Η σημασία τος γενετικού υπαγμού στην ανάπτςξη αντοσήρ έναντι των αντιπετποϊκών υαπμάκων

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Η σημασία τος γενετικού υπαγμού στην ανάπτςξη αντοσήρ έναντι των αντιπετποϊκών υαπμάκων"

Ποσειδώνιος Βυζάντιος
6 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Η σημασία τος γενετικού υπαγμού στην ανάπτςξη αντοσήρ έναντι των αντιπετποϊκών υαπμάκων Γ. Παξαζθεπήο Δπίθνπξνο Καζεγεηήο Δπηδεκηνινγίαο θαη Πξνιεπηηθήο Ιαηξηθήο Ιαηξηθή Σρνιή, ΔΚΠΑ

2 Disclosures Advisory Board: Gilead, Merck Speaker: BMS, Gilead, AbbVie, Janssen, GSK Research ane travel grants: Gilead, Janssen, GSK, AbbVie Γηα ηελ παξνχζα εθδήισζε δελ ζα ιάβσ ηηκεηηθή ακνηβή απν ηελ GSK ZINC: GR/TRIM/0023/16, preparation: September 2016

3 Θεκαηνινγία Δηζαγσγή Γελεηηθφο θξαγκφο Αληνρή ζε πξσηνζεξαπεπκέλνπο PIs - NNRTIs ΙNSTIs Αληνρή ζε INSTIs Αληνρή ζε dolutegravir Πξσηνγελήο αληνρή ζε INSTIs

4 Οξηζκφο αληνρήο Ψο αληνρή ζηελ αληηξεηξντθή ζεξαπεία νξίδεηαη ε κείσζε ζηελ αλαζηαιηηθή επίδξαζε ηεο ζεξαπείαο ζηνλ ηηθφ πνιιαπιαζηαζκφ Η αληνρή κπνξεί θαη λα πξνυπάξρεη ηεο ζεξαπείαο (ππωηογενήρ ανηοσή) Η αληνρή κπνξεί λα είλαη ζπλέπεηα ηεο κε ηνινγηθήο αληαπφθξηζεο ζηε ζεξαπεία

5 Εισαγωγή H αλάπηπμε αληνρήο κπνξεί λα πξνιεθζεί φηαλ επηηπγράλεηαη απνηειεζκαηηθή θαηαζηνιή ηνπ ηηθνχ πνιιαπιαζηαζκνχ Μεξηθή θαηαζηνιή ηνπ ηηθνχ πνιιαπιαζηαζκνχ, παξνπζία ζεξαπείαο, κπνξεί λα νδεγήζεη ζε αλάπηπμε αληνρήο Η επηινγή ζεξαπείαο κε πςειφ γελεηηθφ θξαγκφ ειαρηζηνπνηεί ηελ πηζαλφηεηα αλάπηπμεο αληνρήο Clutter et al, IGE, 2016, Vandamme et al, AIDS Rev. 2011

6 Ιικόρ πολλαπλαζιαζμόρ Καηαζηνιή ηηθνχ πνι/ζκνχ θαη αληνρή (1) Έναπξη θεπαπείαρ Κςπίαπσο ζηέλεσορ Σηελέση με θςζικούρ πολςμοπθιζμούρ Μέγιζηη καηαζηολή = Πολύ μικπή πιθανόηηηα ανηοσήρ Χπόνορ Όπιο ανίσνεςζηρ

7 ΙΙκόρ πολλαπλαζιαζμόρ Καηαζηνιή ηηθνχ πνι/ζκνχ θαη αληνρή (2) Κςπίαπσο ζηέλεσορ Έναπξη θεπαπείαρ Σηελέση με θςζικούρ πολςμοπθιζμούρ Ανθεκηικά ζηελέση Μεπική καηαζηολή - Μικπή δπαζηικόηηηα/επίπεδα θαπμάκος - Μη ικανοποιηηική ζςμμόπθωζη Χπόνορ Όπιο ανίσνεςζηρ

