Ανηοσή HIV-1 ζηην ανηιπεηποϊκή θεπαπεία

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΣΡΙΚΗ ΧΟΛΗ ΕΡΓΑΣΗΡΙΟ ΤΓΙΕΙΝΗ, ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΙΑΣΡΙΚΗ ΣΑΣΙΣΙΚΗ Ανηοσή Ανηοσή HIV-1 ζηην ανηιπεηποϊκή θεπαπεία Γ. Παξαζθεπήο Δπίθνπξνο Καζεγεηήο Δπηδεκηνινγίαο θαη Πξνιεπηηθήο Ιαηξηθήο Ιαηξηθή Σρνιή, ΔΚΠΑ

2 Θεμαηολογία Δπηδεκηνινγία αληνρήο Πξσηνγελήο αληνρή κε ππεξ-επαίζζεηεο κεζόδνπο (NGS) PIs NNRTIs INSTIs Γεδνκέλα NGS από Διιάδα Αληνρή ζε λεώηεξα θάξκαθα

3 Rhee et al, PLOS Medicine 2015

4 Χαπακηηπιζηικά πληθςζμού Rhee et al, PLOS Medicine 2015

5 Eπιπολαζμόρ ανηοσήρ ζε μηθεπαπεςμένοςρ αζθενείρ Rhee et al, PLOS Medicine 2015

6 Eςπωπαϊκά δεδομένα

7

8 Hofstra et al, Clin Infect Diseases 2015

9

10 Ππωηογενήρ ανηοσή με ςπεπ-εςαίζθηηερ μεθόδοςρ (NGS)

11 Next generation sequencing

12 Σπρλόηεηα ππνπιεζπζκνύ Δπαηζζεζία κεζόδσλ αληνρήο Ανισνεύεηαι με ηιρ ζςμβαηικέρ μεθόδοςρ Ανισνεύεηαι με ηιρ ςπεπεςαίζθηηερ μεθόδοςρ

13 Σημαζία ζηην κλινική ππάξη

14 Απσικά αποηελέζμαηα Jonathan et al, JAMA, 2011

15 Αληαπόθξηζε θαη ππνπιεζπζκνί (Συστηματική ανασκόπηση (n=808 ασθενείς) Jonathan et al, JAMA, 2011

16 Ανηαπόκπιζη ζηη θεπαπεία Jonathan et al, JAMA, 2011

17

18 Σσεδιαζμόρ Mειέηε αζζελώλ-καξηύξσλ από 7 Δπξσπατθέο θννξηέο. Πξσηνζεξαπεπκέλνη αζζελείο πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε NRTIs θαη NNRTIs Άηνκα κε πξσηνγελή αληνρή (NRTI/NNRTI IAS mutations) πνπ αληρλεύζεθε κε Sanger ή κε NGS ζε ζπρλόηεηα > 25% εξαιπέθηκαν από ηε κειέηε Γηα θάζε αζζελή επηιέρζεθαλ 2 κάξηπξεο κε παξόκνηα ραξαθηεξηζηηθά Η αλάιπζε ησλ δεδνκέλσλ NGS έγηλε παξάιιεια ζε 2 αλεμάξηεηα θέληξα θαη κε ηςθλό ζσεδιαζμό αλαθνξηθά κε ηα ραξαθηεξηζηηθά ησλ αζζελώλ Τα πεηξάκαηα NGS θαη ε ζηαηηζηηθή αλάιπζε έγηλε, επίζεο, ζε 2 αλεμάξηεηα θέληξα Cozzi-Lepri et al, J Antimicrob Chemother 2014

