Σηµασία της γενετικής και φαινοτυπικής αντοχής ο έλεγχος στην Ελλάδα

Transcript

1 Σηµασία της γενετικής και φαινοτυπικής αντοχής ο έλεγχος στην Ελλάδα Δ. Παρασκευής Επίκουρος Καθηγητής Επιδηµιολογίας και Προληπτικής Ιατρικής Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ

2 Θεµατολογία Κατευθυντήριες οδηγίες Αντοχή σε INIs Μελέτες in-vitro Naïve ασθενείς Aποτελέσµατα κλινικών µελετών Διασταρούµενη αντοχή σε DTG σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα αντοχή σε INIs Δεδοµένα αντοχής σε naïve ασθενείς

3 Κατευθυντήριες οδηγίες

4 Κατευθυντήριες οδηγίες αντοχής (2011) Νέα φάρµακα (ΙΝIs, EIs) Ο έλεγχος αντοχής συστήνεται σε οροθετικούς µε αποτυχία θεραπείας µόνο όταν λαµβάνουν φάρµακα αυτών των κατηγοριών Παρόµοια συστήνεται σε HIV(+)-έγκυες και νεογνά από οροθετικές µητέρες Δεν συστήνεται πριν τη χορήγηση θεραπείας Vandamme et al, AIDS Rev. 2011

5 Προτεινόµενοι µεθόδοι αντοχής Οι οδηγίες συστήνουν τις γονοτυπικές µεθόδους Οι φαινοτυπικές µέθοδοι συστήνονται επιπλέον, µόνο σε περιπτώσεις πολυανθεκτικών στελεχών Οι γονοτυπικές µέθοδοι θα πρέπει να συνδυάζονται µε εκτίµηση επιπέδων αντοχής µέσω αλγόριθµων Οι φαινοτυπικές µέθοδοι θα πρέπει να χρησιµοποιούν επίπεδα κατηγοριοποίησης µε κλινική σηµασία Vandamme et al, AIDS Rev. 2011, Vandekerckhove et al, Lancet Infect Dis. 2011

6 Νεώτερες κατευθυντήριες οδηγίες (DHHS) O έλεγχος αντοχής σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει θεραπεία περιλαµβάνει τις περιοχές της πρωτεάσης (PR) και αντίστροφης µεταγραφάσης (RT) Aν υπάρχoυν ενδείξεις µεταδιδόµενης αντοχής σε αναστολείς ιντεγκράσης (INIs), o έλεγχος αντοχής σε naïve ασθενείς θα πρέπει να περιλαµβανει και την κατηγορία INIs Οι µέθοδοι που συστήνονται είναι οι γονοτυπικές κατ αναλογία µε τις υπόλοιπες κατηγορίες φαρµάκων Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents

7 Mελέτες αντοχής ΙΝΙs σε naïve Αναδροµική µελέτη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία το διάστηµα H µελέτη αφορούσε 4 κλινικές δοκιµές φάσης III (GS , GS , GS-US , GS- US ) που πραγµατοποιήθκαν το 2000 (903), το 2003 (934) και το Στην περιοχή της ιντεγκράσης µελετήθηκαν αλληλουχίες (Ν=1.417 για το 2013) Οι µεταλλαγές αντοχής σε INIs ήταν εξαιρετικά σπάνιες (0.06%) Βρέθηκε µόνο ένας ασθενής µε τη µεταλλαγή T66T/Ι Margot NA, Martin R, Miller MD, Callabaut C. Drug resistance mutations in treatmentnaive HIV-infected patients Program and abstracts of the 2014 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; March 3-6, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 578

8 Aντοχή σε INIs

9 Μεταλλαγές αντοχής σε INIs Κύριες μεταλλαγές Wensing et al, Τopics in Antiviral Medicine 2014

