTAMIICI ZA LKALU PRIMEU LPATADI (PATAL) LEVKABASTI (LIVSTI) EMEDASTI (EMADI) AZELASTI (ASTELI) KETTIFE (ZADITR) EPIASTI (ELESTAT) LPATADI PRVI SA BIFAZIM DELVAJEM FDA - DBRE 1996 C MRA DA ISPLJAVA ATIISTAMISK DELVAJE I EFEKAT STABILIZACIJE MASTCITA BRZ DELVAJE DUG DELVAJE (11Z)-11-[3-(dimetilamino)propiliden]-6,11- dihidrodibenz[b,e]oksepin-2-sirćetna kis. IDEALI FTALMLŠKI ATIALERGIJSKI AGES LPATADI 0,1% 0 DELUJE BIFAZ, DS KA BLKATR 1 RECEPTRA I STABILIZATR MASTCITA U TERAPIJI SE KRISTI KD ALERGIJSKI KJUKTIVITISA KA IDRLRID 23

24 C C Ph F LEVKABASTI [3S-[1(cis),3 α,4β]]-1-[4-cijano-4-(4-fluorofenil) cikloheksil]-3-metil-4-fenil-4-piperidinkarboksilna kis. EMEDASTI 1-(2-etoksietil)-2-(heksahidro-4-metil- 1-1,4-diazepin-1-il)-1-benzimidazol ATIISTAMIICI ZA LKALU PRIMEU 2 AZELASTI Cl 4-[(4-hlorofenil)metil]-2-(heksahidro- 1-metil-1-azepin-4-il)-1(2)-ftalazinon EPIASTI 9,13b-dihidro-1-dibenz[c,f]imidazo- [1,5-a]azepin-3-amin KETTIFE 4,9-dihidro-4-(1-metil-4-piperidiniliden)- 10-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofen-10-on 24

25 IIBITRI SLBAðAJA ISTAMIA KRMLI LDKSAMID EDKRMIL PEMIRLAST IIBITRI SLBAðAJA ISTAMIA 3 C KELI BRDILATATR DEJSTV a + a + C C 1 2 KRMLI-a ITAL, ASALCRM, GASTRCRM dinatrijumova so 5,5 -[(2-hidroksi-1,3-propandiil)bis(oksi)]- bis[4-okso-4-1-benzopiran-2-karboksilna kiselina] STABILIZATRI MASTCITA U TRETMAU ASTME 25

26 IIBITRI SLBAðAJA ISTAMIA C LDKSAMID C C 3 C 6 Cl C C 2,2 [(2-hlor-5-cijano-1,3-fenilen)diimino]- bis(2-oksosirćetnakiselina) EDKRMIL /ATRIJUM/ 9-etil-6,9-dihidro-4,6-diokso-10-propil- 4-pirano[2,3-g]hinolin-2,8-dikarboksilna kis PEMIRLAST /KALIJUM/ 9-metil-3-(1-tetrazol-5-il)- 4-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on ATIISTAMIICI ICI U TERAPIJI ALERGIJSKG RIITISA * MEAIZAM DELVAJA * SPREČAVAJU VEZIVAJE ISTAMIA ZA 1 RECEPTRE * ATIISTAMIICI I GEERACIJE * LRFEIRAMI (CLRTRIMET) * DIFEIDRAMI (BEADRYL) * ATIISTAMIICI II GEERACIJE * CETIRIZI (ZYRTEC) * FEKSFEADI (ALLEGRA) * LRATADI (CLARITI) * DEZLRATADI (CLARIEX, AERIUS) 26

27 AZAL ALI ATIISTAMIICI ICI U TRETMAU ALERGIJSKG RIITISA AZELASTI (ASTELI) PRVI ITRAAZALI ATIISTAMIIK FDA - DBRE 1996 IDIKVA ZA SEZSKI ALERGIJSKI RIITIS SPREDI EFEKTI: GRAK UKUS, GLAVBLJA, ESAICA PREZ: IZBEGAVATI ISTVREMEU UPTREBU ALKLA i DRUGI CS DEPRESIVA DEKGEST GESTIVI U TERAPIJI ALERGIJSKG RIITISA * MEAIZAM DELVAJA * SMAJEJE IPEREMIJE VAZKSTRIKCIJM * DEKGESTIVI (RALI) * PSEUDEFEDRI * FEILEFRI * FEILPRPALAMI * DEKGESTIV (ITRAAZALI) * KSIMETAZLI ATIISTAMIIK / DEKGESTIV KMBIACIJE U TERAPIJI ALERGIJSKG RIITISA * LRFEIRAMI + PSEUDEFEDRI * DIFEIDRAMI + PSEUDEFEDRI (BEDRYL-D) * CETIRIZI + PSEUDEFEDRI (ZYRTEC-D) * FEKSFEADI + PSEUDEFEDRI (ALLEGRA-D) * LRATADI + PSEUDEFEDRI (CLARITI-D) L (+) PSEUDEFEDRI S,S-diastereoizomer efedrina SIMPATMIMETIK-IDIREKTI 27