19 Επιπολαζμόρ μεηαλλαγών ανηοσήρ Cozzi-Lepri et al, J Antimicrob Chemother 2014

20 Cozzi-Lepri et al, J Antimicrob Chemother 2014

21

22 Σσεδιαζμόρ-αποηελέζμαηα Δθηίκεζε πξσηνγελνύο αληνρήο ζε INSTIs ζε κεζεξαπεπκέλνπο ζηελ Δπξώπε Έγηλε επηινγή 300 νξνζεηηθώλ από 1,950 λενδηαγλσζζέληεο κεηαμύ Τπραίν δείγκα 65 νξνζεηηθώλ κειεηήζεθε κε NGS Γελ βξέζεθαλ θύξηεο κεηαιιαγέο αληνρήο κε Sanger, ελώ γηα 11 (4%) ησλ νξνζεηηθώλ βξέζεθαλ κεηαιιαγέο κε ελδηάκεζα επίπεδα αληνρήο (HIVdb>10) Κύξηεο κεηαιιαγέο δεν ανισνεύθηκαν νύηε κε NGS Casadella et al, J Antimicrob Chemother 2015

23 Eπιπολαμόρ μεηαλλαγών ανηοσήρ Casadella et al, J Antimicrob Chemother 2015

24 Ελληνικά δεδομένα

25 Σσεδιαζμόρ Δθηίκεζε πξσηνγελνύο αληνρήο ζε NRTIs/NNRTIs, Pis θαη INSTIs ζε κε-ζεξαπεπκέλνπο ζηελ Διιάδα Σπιινγή δεηγκάησλ από λενδηαγλσζζέληεο νξνζεηηθνύο Σθνπόο είλαη ε εθηίκεζε ηνπ επηπνιαζκνύ κεηαιιαγώλ αληνρήο ζε κηθξή ζπρλόηεηα Γπλαηόηεηα εθηίκεζεο επηπέδσλ αληνρήο βαζηζκέλν ζε ππεξ-επαίζζεηεο κεζόδνπο

26

27 Εκηίμηζη επιπολαζμού

28

29 Νέα θάπμακα

30 Μεταλλαγές αντοχής σε INIs Wensing et al, Τopics in Antiviral Medicine 2015

31 Aνηοσή ζε DTG To DTG παξνπζηάδεη ρακειά επίπεδα δηαζηαπξνύκελεο αληνρήο κε ην RAL θαη ην EVG Γηα ηελ αλάπηπμε πςειώλ επηπέδσλ αληνρήο απαηηείηαη ζπλδπαζκόο > 2 κεηαιιαγώλ (πςειόο γελεηηθόο θξαγκόο) Tα πςειόηεξα επίπεδα αληνρήο ζε DTG εθηηκήζεθαλ παξνπζία κεηαιιαγώλ E138K/Q148K, G140S/Q148R θαη Q148R/N155H Σε πξνζεξαπεπκέλνπο INSTI-naïve αζζελείο θαη ζε in-vitro κειέηεο έρνπλ αλαπηπρζεί νη κεηαιιαγέο R263K θαη N155H Sato A, et al. IAS Abstract WEPEA097, Seki, et al. CROI Abstract 555, Kobayashi, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:813 21

32 Aνηοσή ζε DTG (in-vitro) Brenner & Wainberg Virus Research 2016

33 Αληνρή ζε DTG H αλάπηπμε αληνρήο ζε dolutegravir ζπκβαίλεη κε πνιύ βξαδύ ξπζκό (26-30 εβδνκάδεο) Οη κεηαιιαγέο πνπ αλαπηύρζεθαλ (R236K ή S153Y) πξνζέδηδαλ ρακειά επίπεδα αληνρήο (2-6x) ρσξίο αλάπηπμε πεξαηηέξσ κεηαιιαγώλ γηα άιια θάξκαθα ( εβδνκάδεο) Η πνιιαπιαζηαζηηθή ηθαλόηεηα ηνπ ηνύ παξνπζία ηεο R236Κ κεηώζεθε ζεκαληηθά Σεκαληηθή κείσζε ιόγσ κεησκέλεο πνιιαπιαζηαζηηθήο ηθαλόηεηαο ηνπ ηνύ θαη ηεο ελδπκαηηθήο δξάζεο ηεο ηληεγθξάζεο Αδπλακίαο αλάπηπμεο πεξαηηέξσ κεηαιιαγώλ αληνρήο ζε 3TC ή NVP Brenner et al, J Antimicrob Chemother 2016; Meslplede et al, AIDS 2015: Oliveira et al, AIDS 2015; Quashie et al, J Virol 2015