10 Διασταρούµενη αντοχή σε INIs (1) Mean FC IC 50 Viruses DTG RAL EVG WT 1, T66A 1, T66I 1, T66K 1, E92I 1, E92Q 1, E92V 1, G118S 1, F121Y 1, T124A 1, E138K 1, G140S 1, Y143C 1, Y143H 1, Mean FC IC 50 Viruses DTG RAL EVG Y143R 1, P145S 1, >350 Q146R 1, Q148H 1, Q148K 1, >1700 Q148R 1, I151L 1, S153F 1, S153Y 1, M154I, N155H 1, N155S 1, N155T 1, G193E FC IC 50 < 5 5 FC IC 50 < FC IC 50 RAL and EVG-related single mutation SDMs (site directed mutants) 1. Adapted from Kobayashi M, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;55: Adapted from Seki T, et al. CROI Abstract 555

11 Διασταρούµενη αντοχή σε INIs (2) Mean FC IC 50 Viruses DTG RAL EVG WT T66I/L74M T66I/E92Q T66K/L74M L74M/N155H E92Q/N155H 2.5 > T97A/N155H L101I/S153F F121Y/T125K E138A/Q148R E138K/Q148H E138K/Q148K E138K/Q148R Mean FC IC 50 Viruses DTG RAL EVG G140C/Q148R G140S/Q148H 2.6 >130 >890 G140S/Q148K G140S/Q148R Y143H/N155H Q148R/N155H 10 > N155H/G163K N155H/G163R N155H/D232N V72I/F121Y/T125K L101I/T124A/S153F E138A/S147G/Q148R V72I/F121Y/T125K/I151V FC IC 50 < 5 5 FC IC 50 < FC IC 50 RAL and EVG-related single mutation SDMs (site directed mutants) Adapted from Kobayashi M, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:813 21

12 Aντοχή σε DTG (in-vitro µελέτες) To DTG παρουσιάζει χαµηλά επίπεδα διασταυρούµενης αντοχής µε το RAL και το EVG Για την ανάπτυξη υψηλών επιπέδων αντοχής απαιτείται συνδυασµός > 2 µεταλλαγών (υψηλός γενετικός φραγµός) Tα υψηλότερα επίπεδα αντοχής σε DTG εκτιµήθηκαν παρουσία µεταλλαγών E138K/Q148K, G140S/Q148R και Q148R/N155H Λόγω των παραπάνω το DTG µπορεί να χαρακτηριστεί αναστολέας ιντεγκράσης δεύτερης γενεάς Sato A, et al. IAS Abstract WEPEA097, Seki, et al. CROI Abstract 555, Kobayashi, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:813 21

13 Αποτελέσματα κλινικών δοκιμών

14 Μελέτες σε naïve ασθενείς Μέχρι σήµερα δεν έχει παρατηρηθεί ανάπτυξη αντοχής σε DTG σε κλινικές δοκιµές σε naïve ασθενείς σε διάστηµα 96 ή 144 εβδοµάδων 1 3 Δεν παρατηρήθηκαν µεταλλαγές αντοχής σε INIs ή NRTIs µετά από 96 εβδοµάδες θεραπείας µε DTG από τη µελέτη SPRING-2 (comparator: RAL) ή µετά από 144 εβδοµάδες µελέτη SINGLE (comparator: EFV/TDF/FTC) 1-3 Στη µελέτη SPRING-2 στη θεραπεία µε RAL 1 (6%) ασθενής µε ιολογική αποτυχία ανέπτυξε αντοχή σε INIs και 4 (21%) ανέπτυξαν αντοχή σε NRTIs 1 Στη µελέτη SINGLE στην οµάδα ασθενών σε EFV/TDF/FTC, 7 ασθενείς ανέπτυξαν µεταλλαγές σε NRTIs ή NNRTIs 2,3 Στη µελέτη FLAMINGO (comparator: DRV/r), δεν παρατηρήθηκαν µεταλλαγές αντοχής σε INIs ή NRTIs µετά από 96 εβδοµάδες θεραπείας µε DTG σε ασθενείς µε ιολογική αποτυχία 4,5 Και στην οµάδα του DRV/r, δεν παρατηρήθηκε αντοχή σε PΙs ή NRTIs στους ασθενείς µε ιολογική αποτυχία 4,5 1. Raffi F, et al. Lancet Infect Dis 2013;13:927 35; 2. Walmsley S, et al. CROI Abstract 543; 3. Pappa K, et al. ICAAC Abstract H-647a; 4. Clotet B, et al. Lancet 2014;383: ; 5. Molina JM, et al. HIV Drug Therapy Glasgow Abstract O153