28 STABILIZATRI MASTCITA U TERAPIJI ALERGIJSKG RIITISA KRMLI ATRIJUM KRMLI (ITAL) - IALATR KRMLI (ASALCRM) AZALI SPREJ MEAIZAM DELVAJA BLKATR KALCIJUMSKI KAALA ITRACELULARI Ca 2+ EPDA ZA DEGRAULACIJU IJE EFIKASA KA KRTIKSTERIDI IMUTERAPIJA U TRETMAU ALERGIJSKG RIITISA ALERGIJSKA ASTMA ASTMA JE RIČA IFLAMATRA BLEST DISAJI PUTEVA KJU KARAKTERIŠE PREKMERA REAKTIVST TRAEBRIJALG STABLA A RAZLIČITE STIMULUSE. * IICIJALI UZRK - IALIRAJE ALERGEA * AKUTA BLEST - PRGRESIV PSTAJE RIČA SA GEERALIZVAM IPERSEZITIVŠĆU * UZRKVAA ZAGAðEJIMA IZ KRUŽEJA * RESPIRATRE IFEKCIJE * KARAKTERIŠE SE: IFLAMACIJM, KSTRIKCIJM I MUKUSM U TRAEBRIJALM STABLU * SIMPTMI: KRATAK DA, ŠIŠTAJE, KAŠALJ i BL U GRUDM KŠU 28

29 LEKVI U TRETMAU ALERGIJSKE ASTME * BRDILATRI (KRATK I DUGDELUJUĆI) * ALBUTERL (PRVETIL), * SALMETERL (SEREVET) * STABILIZATRI MASTCITA * KRMLI (ITAL), * EDKRMIL, * KETTIFE C 2 * KRTIKSTERIDI (RALI, i.v., IALACII) * PREDIZ (PER S), * METILPREDIZL (i.v.), * IALACII FLUTIKAZ (FLVET) * ATAGISTI LEUKTRIESKI RECEPTRA * MTELUKAST (SIGULAIR), * ZAFIRLUKAST (ACCLATE) 2 1 A 11 C B C D * IIBITRI SITEZE LEUKTRIEA * ZILEUT (ZYFL) * IgE E MKL LSKA ATITELA TELA * MALIZUMAB (XLAIR) GLUKKRTIKIDI U TERAPIJI ALERGIJSKG RIITISR IITISA A I ASTME C 2 S C F C C C F F FLUTIKAZ PRPIAT (FLASE) F TRIAMCIL ACETID (ASACRT) C 2 CC 2 C 2 Cl C CC 2 C C Cl BECLMETAZ DIPRPIAT (BECASE) Cl MMETAZ FURAT (ASEX) 29

30 C 2 22 C 3 7 R,S (smeša) 22R >>> 22S afinitet za receptor BUDESID 16α,17-[butilidenbis(oksi)-11β,21-dihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion BUDESID/FRMTERL = SYMBICRT (TURBUALER) 160µg g 4,5 µg PRA ZA IALACIJU TEFILI (I AMIFILI) DIMETILKSATI KRISTI SE U TRETMAU RESPIRATRI BLJEJA KA ŠT JE ASTMA RELAKSIRA GLATKE MIŠIĆE BRIJA R = - MEAIZAM DEJSTVA 1. IIBICIJA EZIMA FSFDIESTERAZE (PDE) 2. BLKADA ADEZISKI (A) RECEPTRA AIL KRISTE SE ZBG ATIIFLAMATRG DELVAJA ASPIRI, IBUPRFE UPTREBA ZA UKLAJAJE BLA 30