34 Αληνρή ζε DTG Τα παξαπάλσ επξήκαηα ππνδεηθλύνπλ όηη ε αλάπηπμε αληνρήο κέζσ ησλ κνλνπαηηώλ R236K θαη S153Y επηθέξεη ζεκαληηθή κείσζε ηεο πνιιαπιαζηαζηηθήο ηθαλόηεηαο ηνπ ηνύ Η αδπλακία εκθάληζεο πεξαηηέξσ κεηαιιαγώλ αληνρήο ζε άιια θάξκαθα εμεγεί πηζαλόλ ηελ αδπλακία αλάπηπμεο αληνρήο ζε πξσηνζεξαπεπκέλνπο αζζελείο κε ηνινγηθή απνηπρία Brenner & Wainberg Virus Research 2016

35 Διαζηαπούμενη ανηοσή ζε INSTIs 47 patient-derived HIV-1 isolates with high-level INSTI resistance Percentages of Isolates Susceptible to INSTI Susceptible: 70% 49% 6% 2% Resistance: 2% 17% 92% 89% Susceptibility (EC 50 fold-change vs WT) (Susceptible) (Resistant) Biological or lower cut-offs for reduced susceptibility: 4.0 for DTG, 2.5 for EVG, 1.5 for RAL, ND for BIC Among 47 HIV-1 patient-derived isolates with INSTI RAMs, a higher proportion were susceptible to BIC (bictegravir) Jones et al. ASM 2016; Boston, MA. #413

36 Ιn-vitro ανηοσή ζε INSTIs Tsiang, et al. Antimicrob. Agents Chemother 2016

37 Ανηοσή ζε INSTIs To BIC είρε ζεκαληηθή ρακειόηεξα επίπεδα αληνρήο ζε ζρέζε κε ηα EVG, RAL, and DTG γηα 47 ζηειέρε από πξνζεξαπεπκέλνπο νξνζεηηθνύο ζε INSTIs Γηα 13/47 (28%) ζηειέρε ε αληνρή ζε BIC ήηαλ < 2X από ηελ αληνρή ζε DTG Σε in-vitro κειέηεο ην BIC θαη ην DTG επέδεημαλ πςειόηεξν γελεηηθό θξαγκό ζε ζρέζε κε ην EVG Η αληνρή ζε BIC, DTG θαη EVG αλαπηύζζεηαη κεηά από 71, 87, θαη 20 εκέξεο, αληίζηνηρα Tsiang, et al. Antimicrob. Agents Chemother 2016

38 Ελληνικά δεδομζνα

39 Σσεδιαζμόρ Δθηίκεζε πξσηνγελνύο αληνρήο ζε λενδηαγλσζζέληεο νξνζεηηθνύο ζηε Ν. Διιάδα κεηαμύ 01/01/ /06/2015 H εθηίκεζε ηεο αληνρήο έγηλε κέζσ ηεο βάζεο δεδνκέλσλ ηνπ Stanford (HIVdb) Ωο αλζεθηηθά ζηειέρε ραξαθηεξίζηεθαλ εθείλα κε κεησκέλε επαηζζεζία ζηα θάξκαθα Η θπινγελεηηθή αλάιπζε πξαγκαηνπνηήζεθε ρξεζηκνπνηώληαο αιιεινπρίεο θαη από ζεξαπεπκέλνπο νξνζεηηθνύο (Ν. Διιάδα) θαη αιιεινπρίεο κε παγθόζκηα δεηγκαηνιεςία