15 Σύνοψη αποτελεσµάτων σε DTG σε θεραπευµένους ασθενείς Σε INI-naive ασθενείς (SAILING), παρατηρήθηκαν χαµηλότερα επίπεδα αντοχής σε INIs και στις υπόλοιπες κατηγορίες φαρµάκων στην οµάδα του DTG σε σχέση µε αυτήν του RAL 1 Σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα αντοχή σε INIs Στη µελέτη VIKING-3, τα επίπεδα ανταπόκρισης ήταν αντιστρόφως ανάλογα µε την προϋπάρχουσα αντοχή σε DTG: Απουσία Q148, Q148+1, Q µεταλλαγές 2,3 Μεταλλαγές αντοχής σε INI παρατηρήθηκαν στο 56% των ασθενών µε ιολογική αποτυχία 3 Στις µελέτες VIKING-4, και VIKING-3, τα επίπεδα ιολογικής ανταπόκρισης σχετιζόταν µε την προϋπάρχουσα αντοχής στο DTG 4 Δεν παρατηρήθηκαν νέες µεταλλαγές αντοχής στο DTG 1, Cahn P, et al. Lancet 2013;382:700 8; 2. Castagna A, et al. J Infect Dis 2014;210: Vavro CL, et al. EUDRW Abstract O_10; 4. Akil B, et al. EACS Abstract PE7/3; 5. Vavro C, et al. IDRW Abstract 81

16 Διασταρούµενη αντοχή σε DTG σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα αντοχή σε INIs

17 Fourati et al, J Antimicrobial Chemotherapy 2015

18 Επίπεδα διασταρούµενης αντοχής σε ασθενείς µε αποτυχία σε RAL Aσθενείς Ορoθετικοί µε ιολογική αποτυχία σε θεραπευτικά σχήµατα µε RAL (N=502). Ιολογική αποτυχία ορίστηκε ως η ανίχνευση του HIV-RNA > 50 copies/ml σε δύο συνεχόµενες µετρήσεις Αποτελέσµατα Μεταλλαγές σε INIs ανιχνεύθηκαν στο 39% (Ν=196) του πληθυσµού 14% 35% 39% Fourati et al, J Antimicrobial Chemotherapy 2015

19 Επίπεδα διασταρούµενης αντοχής Fourati et al, J Antimicrobial Chemotherapy 2015

20 Hurt et al, Clin Infect Diseases 2014

21 Επίπεδα διασταρούµενης αντοχής σε INΙs Hurt et al, Clin Infect Diseases 2014

22 Δεδοµένα αντοχής σε naïve ασθενείς

23 Rhee et al, PLOS Medicine 2015

24 Rhee et al, PLOS Medicine 2015 Χαρακτηριστικά πληθυσµού

25 Eπιπολασµός αντοχής σε naïve ασθενείς ανά περιοχή Rhee et al, PLOS Medicine 2015

26 Eπιπολασµός αντοχής σε naïve Ν> ασθενείς (287 µελέτες)

27 Mελέτες αντοχής σε naïve Ο επιπολασµός αντοχής σε NNRTIs παρουσίασε ετήσια αύξηση (από την έναρξη ευρείας διαθεσιµότητας της ARV): Sub Saharan Africa: 1,09 (95%CI: ) Latin America/Caribbean: 1,16 (95%CI: ) North America: 1,19 (95%CI: ) Europe: 1,07 (95%CI: ) Upper-income Asia: 1,33 (95%CI: ) Για την South/South-East Asia, δεν βρέθηκε σηµαντική τάση για τον επιπολασµό αντοχής σε naïve στο χρόνο Rhee et al, PLOS Medicine 2015