31 ALERGIJSKE REAKCIJE A RAU * ARČIT A SLEDEĆE AMIRICE * MLEK, JAJA, KIKIRIKI, KŠTUJAVI PLDVI, RIBA, RIBLJE ULJE, SJA I PŠEIČ BRAŠ * REAKCIJE GIT-A * MUČIA, PVRAĆAJE, DIAREA * KŽE REAKCIJE * URTIKARIJA (KPRIVJAČA), AGIEDEM I EKCEM ALERGIJSKE REAKCIJE A KŽI SISTEMSKASKA AAFI FILAKSA * BURA REAKCIJA IMUG SISTEMA * UZRKVAA ALERGEIMA DSPELIM U KRVTK * TRV D UBDA ISEKATA * i.v. I i.m. PRIMEJEI LEKVI * PER S LEKVI (BRZE APSRPCIJE I VISKE BIRASPLŽIVSTI) * RAA * MEAIZAM - AKTIVACIJA MASTCITA U TELU KJA REZULTUJE: * VASKULARM PERMEABILŠĆU (CIRKULATRI KLAPS/AAFILAKTIČKI ŠK) * KSTRIKCIJA GLATKE MUSKULATURE * SMRT USLED KSTRIKCIJE DISAJI PUTEVA I EPIGLTISA ZACI I SIMPTMI SISTEMSKESKE AAFI FILAKSE * MGU ASTATI EKLIK MIUTA D IZLAGAJA * KŽA I MEKA TKIVA: CRVEIL, SVRAB, KPRIVJAČA, AGIEDEM * KARDIVASKULARI SISTEM: SIKPA, TAIKARDIJA, GUBITAK PULSA * ERVI SISTEM: KVULZIJE * GIT: MUČIA, DIJAREJA, ABDMIALI BL * RESPIRATRI TRAKT: GUŠEJE, DISPEJA 31

32 LEČEJE EJE SISTEMSKE AAFILAKSE ADREALI - LEK IZBRA * SIMPATMIMETICI DELUJU A * ALFA RECEPTRE VASKULARG EDTELA * BETA RECEPTRE GLATKI MIŠIĆA BRIJA * PRIMEA i.m. (ATERLATERAL BEDR) * E IJEKTVATI U GLUTEALI DE * E PRIMEJIVATI I.V. 4-[(1-hidroksi-2-(metilamino)- etil]-1,2-benzendiol * EPIEFRI AUT-IJEKTR (EpiPen) * DRASLI (0,3 mg) * DECA (0,15 mg) RM STRESA SUPRESIJA IMUG SISTEMA, PVEĆAJE SRČAG RADA ARČIT ZA TRETMA AAFILAKTIČKG ŠKA VIŠE MEAIZAMA DELVAJA EMTERAPIJA KRTIZ ILI IDRKRTIZ RM STRESA KJI VRŠI SUPRESIJU IMUG SISTEMA SISTEMSKI U AAFILAKSI LKAL ZA ALERGIJSKI EDEM I SIP VIŠE MEAIZAMA DELVAJA 11 C 2 C C 2 KRTIZL (IDRKRTIZ) C KRTIZ 32

33 EKI D REGISTRVAI LEKVA dimenhidrinat DIMIGAL (Galenika Srbija), hloropiramin SYPE (Pliva rvatska), cetirizin LETIZE (Krka Slovenija), terfenadin BRAL (Galenika Srbija), TEFE (Srbolek Srbija), loratadin LRATADI (Jugoremedija Srbija), LRATADI (Srbolek Srbija), LRATADI (Zdravlje Srbija), PRESSIG (emofarm Srbija), CLARITIE (Schering-Plough Labo Belgija), FLIDA (Lek Farmacevtska Družba Slovenija), LRA (Salutas Pharma emačka), ketotifen GALITIFE (Galenika Srbija), feksofenadin TELFAST (Sanofi-Aventis Deutschland emačka), desloratadin AERIUS (Schering-Plough olandija), AERIUS (Schering-Plough Labo Belgija). IMUMDULATRI LEKVI KJI MDULIRAJU IMULŠKI DGVR, PRUZRKUJUĆI I JEGVU SUPRESIJU ILI MDULACIJU SVI LEKVI KJI DELUJU A IMUITET MGU SE PDELITI U DVE VELIKE GRUPE: - IMUSUPRESIVI - IMUSTIMULASI (IMUMDULATRI) 33

