virusi - virion Faze u razvoju virusne infekcije:

Transcript

1 virusi - intracelularni paraziti, jezgro (nukleinska kiselina) + kapsid (proteinski omotač -RK virusi, DK virusi, retrovirusi (RK virusi, sintetišu DK preko virusne RK) virion (virusna partikula) Faze u razvoju virusne infekcije: vezivanje reaktivnih mesta na kapsidu odnosno omotaču za receptorska mesta ćelije domaćina penetracija virusa u citoplazmu ćelije procesom endocitoze otvaranje omotača i oslobañanje sastojaka virusa u citoplazmu ćelije domaćina proces replikacije nukleinskih kiselina i uključivanje enzima ćelija domaćina u ovaj proces sinteza ostalih virusnih proteina formiranje novih virusnih partikula koje napuštaju ćeliju egzocitozom ili lizom ćelije

2 Inhibicija vezivanja i penetracije virusa Inhibicija sinteze nukleinskih kiselina Inhibicija neuroamidinaze IIBITRI VEZIVAJA I PEETRACIJE VIRUA 2 Adamantan per os -duze t 1/2 (triciklo(3,3,1,1 3,7 )dekan) Amantadin-hidrohlorid (triciklo(3,3,1,1 3,7 )dekan-1-amin) -influenca A I B, RK virusi -blokira jonske kanale membranskih proteina virusa, ne dolazi do fuzije sa citoplazmom domaćina -inhibira i početnu fazu replikacije -C efekti C 3 C 3 -homolog Am. -manje neželjenih efekata na C -inhib. oslobañanja spec. proteina virusa -metabolizam, 1 alkohol 3 C 2 Rimantadin α-metil-1-adamantanmetilamino hidrohlorid C 3 Tromantadin 2 Metisazon (2-(1,2-Dihidro-1-metil-2-okso-3indol-3-iliden)hidrazinkarbotioamid)

3 IIBITRI EURAMIIDAZE euroaminidaza-oslobañanje novih virusa iz partikula u inficiranim ćelijama domaćina 3 C C ialinska kiselina 3 C C šećer IJALIKI GLIKPRTEI hemaglutinin vezivanje virusa za receptore celije domacina euraminidaza 3 C C 3 C ialinska kiselina C 3 C Prelazno stanje Šećer - protein Glikoprotein C -3D struktura aktivnog mesta neuroaminiaze -optimizacije inhibitora 3 C 3 C 3 C 3 C 2 IIBITRI EURAMIIDAZE prečavanje oslobañanja virusnih partikula razgradnjom ćelije C 2 -inaktivan per os Zanamivir -primena prvih casova (4-gvanidino-2,4-dideoksi-2,3-dehidro--acetilneuraminska kiselina) hidrofobni dzep CC 2 5 prodrag * 3 P 4 Inhibitori-analozi intermedijernog karbonijum katjona, lažni supstrati -derivat dihidropirana, strukturni analog sijalinske kiseline -cviterjon pri fiziološkom p -derivat cikloheksena, u terapiji kao fosfat-bolja bioraspoloživost -FG koje intereaguju sa enzimom, nove jedinke virusa ne mogu da izañu van ćelije -sprečava se dalja infekcija, influenca A i B seltamivir fosfat TAMIFLU ((3R,4R,5)-4-(Acetilamino)-5-amino-3-(1- etilpropoksi)-1-cikloheksen-1-karboksilne kiseline etil estar)

4 ukleozidni analozi purinskih baza-inhibitori replikacije -herpes simplex, varicela zoster R Aciklovir -sintetski analog deoksigvanozina -aciklicni ugljeni hidat aziv Aciklovir (2-Amino-1,9-dihidro-9- [(2-hidroksi etoksi)metil]-6-purin-6- on prodrag, aktivira ga ksantin oksidaza, povecana rastvorljivost 6-Deoksiaciklovir R -jedinstven mehanizam dejstva (3): 1. konverzija u aktivni aciklovir monofosfat ucescem timidin kinaze (efikasnije u inficiranim nego zdravim celijama). konverzija u di- i tri-fosfate ucescem gvanozin monofosfat kinaze 2. inhibicija virusne DK-polimeraze (kompetitivno, manje IC50 u odnosu na celijsku polimerazu). Aciklovir trifosfat je inkorporiran u DK lanac tokom sinteze DK. bez 3 produzenje DK lanca prodrag, L-valil estar aciklovira Valaciklovir C 3 C Vise se inkorporira u virusne celije. 30x jači inhibitor u virusu nego u humanim ćelijama (selektivan) -inaktivira se u ćeliji domaćina Biotransformacija valaciklovira 2 C 3 C 3 2 Virusna timidin kinaza 2 P Valaciklovir 2 Aciklovir Aciklovir-monofosfat L-valil estar aciklovira -bolja bioraspoloživost 6-Deoksiaciklovir pro-drug Varičela zoster infekcija 2 9-Karboksimetoksimetil guanin (neaktivni metabolit kod čoveka) elektivna toksičnost 2 3 Aciklovir-trifosfat (aktivan metabolit u inficiranoj ćeliji) P