8 Γπλαηφηεηα αλάπηπμεο αληνρήο Λφγσ ησλ ραξαθηεξηζηηθψλ ηνπ ηηθνχ πνιιαπιαζηαζκνχ: Οπνηαδήπνηε απιή κεηαιιαγή πξνυπάξρεη ηεο ζεξαπείαο Μαζεκαηηθά κνληέια ππνδεηθλχνπλ φηη αλ ε ζεξαπεία απαηηεί ηνπιάρηζηνλ 3 κεηαιιαγέο αληνρήο ηφηε επηηπγράλεη ηηθή θαηαζηνιή Ο αξηζκφο κεηαιιαγψλ πνπ απαηηνχληαη γηα αλάπηπμε αληνρήο ραξαθηεξίδεηαη σο γενεηικόρ θπαγμόρ Frost and McLean 1994; Coffin 1995; Nowak et al. 1997; Stengel 2008

9 Σπλδπαζηηθή ζεξαπεία Σε απηήλ ηελ απιή αιιά ζεκειηψδε αξρή βαζίδεηαη ε επηηπρία ηεο ζπλδπαζηηθήο ζεξαπείαο: Highly active antiretroviral therapy (HAART) Σηελ πνξεία επηβεβαηψζεθε ην πιενλέθηεκα ησλ θαξκάθσλ κε πςειφ γελεηηθφ θξαγκφ Η αλάπηπμε λέαο γελεάο θαξκάθσλ (TDF, boosted PIs, ETV, Dolutegravir) ζε θάζε θαηεγνξία βαζίζηεθε Σηελ απνπζία δηαζηαπξνχκελεο αληνρήο κε ηα ππάξρνληα θάξκαθα Υςειφηεξν γελεηηθφ θξαγκφ Larder et al. 1995; Kempf et al. 1997; Hsu et al. 1998

10 Οπισμοί Γπλαηφηεηα αλάπηπμεο αληνρήο Η δξαζηηθφηεηα ελφο ζεξαπεπηηθνχ ζρήκαηνο είλαη αλάινγε ηεο κείσζεο ηνπ HIV-RNA ζην πιάζκα πνπ επηηπγράλεη ην ζπγθεθξηκέλν ζρήκα Ο ζςνδςαζμόρ ηηρ δπαζηικόηηηαρ με ηο γενεηικό θπαγμό ενόρ ζσήμαηορ επηπεάζει ζημανηικά ηην πιθανόηηηα εμθάνιζηρ ιολογικήρ αποηςσίαρ για ηο ζςγκεκπιμένο ζσήμα Clutter et al, IGE 2016

11 Γελεηηθφο θξαγκφο - απνηειεζκαηηθφηεηα Clutter et al, IGE 2016

12 Πξσηνζεξαπεπκέλνη αζζελείο

14 Αληνρή ζε πξσηνζεξαπεπκέλνπο * * * p< wks analysis * Gupta et al, CID 2008

15 Αληνρή ζε πξσηνζεξαπεπκέλνπο 96 wks analysis Gupta et al, CID 2008

16 Ιολογική αποτςσία Πξσηνζεξαπεπκέλνη Τα πεξηζζφηεξα ζρήκαηα πξψηεο ζεξαπείαο έρνπλ πςειή απνηειεζκαηηθφηεηα θαη πςειφ γελεηηθφ θξαγκφ επηηπγράλνληαο καθξνπξφζεζκε θαηαζηνιή ηνπ ηηθνχ πνιιαπιαζηαζκνχ Η ηνινγηθή απνηπρία ζε πξσηνζεξαπεπκέλνπο είλαη, θπξίσο, ζπλέπεηα κεξηθήο ζπκκφξθσζεο Η αληνρή αλαπηχζζεηαη ιφγσ πνιιαπιαζηαζκνχ ηνπ ηνχ ζε πεξηβάιινλ ζεξαπείαο Clutter et al, IGE 2016

17 INSTIs

18 Αληνρή ζε πξσηνζεξαπεπκέλνπο Llibre et al, AIDS Rev. 2015

19 Αληνρή ζε INSTIs Μέσπι ζήμεπα δεν έσει παπαηηπηθεί ανάπηςξη ανηοσήρ ζε ζσήμαηα με dolutegravir Τα επξήκαηα αλαθνξηθά κε ηελ απνπζία αληνρήο ζε πξσηνζεξαπεπκέλνπο αζζελείο κε ηνινγηθή απνηπρία κε dolutegravir απνηειεί έλα πνιχ ειπηδνθφξν εχξεκα Αλ επηβεβαησζεί ζηελ θιηληθή πξάμε, νη επηπηψζεηο ζηελ επηινγή ηεο ART αλακέλεηαη λα είλαη ζεκαληηθέο Llibre et al, AIDS Rev. 2015; Clotet et al, Lancet 2014; Walmsley et al, JAIDS 2015

20 Αληνρή ζε INSTIs - πεξηνξηζκνί H επίπησζε ηεο ηνινγηθήο απνηπρίαο γηα φια ηα ζρήκαηα κε INSTIs είλαη πνιχ κηθξή Ο έιεγρνο αληνρήο δελ είλαη πάληα εθηθηφο ιφγσ ησλ ρακειψλ επηπέδσλ HIV-RNA Γηαθνξέο ζην ζρεδηαζκφ ησλ θιηληθψλ δνθηκψλ κπνξεί λα έρνπλ επεξεάζνπλ ηελ επίπησζε ηεο απνηπρίαο θαη αλάπηπμεο αληνρήο φπσο ηα επίπεδα HIV-RNA θαη CD4 + θαηά ηελ έλαξμε ηεο ART Llibre et al, AIDS Rev. 2015

21 Aληνρή ζε INSTIs

22 Μεταλλαγές αντοχής σε INIs Wensing et al, Τopics in Antiviral Medicine 2015

Διασταπούμενη αντοσή σε INIs (1) Mean FC IC 50 Viruses DTG RAL EVG WT 1,2 1 1 1 T66A 1,2 0.26 0.61 4.1 T66I 1,2 0.26 0.51 8.0 T66K 1,2 2.3 9.6 84 E92I 1,2 1.5 2.1 8.0 E92Q 1,2 1.6 3.5 19 E92V 1,2 1.

5 Mean FC IC 50 Viruses DTG RAL EVG Y143R 1,2 1.4 16 1.8 P145S 1,2 0.49 0.87 >350 Q146R 1,2 1.6 1.2 2.8 Q148H 1,2 0.97 13 7.3 Q148K 1,2 1.1 83 >1700 Q148R 1,2 1.2 47 240 I151L 1,2 3.6 8.

23 Διασταπούμενη αντοσή σε INIs (1) Mean FC IC 50 Viruses DTG RAL EVG WT 1, T66A 1, T66I 1, T66K 1, E92I 1, E92Q 1, E92V 1, G118S 1, F121Y 1, T124A 1, E138K 1, G140S 1, Y143C 1, Y143H 1, Mean FC IC 50 Viruses DTG RAL EVG Y143R 1, P145S 1, >350 Q146R 1, Q148H 1, Q148K 1, >1700 Q148R 1, I151L 1, S153F 1, S153Y 1, M154I, N155H 1, N155S 1, N155T 1, G193E FC IC 50 < 5 5 FC IC 50 < FC IC 50 RAL and EVG-related single mutation SDMs (site directed mutants) Kobayashi et al, Antimicrob Agents Chemother 2011

Διασταπούμενη αντοσή σε INIs (2) Mean FC IC 50 Viruses DTG RAL EVG WT 1 1 1 T66I/L74M 0.35 2.0 14 T66I/E92Q 1.2 18 190 T66K/L74M 3.5 40 120 L74M/N155H 0.91 28 42 E92Q/N155H 2.5 >130 320 T97A/N155H 1.

24 Διασταπούμενη αντοσή σε INIs (2) Mean FC IC 50 Viruses DTG RAL EVG WT T66I/L74M T66I/E92Q T66K/L74M L74M/N155H E92Q/N155H 2.5 > T97A/N155H L101I/S153F F121Y/T125K E138A/Q148R E138K/Q148H E138K/Q148K E138K/Q148R Mean FC IC 50 Viruses DTG RAL EVG G140C/Q148R G140S/Q148H 2.6 >130 >890 G140S/Q148K G140S/Q148R Y143H/N155H Q148R/N155H 10 > N155H/G163K N155H/G163R N155H/D232N V72I/F121Y/T125K L101I/T124A/S153F E138A/S147G/Q148R V72I/F121Y/T125K/I151V FC IC 50 < 5 5 FC IC 50 < FC IC 50 RAL and EVG-related single mutation SDMs (site directed mutants) Kobayashi et al, Antimicrob Agents Chemother 2011

25 Aντοσή σε DTG To DTG παξνπζηάδεη ρακειά επίπεδα δηαζηαπξνχκελεο αληνρήο κε ην RAL θαη ην EVG Γηα ηελ αλάπηπμε πςειψλ επηπέδσλ αληνρήο απαηηείηαη ζπλδπαζκφο > 2 κεηαιιαγψλ (πςειφο γελεηηθφο θξαγκφο) Tα πςειφηεξα επίπεδα αληνρήο ζε DTG εθηηκήζεθαλ παξνπζία κεηαιιαγψλ E138K/Q148K, G140S/Q148R θαη Q148R/N155H Σε πξνζεξαπεπκέλνπο INSTI-naïve αζζελείο θαη ζε in-vitro κειέηεο έρνπλ αλαπηπρζεί νη κεηαιιαγέο R263K θαη N155H Sato A, et al. IAS Abstract WEPEA097, Seki, et al. CROI Abstract 555, Kobayashi, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:813 21

26 Αποςσία αντοσήρ σε DTG Απνηειεί ν πςειφο γελεηηθφο θξαγκφο ηελ εμήγεζε γηα ηελ απνπζία αληνρήο ζε ζρήκαηα κε dolutegravir;

27 Aντοσή σε DTG (in-vitro) Brenner & Wainberg Virus Research 2016

28 Αληνρή ζε DTG H αλάπηπμε αληνρήο ζε dolutegravir ζπκβαίλεη κε πνιχ βξαδχ ξπζκφ (26-30 εβδνκάδεο) Οη κεηαιιαγέο πνπ αλαπηχρζεθαλ (R236K ή S153Y) πξνζέδηδαλ ρακειά επίπεδα αληνρήο (2-6x) ρσξίο αλάπηπμε πεξαηηέξσ κεηαιιαγψλ γηα άιια θάξκαθα ( εβδνκάδεο) Η πνιιαπιαζηαζηηθή ηθαλφηεηα ηνπ ηνχ παξνπζία ηεο R236Κ κεηψζεθε ζεκαληηθά Σεκαληηθή κείσζε ιφγσ κεησκέλεο πνιιαπιαζηαζηηθήο ηθαλφηεηαο ηνπ ηνχ θαη ηεο ελδπκαηηθήο δξάζεο ηεο ηληεγθξάζεο Αδπλακίαο αλάπηπμεο πεξαηηέξσ κεηαιιαγψλ αληνρήο ζε 3TC ή NVP Brenner et al, J Antimicrob Chemother 2016; Meslplede et al, AIDS 2015: Oliveira et al, AIDS 2015; Quashie et al, J Virol 2015

29 Αληνρή ζε DTG Τα παξαπάλσ επξήκαηα ππνδεηθλχνπλ φηη ε αλάπηπμε αληνρήο κέζσ ησλ κνλνπαηηψλ R236K θαη S153Y επηθέξεη ζεκαληηθή κείσζε ηεο πνιιαπιαζηαζηηθήο ηθαλφηεηαο ηνπ ηνχ Η αδπλακία εκθάληζεο πεξαηηέξσ κεηαιιαγψλ αληνρήο ζε άιια θάξκαθα εμεγεί πηζαλφλ ηελ αδπλακία αλάπηπμεο αληνρήο ζε πξσηνζεξαπεπκέλνπο αζζελείο κε ηνινγηθή απνηπρία Brenner & Wainberg Virus Research 2016

31 Γονόηςπορ Σσεηική μείωζη μολςζμαηικόηηηαρ 95% ΔΕ K65R R263K-K65R H51Y/R263K-K65R K103N R263K-K103N H51Y/R263K-K103N M184V R263K-M184V H51Y/R263K-M184V E138K R263K-E138K H51Y/R263K-E138K Pham et al, Retrovirology 2016

32 Πξσηνγελήο αληνρή ζε INSTIs

34 Scherrer et al, JID 2016

35 Scherrer et al, JID 2016

36 Scherrer et al, JID 2016

Μεηά από εμθάνιζη κύπιων μεηαλλαγών ανηοσήρ 3,50 3,00

37 PVL (διάμεζη ηιμή) sum log10 HIV-1 RNA copies/ml Μεηά από θεπαπεία ( 120 μέπερ) Μεηά από ιολογική αποηςσία 4,00 Μεηά από εμθάνιζη κύπιων μεηαλλαγών ανηοσήρ 3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 Καηηγοπίερ θαπμάκων Scherrer et al, JID 2016

38 Σπκπεξάζκαηα Ο πςειφο γελεηηθφο θξαγκφο πξνθπιάζεη απφ ηνινγηθή απνηπρία θαη αλάπηπμε αληνρήο Σηηο λέεο ζεξαπείεο ε επίπησζε ηεο αληνρήο είλαη πνιχ ρακειή Η επίδξαζε ησλ κεηαιιαγψλ αληνρήο ζηελ πνιιαπιαζηαζηηθή ηθαλφηεηα ηνπ ηνχ απνηειεί ζεκαληηθή παξάκεηξν ζηελ αλάπηπμε αληνρήο Οη INSTIs λέαο γελεάο έρνπλ ζεκαληηθά πιενλεθηήκαηα Τα ειπηδνθφξα επξήκαηα ησλ θιηληθψλ δνθηκψλ αλαθνξηθά κε ην DTG κέλεη λα επηβεβαησζνχλ θαη ζηελ θιηληθή πξάμε Η πηζαλφηεηα κεηάδνζεο αληνρήο ζε INSTIs είλαη ρακειή

39 Eςσαπιστίερ Ιαηπική Σσολή ΕΚΠΑ: Α. Φαηδάθεο Β. Σχςα, Π. Ηιηφπνπινο, Μ. Καηζηκίρα, Γ. Κνθνιέζε, Γ. Μαγηνξθίλεο, Γ. Μνζρίδεο, Β. Μπισλά, Ν. Σνπβαηδήο, Σ. Τξίππνπ, E. Φαηδεζενδψξνπ Mονάδερ Λοιμώξεων: Μ. Λαδαλάο, Μ. Φίλε Π. Γαξγαιηάλνο, Γ. Ξπισκέλνο,, Α. Σθνπηέιεο, Β. Παπαζηακφπνπινο, Ο. Γεσξγίνπ, Α. Παπαδφπνπινο, Α. Αλησληάδνπ, Γ. Πνπιάθνπ, Κ. Πξσηνπαππάο, Μ. Χπρνγηνχ, Γ. Γαΐθνο, Γ. Φξχζνο, Β. Παπαξίδνο, Σ. Κνπξθνπληή, Δ. Σακπαηάθνπ, Ν. Σχςαο, Γ. Κνξαηδάλεο, Π. Παλαγφπνπινο, Δ. Μαιηέδνο, Σ. Γξηκήο ΚΕΕΛΠΝΟ: Γ. Νηθνιφπνπινο, Φ. Τζηάξα, Γ. Παξαζθεπά, Μ. Πχιε

Σχετικά έγγραφα

Σηµασία της γενετικής και φαινοτυπικής αντοχής ο έλεγχος στην Ελλάδα

Σηµασία της γενετικής και φαινοτυπικής αντοχής ο έλεγχος στην Ελλάδα Δ. Παρασκευής Επίκουρος Καθηγητής Επιδηµιολογίας και Προληπτικής Ιατρικής Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ Θεµατολογία Κατευθυντήριες οδηγίες Αντοχή