34 KMPETE IMUG SISTEMA ĆELIJE IMUG SISTEMA VDE PREKL D PLURIPTETI MATIČI ĆELIJA IZ KSTE SRŽI RGAI I TKIVA SEKUDARI LIMFIDI RGAI, LIMFI ČVRVI, SLEZIA I MUKZA TKIVA (GIT, RESPIRATRI SISTEM, URGEITALI SISTEM) ATITELA PRIMARE EFEKTRE KMPETE IMUG DGVRA IMUSUPRESIVI LEKVI KRTIKSTERIDI (PREDIZ) CIKLSPRI TAKRLIMUS I SIRLIMUS CITTKSIČI LEKVI (AZATIPRI I CIKLFSFAMID) ATILIMFCITA I ATITIMCITA ATITELA Rho (D) IMUIGLBULI (RhoGAM) MKLSKA ATITELA ITERFERI STALI (MIKFELAT MFETIL, TALIDMID, DEKSIPERGVALI, GLATIRAMER 34

35 KRTIKSTERIDI ISPLJAVAJU LIMFLITIČKA SVJSTVA, SMAJUJU VELIČIU LIMFI ČVRVA I SLEZIE, KA I SADRŽAJ LIMFCITA U JIMA, A DA PRI TM EMAJU TKSIČ DELVAJE A PRLIFERACIJU MIJELIDI I ERITRIDI ĆELIJA KSTE SRŽI DELUJU A ĆELIJSKI CIKLUS AKTIVIRAI LIMFIDI ĆELIJA C 2 C 11 C D PREDIZ 2 1 A B KRTIKSTERIDI ZAT SMAJUJU PRIMARI IMUI DGVR, A PSLE PRDUŽEE PRIMEE SMAJUJU I KCETRACIJU VEĆ STVREI At (ARČIT IgG) CIKLSPRI A (B, C, D, G) Proizvod gljivica Beauveria nivea i lypocladium inflatum IMA JEDISTVEU EMIJSKU STRUKTURU ciklični oligopolipeptid SASTJI SE IZ 11 KRUŽ PREðAI AK 3C 3C C MeVal Abu MeLeu GlyMe MeLeu LeuMe D-Ala Val Ala LeuMe prvi terapijski značajan imunosupresiv prevencija odbacivanja transplantiranih organa 35

36 TAKRLIMUS 23-člani MAKRLIDI ATIBITIK (Streptomyces tsukubaensis) Inhibiše aktivaciju T ćelija T" - Mount Tsukuba, "ACRL" - makrolid i "IMUS" imunosupresiv. 3C 3 C 3 C C 2 3C 3C [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)], 4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]- 5,6,8,11,- 12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-heksadekahidro-5,19-dihidroksi-3-[2-(4-hidroksi-3-metoksicikloheksil)-1-metiletenil]-14,16-dimetoksi-4,10,12,18-tetrametil -8-(2-propenil)-15,19-epoksi-3pirido[2,1-c][1,4] oksaazaciklotrikozin-1,7,20,21(4,23)-tetron, monohidrat. IMUSUPRESIVI ATIBITICI 36

37 cyclosporine Tacrolimus enzyme calcineurin cyclophylin nuclear factor of activated T cells FK506-binding protein initiates IL-2 production MEAIZAM DELVAJA CIKLSPRIA I TAKRLIMUSA SIRLIMUS (RAPAMICI) 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C makrolidno jedinjenje snažan imunosupresiv (ne inhibira aktivnost kalcineurina, inhibira II fazu aktivacije T-ćelija) deluje selektivnom blokadom citokina, bioaktivan samo vezan - imunofilini ima antifungalne i antineoplastične osobine 37

38 SAR IMUSUPRESIVA ATIBITSKE STRUKTURE CITTKSIČI LEKVI AZATIPRI I CIKLFSFAMID 2 3 C S,-bis(2-hloretil)tetrahidro-2-1,3,2-oksazafosforin-2-amin-2-oksid 6-[(1-metil-4-nitro-1-imidazol-5-il)tio]-1-purin pro-drug 38