5 2 bolja bioraspoloživost (od 30% do 80%) per os 2 3 C C 3 Fosforilacija-kinaza- trifosfat-inhibicija DK polimeraze Famciklovir 2-[2-(2-Amino-9-purin-9-il)etil]- 1,3-propandiol diacetat Penciklovir lokalna primena 2 Ganciklovir -prodrug aciklovira -za aktivaciju nije potrebna specificna timidin kinaza -inhibira DK polimerazu (virusnu) -10x veca koncentracija u inficiranim celijama -slaba bioraspolozivost, parenteralna primena -mutageno, kancerogeno I teratogeno dejstvo R X IIBITRI DK-PLIMERAZE Uloga DK-polomeraze u replikaciji virusa DERIVATI PIRIMIDIA analozi uracila C5 C5' AZIV R X Idoksuridin I erpes simplex keratitis timidilat kinaza-fosforilacija -monofosfati-inhibicija formiranja nukeotidnih prekursora za sintezu DK -trifosfati-inhibicija DKpolimeraze -trifosfati- ugradnja u DK, defektna virusna partikula 5 -aminoidoksuridin I 2 veca aktivnost, manja toksicnost Bromodeoksiuridin Br panencefalitis Fluorodeoksiuridin F Trifluorotimidin CF 3 bolja rastvorljivost, lokalna efikasnost-oftalm.

6 2 Citarabin (1-β -Arabinofuranozilcitozin) Ribavirin (1-β-D-Ribofuranozil-1-1,2,4- triazole-3-karboksamid) IIBITRI DK-PLIMERAZE DERIVATI PIRIMIDIA 2 P Cidofovir (1-[()-3-hidroksi-2-(fosfonometoksi)ropil]citozin 2 -sintetski nukleozid, sličan gvaninu -inhibira sintezu informacione RK -inhibicija RK i DK virusa -aerosol i intravenski Di-P RAZLIČITI UKLEZIDI DERIVATI PIRIMIDIA I PURIA

7 ukleozidni analozi inhibitori reverzne transkriptaze C 3 replikacija virusa (retro virusi: IV, leukoze) Reverzna transkriptaza-rk zavisna DK polimeraza 2 3 Zidovudin 3 -Azido-3 -deoksitimidin Didanozin 2,3 -dideoksiinozin (metab. dideoksiadenozina) C 3 2 Zalcitabin 2,3 -dideoksicitidin timidin-kinaza tavudin 2,3 -didehidro-2 -deoksitimidin Lamivudin 2,3 -dideoksi-3 -tiacitidin PURIKI IIBITRI REVERZE TRAKRIPTAZE ADEFVIR TEFVIR P C 3 a Foskarnet (atrijum karboksifosfat) -otvoreni nukleozid -aciklicni nukleozidni derivati -sirok antivirusni spektar Adefovir dipivaloiloksimetil estar (bolja bioraspolozivost) -inhibitior replikacije herpes virusa i retrovirusa -inhibicija reverzne transkriptaze I DK polimeraze -nekompetitivna inhibicija, u kombinaciji -na rezistentne viruse, nema enzimske aktivacije -spora intravenska infuzija

8 EUKLEZIDI IIBITRI REVERZE TRAKRIPTAZE 3 C 3 C Atevirdin C 3 evirapin 11-Ciklopropil-5,11-dihidro-4-metil-6dipirido[3,2-b2,3 -e][1,4]diazepin-6-on 1-[3-(Etilamino)-2-piridinil]-4-[(5-metoksi- 1-indol-2-il)karbonil]piperazin C 3 3 C C 3 Delavirdin 1-[3-[(1-Metiletil)amino]-2-piridinil]-4-[[5-[(metilsulfonil) amino]-1-indol-2-il]karbonil]piperazin IIBITRI IV PRTEAZE 2 C(C 3 ) 3 Replikacija IV-mRK sinteza inertnih poliproteina proteaza- strukturni i funkcionalni proteini Proteaza se nalazi samo u ćeliji domaćina -inhibitori proteaze strukturni i f-nalni proteini -oralna primena akvinavir [3-[2[1R *(R*),2 *],3α,4aβ,8aβ]]-1[3-[3-[[(1,1-Dimetilletil)amino]karbonil] oktahidro-2(1)-izohinolinil]-2-hidroksi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-hinolinilkarbonil) amino]butandiamid C 3 3C C(C 3) 3 C 3 3 C C 3 Indinavir eželjeni efekti: parestezija, metabolički poremećaji, hiperglikemija i hiperlipidemija Ritonavir