40 Ανηοσή ζε μη-θεπαπεςμένοςρ οποθεηικούρ Ο επηπνιαζκόο αληνρήο ηνπιάρηζηνλ ζε κία θαηεγνξία θαξκάθσλ εθηηκήζεθε ζε 22,2% (762/3,428) Τα πνζνζηά αλά θαηεγνξία ήηαλ: NNRTIs: 16,9% (578/3,428) PIs: 4,9% (167/3,428) NRTIs: 2,8% (95/3,428)

41 Mεηαλλαγέρ ανηοσήρ Σςνολικόρ πληθςζμόρ (n=3,428) NNRTIs E138K (12, 1.5%) E138A (260, 7.6%) E138Q** (137, 4.0%) Τνtal E138 (430, 12.5%) K103N (76, 2.2%) V179D (62, 1.8%) NRTIs T215rev (21, 0.6%) M41L (26, 0.8%) A62V (22, 0.6%) PΙs (κύπιερ μεηαλλαγέρ) V82A (10, 0.3%) L90M (8, 0.2%)

42 Αποηελέζμαηα - NNRTIs H E138Q ζρεηίδεηαη κε έλα από ηα 4 δίθηπα ησλ ΧΔΝ (ππόηππνο Β) Η Ε138Α, K103N θαη V179D ζρεηίδoληαη κε ηνλ ππόηππν Α θαη θπξίσο κε ΑΣΑ Γηα ηηο K103N, E138Q θαη V179D βξέζεθε ζεκαληηθή απμεηηθή ηάζε κε ην έηνο δεηγκαηνιεςίαο Η Ε138Α είλαη πην ζπρλή ζε άηνκα κε Ελληνική πξνέιεπζε

43 Αποηελέζμαηα - NRTIs H A62V ζπζρεηίδεηαη κε εηεποθςλόθιλοςρ θαη ΧΕΝ, ςπόηςπο Α θαη άηνκα κε κε-διιεληθή πξνέιεπζε Η Μ41L ζπζρεηίδεηαη κε ηνλ ςπόηςπο Β θαη ην θύιν (ζήιπ). Οη T215rev ζρεηίδεηαη κε εηεξνθπιόθηινπο θαη ππόηππν Β

44 Eςσαπιζηίερ Ιαηπική Σσολή ΕΚΠΑ: Α. Χαηδάθεο Β. Σύςα, Π. Ηιηόπνπινο, Μ. Καηζηκίρα, Γ. Κνθνιέζε, Γ. Μαγηνξθίλεο, Γ. Μνζρίδεο, Β. Μπισλά, Ν. Σνπβαηδήο, Σ. Τξίππνπ, E. Χαηδεζενδώξνπ Mονάδερ Λοιμώξεων: Μ. Λαδαλάο, Μ. Χίλε Π. Γαξγαιηάλνο, Γ. Ξπισκέλνο,, Α. Σθνπηέιεο, Β. Παπαζηακόπνπινο, Ο. Γεσξγίνπ, Α. Παπαδόπνπινο, Α. Αλησληάδνπ, Γ. Πνπιάθνπ, Κ. Πξσηνπαππάο, Μ. Ψπρνγηνύ, Γ. Γαΐθνο, Γ. Χξύζνο, Β. Παπαξίδνο, Σ. Κνπξθνπληή, Δ. Σακπαηάθνπ, Ν. Σύςαο, Γ. Κνξαηδάλεο, Π. Παλαγόπνπινο, Δ. Μαιηέδνο, Σ. Γξηκήο ΚΕΕΛΠΝΟ: Γ. Νηθνιόπνπινο, Χ. Τζηάξα, Γ. Παξαζθεπά, Μ. Πύιε

45 Μελέηη διαζποπάρ ανθεκηικών ζηελεσών ζε μη-θεπαπεςμένοςρ αζθενείρ

46 Υπόηςπορ Α Greece K103N E138A Global

47 Υπόηςπορ Α

48 Υπόηςπορ B Greece K103N E138A Global

49 Φςλοδςναμική ανάλςζη Κ103Ν Έηη

50 Φςλοδςναμική ανάλςζη E138A(1) Έηη

51

52 Σςμπεπάζμαηα (1) Η κειέηεο καο ππνδεηθλύεη ηελ ύπαξμε ηνπηθώλ δηθηύσλ δηαζπνξάο αλζεθηηθώλ ζηειερώλ ζε NNRTIs ζηε Ν. Διιάδα Οη κεηαδόζεηο ζπκβαίλνπλ κε ζηαζεξό ξπζκό γηα κεγάιν ρξνληθό δηάζηεκα θαη αθνξνύλ δίθηπα κεηάδνζεο MSM θαη ΧΔΝ Τα ηνπηθά δίθηπα ζεμνπαιηθήο κεηάδνζε (MSM) είλαη πην ζπρλά ζηνλ ππόηππν Α Τα επξήκαηα απηά έρνπλ ηδηαίηεξε ζεκαζία γηα ηελ επηινγή ηνπ πξώηνπ ζεξαπεπηηθνύ ζρήκαηνο, ηδηαίηεξα θαη ιόγσ ηεο θαζπζηεξεκέλεο εθηίκεζεο ηνπ γνλνηππηθνύ ειέγρνπ αληνρήο ζηελ Ν. Διιάδα

53 Σςμπεπάζμαηα (2) Τεκμηπίωζη ενεπγών δικηύων διαζποπάρ ανηοσήρ Γηα ηελ πξόιεςε πεξαηηέξσ κεηάδνζεο αλζεθηηθώλ ζηειερώλ ζα πξαγκαηνπνηείηαη ζπζηεκαηηθή αλάιπζε ησλ δεδνκέλσλ γνλνηππηθήο αληνρήο θαη ελεκέξσζε ησλ Μνλάδσλ Λνηκώμεσλ γηα ηελ ύπαξμε ελεξγώλ δηθηύσλ

54 Eςσαπιζηίερ Ιαηπική Σσολή ΕΚΠΑ: Α. Χαηδάθεο Β. Σύςα, Π. Ηιηόπνπινο, Μ. Καηζηκίρα, Γ. Κνθνιέζε, Γ. Μαγηνξθίλεο, Γ. Μνζρίδεο, Β. Μπισλά, Ν. Σνπβαηδήο, Σ. Τξίππνπ, E. Χαηδεζενδώξνπ Mονάδερ Λοιμώξεων: Μ. Λαδαλάο, Μ. Χίλε Π. Γαξγαιηάλνο, Γ. Ξπισκέλνο,, Α. Σθνπηέιεο, Β. Παπαζηακόπνπινο, Ο. Γεσξγίνπ, Α. Παπαδόπνπινο, Α. Αλησληάδνπ, Γ. Πνπιάθνπ, Κ. Πξσηνπαππάο, Μ. Ψπρνγηνύ, Γ. Γαΐθνο, Γ. Χξύζνο, Β. Παπαξίδνο, Σ. Κνπξθνπληή, Δ. Σακπαηάθνπ, Ν. Σύςαο, Γ. Κνξαηδάλεο, Π. Παλαγόπνπινο, Δ. Μαιηέδνο, Σ. Γξηκήο ΚΕΕΛΠΝΟ: Γ. Νηθνιόπνπινο, Χ. Τζηάξα, Γ. Παξαζθεπά, Μ. Πύιε

55 Backup

56 EC 50 Fold-Change In Vitro Resistance Profile of BIC vs Other INSTIs EVG RAL DTG BIC Primary INSTI mutations BIC has an improved resistance profile compared to DTG, RAL and EVG Jones G, et al. ASM 2016; Boston, MA. #413 White K, et al. IWCPHIVHT 2016; Rome, Italy. #O-01 56