28 Eπιπολασµός αντοχής στην Β. Αµερική Rhee et al, PLOS Medicine 2015

29 Eπιπολασµός αντοχής στην Ευρώπη Rhee et al, PLOS Medicine 2015

30

31 Yuang et al, JID 2015 Eπιπολασµός αντοχής

32 Yuang et al, JID 2015 Συσχέτιση µε HIV-RNA σε θεραπευµένους

33 Eπιπολασµός αντοχής στην Ν. Ελλάδα

34 Ασθενείς και Μέθοδοι Η αλληλουχία της πρωτεάσης (PR) και αντίστροφης µεταγραφάσης (RΤ) αποµονώθηκε από 2,499 νεοδιαγνωσθέντες οροθετικούς στην Ελλάδα κατά το χρονικό διάστηµα Ο έλεγχος γονοτυπικής αντοχής έγινε µε ταυτοποίηση νουκλεοτιδικής αλληλουχίας Η εκτίµηση της αντοχής έγινε σύµφωνα µε τα κριτήρια για την επιτήρηση µεταλλαγών αντοχής σε naive ασθενείς (WHO, Bennett et al, Plos One, 2009; IAS 2013) και σύµφωνα µε την ανανεωµένη λίστα µεταλλαγών αντοχής 2014 Η πιθανότητα δικτύωσης για τους ασθενείς µε µεταδιδόµενη αντοχή εκτιµήθηκε µε φυλογενετική ανάλυση

35 Αποτελέσµατα - TDR Σύµφωνα µε την ανάλυση για µεταδιδόµενη αντοχή, ο επιπολασµός των SDRM ήταν 6.2% (154/2499): NNRTIs (3.5%, 88/2499) NRTIs (2.7%, 67/2499) PIs (1.4%, 35/2499)

36 Αποτελέσµατα Ο επιπολασµός αντοχής για οποιοδήποτε κατηγορία φαρµάκων για την περίoδο ήταν 19.6% (490/2,499) Ο επιπολασµός αντοχής ανά κατηγορία φαρµάκων ήταν: NNRTIs: 15.9% (397/2,499) PIs: 4.6% (116/2,499) NRTIs: 3.2% (79/2,499)

37 Επιπολασµός αντοχής (%) 20,0 18,0 16,0 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 Επιπολασµός αντοχής NNRTIs (16.7% %) PIs (2.2% - 4.5%) NRTIs (67% - 1.6%) p< Έτη

38 Mεταλλαγές αντοχής Πληθυσµός µε αντοχή (n=490) Συνολικός πληθυσµός (n=2,499) NNRTIs E138K (7, 1.4%) (7, 0.28%) E138A (193, 39.4%) (193, 7.72%) E138Q (73, 14.9%) (73, 2.92%) E138G (14, 0.6%) (14, 0.56%) Τοtal E138 (287, 58.6%) (287, 11.48%) K103N/S** (64, 13.1%) (64, 2.56%) V179 (41 8.4%) (41, 1.64%) NRTIs T215 (35, 7.1%) (35, 1.40%) M41L (23, 4.7%) (23, 0.92%) PΙs (κύριες µεταλλαγές) V82 (10, 2.0%) (10, 0.40%) L90 (9, 1.8%) (9, 0.36%) **Σηµαντική αυξητική τάση

39 14,0 Επιπολασµός αντοχής (%) 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 K103N 0, Years

40 14,0 Prevalence of resistance 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 E138 E138K E138A E138Q E138G 2,0 0, Years

41 Αποτελέσµατα H E138Q σχετίζεται µε ένα από τα 4 δίκτυα των ΧΕΝ (υπότυπος Β) Η Ε138Α σχετίζεται µε τον υπότυπο Α Στη βάση δεδοµένων σε 4,215 αλληλουχίες υπότυπου Α, ο επιπολασµός της Ε138Α σε naïve πληθυσµό ήταν µόλις 2.8% H K103N έχει υψηλότερο επιπολασµό στον υπότυπο Α και σχετίζεται κυρίως µε MSM

42 Greece K103N E139A Global Υπότυπος Α

43 Συµπεράσµατα Έως σήµερα δεν υπάρχουν ενδείξεις για µεταδιδόµενη αντοχή σε INIs Το DTG αποτελεί ένα φάρµακο νέας γενεάς στην κατηγορία INIs Οι κλινικές επειβεβαιώνουν τον υψηλό γενετικό φραγµό και τα χαµηλά επίπεδα διασταρούµενης αντοχής µε άλλα INIs Τα χαµηλά επίπεδα διασταρούµενης αντοχής επιβεβαιώνονται και εκτός κλινικών δοκιµών, σε ασθενείς µε αποτυχία σε INIs Υπάρχει αυξανόµενος επιπολασµός της αντοχής σε NNRTIs παγκοσµίως Παρόµοια ισχύει και στην Ελλάδα

44 Κατευθυντήριες οδηγίες τροπισµού (1) O έλεγχος τροπισµού συστήνεται: Πριν την έναρξη θεραπείας µε ανταγωνιστές συνυποδοχέων Μετά την αποτυχία θεραπείας µε τα συγκεκριµένα φάρµακα Σε οροθετικούς υπό τροποποίηση θεραπείας ανεξάρτητα από τα επίπεδα HIV-RNA Ο έλεγχος συστήνεται όταν το ΗΙV-RNA > 1000 c/ ml. Εναλλακτικά ο έλεγχος γίνεται στο HIV-DNA Ο έλεγχος τροπισµού δεν συστήνεται σε νεοδιαγνωσθένετες ασθενείς Vandekerckhove et al, Lancet Infect Dis. 2011

45 Κατευθυντήριες οδηγίες τροπισµού (2) Αναδροµικές µελέτες έδειξαν ότι η εκτίµηση τροπισµού είτε µέσω γονοτυπικών ή φαινοτυπικών µεθόδων προβλέπει την ανταπόκριση στη θεραπεία Δεν γίνεται σύσταση υπέρ των γονοτυπικών ή των φαινοτυπικών µεθόδων Οι γονοτυπικές µέθοδοι γενικά είναι προτιµητέες λόγω µικρότερου κόστους και χρόνου απάντησης Υπάρχουν υψηλά επίπεδα συσχέτισης των εκτιµήσεων τροπισµού από HIV-RNA και HIV- DNA Για οροθετικούς που έχουν µη ανιχνεύσιµο HIV- RNA για µεγάλο διάστηµα, το HIV DNA, µπορεί να µην ανιχνεύεται Vandekerckhove et al, Lancet Infect Dis. 2011

46 Πλεονεκτήµατα-µειονεκτήµατα Πλεονεκτήµατα Γονοτυπικές Ευκολία πραγµατοποίησης Μικρό κόστος Μεγαλύτερη ευαισθησία από το φαινότυπο Φαινοτυπικές Άµεση εκτίµηση αντοχής Ευκολότερη ερµηνεία αποτελεσµάτων στην κλινική πράξη Μειονεκτήµατα Γονοτυπικές Δυσκολία εκτίµησης αντοχής σε πολυθεραπευµένους ασθενείς Φαινοτυπικές Υψηλό κόστος και χρόνος που απαιτείται για απάντηση Καθορισµός κλινικών cutoff