39 MKLSKA ATITELA GEETSKI PRJEKTVAI IMUGLBULII (IgG) KJI REAGUJU SA SPECIFIČIM MLEKULSKIM METAMA RITUKSIMAB (kod non-odgkinovog limfoma) BAZILIKSIMAB (u akutnom odbacivanju presañenog bubrega) DAKLIZUMAB (u akutnom odbacivanju presañenog bubrega) ALEMTUZUMAB (u lečenju leukemije B ćelija) IFLIKSIMAB (reumatoidni artritis i Crohnova bolest) ABCIKSIMAB u prevenciji koagulacije koronarna angioplastika) PALIVUSAMAB (u lečenju respiratornog sincicijalnog virusa kod dece) *MAB monoklonsko antitelo Druga monoklonska antitela su u razvoju, naročito ona koja prenose radioaktivne elemente ili toksine usmeravajući ih prema tumorima. ITERFERI ITERFERI SE PRDUKUJU U PJEDIIM ĆELIJAMA IMUG SISTEMA KA DGVR A VIRUSU IFEKCIJU, ILI KA DGVR A DRUGE EMIJSKE ILI BILŠKE AGESE. PRTEII KJI SE MGU PDELITI U TRI KLASE: ITERFER-ALFA ITERFER-BETA ITERFER-GAMA vezuju za visokospecifične receptore na P ćelije - izazivaju indukciju enzima. Posledica-oslobañanje ostalih citokina (IL-2 i TF) dovode do inhibicije nekih onkogena, a povećavaju i specifičnu citotoksičnu aktivnost limfocita prema ciljnim ćelijama. 39

40 STALI IMUSUPRESIVI MIKFELAT MFETIL Selektivno inhibira proliferaciju limfocita inhibicijom enzima inozinmonofosfat-dehidrogenaze, koji učestvuje u biosintezi purinskih nukleotida 3 C MIKFELA KISELIA C Izolovana je iz fermentacione smeše Penicillium brevi-compactum, P. loniferum i drugih speciesa. (E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-okso- 5-izobenzofuranil)-4-metil-4-heksenska kiselina STALI IMUSUPRESIVI 15-DEZKSIPERGVALI TALIDMID LEALIDMID 40

41 IMUMDULATRI SUPSTACE KJE MGU PVEĆATI IMUU REAKTIVST BLESIKA KJI PATE D SELEKTIVE ILI GEERALIZVAE IMUDEFICIJECIJE IDIKACIJE: IMUDEFICIJECIJA RIČE E IFEKTIVE BLESTI KARCIM CITKII PEPTIDI KJE SLBAðAJU IMUE I ZAPALJESKE ĆELIJE, U IMUIM I ZAPALJESKIM REAKCIJAMA, A KJI REGULIŠU AKTIVSTI TI ĆELIJA VRL ŠIRK TERMI, KJI SE GEERAL DSI A PRTEISKE ILI VELIKE PEPTIDE MEDIJATRE KJE SLBAðAJU ĆELIJE IMUG SISTEMA VIŠE D 100 RAZLIČITI CITKIA ITERLEUKII, EMKII, ITERFERI, FAKTRI STIMULACIJE RASTA KLIJA, FAKTRI RASTA I FAKTRI EKRZE TUMRA UPŠTE DELUJU AUTKRIIM I PARAKRIIM MEAIZMIMA A IVU CILJE ĆELIJE, I SE VEZUJU ZA SPECIFIČE, VISKAFIITETE RECEPTRE, PRI ČEMU I AKTIVIRAJU 41

42 LEVAMIZL S (S)-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol IZAZIVA STIMULACIJU DGVRA LIMFCITA A TUMRSKE ATIGEE STIMULIŠE ITERLEUKI-2 IDUKVAU T-LIMFCITU PRLIFERACIJU BCG BACILUS CALMETTE GUERE KRISTI SE KD KARCIMA MKRAĆE BEŠIKE MEAIZAM DEJSTVA IJE BJAŠJE DVDI D IFLAMATRE REAKCIJE U MKRAĆJ BEŠICI, KJA JE PRAĆEA SMAJEJEM LEZIJE KJU IZAZIVA KARCIM LITERATURA ZA STUDETE David A. Wiliams, Thomas L. Lemke Foye s Principles of Medicinal Chemistry Lippincott Williams & Wilkins, sixth edition, Wilson and Gisvold`s Textbook of rganic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, eleventh edition, Lippincott Williams&Wilkins, Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd,