Ο ξόινο ηνπ αλνζνπνηεηηθνύ ζπζηήκαηνο ζηνλ αθραξώδε Γηαβήηε

HTML
DOWNLOAD

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Ο ξόινο ηνπ αλνζνπνηεηηθνύ ζπζηήκαηνο ζηνλ αθραξώδε Γηαβήηε"

ÍÊ Ακρίδας
8 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Ο ξόινο ηνπ αλνζνπνηεηηθνύ ζπζηήκαηνο ζηνλ αθραξώδε Γηαβήηε Μηρ. Δαληειίδεο Καζεγεηήο Παζνινγίαο Αλνζνινγίαο A Παζνινγηθή Κιηληθή A.Π.Θ. Π.Γ.N. AXEΠA

2 AUTOIMMUNITY Paul Ehrlich ( ) In 1906 predicted existence and coined term Horror autotoxicus Medical community: Autoimmunity is not possible!

3 NOBEL IATPIKH TON TOMEA TH ANOOΛOΓIA 1901: Emil Anton Von Behring (Oποθεπαπεία διθθεπίηιδορ) 1905: Robert Koch (Mςκοβακηηπίδιο θςμαηίωζηρ) 1908: Paul Ehrlich & Elie Metchnikoff (Θεσξία Aλνζίαο) 1913: Charles Robert Richet (Aναθςλαξία) 1919: Jules Bordet (Σςμπλήπωμα) 1928: Charles Jules Henry Nicolle (Έπεςνα ηύθος) 1930: Karl Landsteiner (Oμάδερ αίμαηορ) 1960: F. MacFarlane Burnet & Sir P. Medawar (Aλνζηαθή αλνρή) 1972: Gerard M. Edelman και Rodney R. Porter (Aνοζοζθαιπίνερ) 1980: B.Benacerraf, J.Dausset θαη G. Snell (MHC-HLA & γνλίδηα αλ.απάληεζεο) 1984: Nells, Jerne, Kohler & Milstein (Aλνζνξύζκηζε & κνλνθισληθά αληηζώκαηα) 1987: Susumu Tonegawa (Γηαθνξνπνίεζε αληηζσκάησλ) 1990: Jos. Murray & Don.Thomas (Mεηαμοζσεύζειρ οπγάνων και κςηηάπων) 1996: P. Doherty θαη R. Zinkernagel (HLA - πεξηνξηζκόο) 2008: 1/4:Franç. Barré-Sinoussi & 1/4: Luc Montagnier (HIV IMMUNOLOGY) 2011: Bruce Beutler, Jules Hoffmann, Ralph Steinman

5 Δηδηθή αλνζηαθή απάληεζε

6 Aυτοάνοσα Νοσήματα > 70 αυτοάνοσες διαταραχές (3-8% πληθυσμού) δυνατόν να προσβάλλουν σχεδόν κάθε σύστημα. 2,5-3% πληθυσμού: 1 αυτοάνοση διαταραχή. χαρακτηρίζονται από ετερογένεια στην κλινική και ιστοπαθολογική εικόνα, στην πορεία και στην ανταπόκριση στη θεραπεία. Ο αθξηβήο παζνγελεηηθόο κεραληζκόο δελ έρεη αθόκε δηεπθξηληζηεί απόιπηα ζε θακία από ηηο απηνάλνζεο παζήζεηο.

7 αθραξώδεο Γηαβήηεο: Σα πεηξακαηηθά πξόηππα Non Obese Diabetic mice (NOD-mice) Δκθάληζε Γ αλάινγε κε αλζξώπνπ (Höglund et al.1999, Cantor & Haskins, 2006) Παξνπζία απηναληηζσκάησλ Απηναληηδξαζηηθά Σ ιεκθνθύηηαξα (autoreactive T cells) Μείδνλ ζύκπιεγκα ηζηνζπκβαηόηεηαο (Η2) (Anderson and Bluestone, 2005)

8 (ΑΝΟΟ) ΠΑΘΟΦΤΙΟΛΟΓΙΑ Γη1 Καηαζηξνθή-βιάβε β-θπηηάξσλ παγθξέαηνο Παξνπζίαζε αληηγόλσλ Δπαγσγή απηνάλνζεο αλνζναπάληεζεο (Th1 ηύπνπ) Aλνζνγελεηηθή (HLA ηάμεο ΙΙ) πξνδηάζεζε Αίτια εμφάνισης νόσου;

9 Αίτια εμφάνισης Αυτοανοσίας Τπεξελεξγνπνίεζε απηνδξαζηηθώλ Σ βνεζεηηθώλ (CD4+) ιεκθνθπηηάξσλ Γελεηηθνί παξάγνληεο- θιεξνλνκηθόηεηα (Γνλίδηα ζπζηήκαηνο HLA, θ.ά.) Ινγελείο ινηκώμεηο Οξκνληθνί & πεξηβαιινληηθνί παξάγνληεο Άιια γνλίδηα & παξάγνληεο

10 Οη Iνί σο αίηην απηναλνζίαο Νόζνο Ιόο Οηθνγέλεηα ή νκάδα Ασηοάνοζη Ηπαηίηιδα Epstein Barr virus Hepatitis A virus Herpesviridae, dsdna Picornaviridae, ss(+)rna Πολλαπλή ζκλήρσνζη Epstein Barr virus Herpes simplex virus HHV-6 Varicella zoster virus Herpesviridae, dsdna Herpesviridae, dsdna Herpesviridae, dsdna Herpesviridae, dsdna Μσαζθένεια Gravis Hepatitis C virus Flaviviridae, ss(+)rna Σσζηημαηικός Ερσθημαηώδης Λύκος Epstein Barr virus Herpesviridae, dsdna. Γηαβήηεο ηύπνπ Ι Coxackie Virus -B Human cytomegalovirus Endogenous retrovirus Mumps virus Rota virus Rubella virus Picornaviridae, ss(+)rna Herpesviridae, dsdna Retroviridae, dsdna Paramyxoviridae, ss( )RNA Reoviridae, dsrna Togaviridae, ss(+)rna

11 Protective effects of macrophage-derived interferon against encephalomyocarditis virus-induced diabetes mellitus in mice. Pretreatment with the B variant of EMC virus (EMC-B), avirulent interferon (IFN) inducer, or Corynobacterium parvum, inhibited diabetes in BALB/c mice infected with the D variant of EMC virus (EMC-D). Hirasawa et al., 1995 Lab Anim Sci. 45(6):652-6.

12 ΑΝΟΣΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΣΔτ1 Ο ρόλος των ιών στον ΣΔτ1 Πρόκληση αυτοάνοσης απάντησης καταστροφή β κυττάρων Καμία ένδειξη λοίμωξης από Coxsackie, EBv, mumps, CMv σε παγκρεατικούς ιστούς (n=75 t1d) IgM ανοσοαπαντήσεις ειδικές των Coxsackie B στο 39 % παιδιατρικών ασθενών με πρόσφατης εκδήλωσης ΣΔτ1 (κοντρόλ: 6 %) έγκυες με μετέπειτα ΣΔ τέκνα: αντισ. Coxsackie σημαντικά δομικές ομοιότητες μεταξύ GAD ανθρώπου και πρωτεΐνης F2C των ιών Coxsackie B4; (μοριακός μιμητισμός;) η έκθεση σε -είτε η λοίμωξη από- εντεροϊούς σε ενδομήτρια ζωή είτε σε παιδική ηλικία: καταστροφή β κυττάρων και εμφάνιση ΣΔ; άμεση δράση ιών και καταστροφή β κυττάρων (σπάνια) Eisenbarth & McCulloch, UpToDate -2011

13 INS PTPN22 IL2RA SH2B3 ERBB3 PTPN2 CLEC16A CTLA4 IL18RAP PTPN2 CCR5 IFIH1 CTSH CD226 IL2RA PRKCQ IL2 BACH2 UBASH3A RGS1 IL7RA INS PTPN22 IL2RA SH2B3 ERBB3 PTPN2 CLEC16A CTLA4 IL18RAP PTPN2 CCR5 IFIH1 CTSH CD226 IL2RA PRKCQ IL2 BACH2 UBASH3A RGS1 CIQTNF6 TNFAIP3 TNFAIP3 TAGAP IL7RA CIQTNF6 TNFAIP3 TNFAIP3 TAGAP HLA INS PTPN22 IL2RA SH2B3 ERBB3 PTPN2 CLEC16A CTLA4 IL18RAP PTPN2 CCR5 IFIH1 CTSH CD226 IL2RA PRKCQ IL2 BACH2 UBASH3A RGS1 IL7RA CIQTNF6 TNFAIP3 TNFAIP3 TAGAP Odds ratio Odds ratio Odds Ratio Odds ratio Genome-wide Associations in Type 1 Diabetes Locus Insulin production and metabolism Immunity cell apoptosis protection Unknown function Locus Locus Insulin Insulin production and and metabolism Immunity cell cell apoptosis Unknown protection function Modified from: Concannon, Rich, Nepom NEJM 360:

15 ΠΔΡΙΟΡΙΜΟ ΣΗ HLA-ΠΔΡΙΟΥΗ (MHC-RESTRICTION) Η αλαγλώξηζε αληηγόλσλ από ηα CD4 + θαη CD8 + ιεκθνθύηηαξα, κόλνλ όηαλ ηα αληηγόλα απηά ζπκπαξνπζηάδνληαη κε κόξηα ηνπ MHC. Σν ηκήκα ηνπ MHC-κνξίνπ ιέγεηαη «πεξηνξηζηηθό ζηνηρείν» ή ηζηόηνπνο T-βνεζεηηθά (CD4 + ) ηζηόηνπνη ηάμεο II T-θπηηαξνηνμηθά (CD8 + ) ηζηόηνπνη ηάμεο I Οη ηζηόηνπνη ηωλ MHC κνξίωλ ξπζκίδνπλ ηελ αλνζηαθή απάληεζε ηωλ T-ιεκθνθπηηάξωλ.

18 Disease susceptible HLA-haplotypes Japanese DRB1*0405-DQB1*0401 (DR4) DRB1*0901-DQB1*0303 (DR9) Caucasians DRB1*0301-DQB1*0201 (DR3) DRB1*0401-DQB1*0302 (DR4) Very high risk genotype: DRB1*0301 /0401 (DR3/4)

19 Genetics of Type 1 Diabetes Center for Childhood Diabetes, University of Colorado - Children with the high-risk genotype HLADR3/4-DQ8 50% of children + antiislet autoimmunity by the age of 5 y. - t1d genetic risk can be further stratified by selection of: - children with susceptible genotypes at other t1d genes, - children with a multiple family history of diabetes, and of - relatives that are HLA identical to the proband. Steck and Rewers Clinical Chemistry, 57:

20 Σ. Διαβήτης τ.1 και κληρονομικότητα ο ρόλος των HLA τάξης ΙΙ DRB1 *0401 / *015 DRB1 *0301 / *011 DRB1*0401/*0301 DRB1*0401/*011 DRB1*015/*0301 DRB1*015/*011

21 Σ. ΔΙΑΒΗΤΗΣ & AΥΤΟΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ: Αντινησιδιακά (ICA) Έναντι αποκαρβοξυλάσης γλουταμινικού οξέος (αντι-gad65) Έναντι τυροσινικής φωσφατάσης (αντι -IA2) Έναντι ενδογενούς ινσουλίνης (αντι- Indoloacetic acid, IAA) 57-90% ζηνπο λενδηαγλσζζέληεο αζζελείο 1-9% ζε πξώηνπ βαζκνύ ζπγγελείο αζζελώλ κε ηελ λόζν δύν ή πεξηζζνηέξα απηναληηζσκαηα : απμεκέλνο θίλδπλνο Γ αληη-gad65 + αληη-ia2 abs 50% θίλδπλνο IDDM ζε 5 έηε πξνγλωζηηθόο δείθηεο, ηδηαίηεξα ζε άηνκα κε απμεκέλν θίλδπλν. Kukreja & McLaren. J. Clin.. Endocrinol. Metab.1999.

22 Number of autoantibodies in the blood & T1D development in the following ten years. (studies on first-degree relatives, i.e. parents, siblings or children of T1D pts) If tested positive for three autoantibodies : 80% risk of T1D during the next 10 years. (Notkins and Åke Lernmark, 2001, p.1249).

23 Σ. ΔΙΑΒΗΤΗΣ & AΥΤΟΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ: Washington State diabetes prediction study. Successful prospective prediction of type 1 diabetes in schoolchildren through multiple defined autoantibodies: An 8-year follow-up of the Washington State diabetes prediction study Washington schoolchildren Autoantibodies to ICA, GAD, IA2/ICA512, and insulin were tested 12/4505 children (m-age 14 y): >1 t1d -associated autoantibody, 6 developed t1d at an 8-year follow-up. No child with one or no autoantibodies developed diabetes. So the presence of two autoantibodies was over 99.5% specific and gave a 50% positive predictive value. LaGasse et al. Diabetes Care 2002;25:

24 Prediction of t1d after gestational diabetes by diabetes-associated antibodies at delivery 7184 gestational diabetes women HLA, anti-gad, anti IA-2 protein and islet-cell autoabs follow-up for 5 years 43 were positive for at least one diabetes-associated autoantibody, and 24 of these developed type 1 diabetes. A combination of HLA typing and autoantibody measurement was highly predictive of future type 1 diabetes Ferber et al. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:

25 Association of the HLA with early atheromatosis in subjects with type 2 diabetes mellitus HLA A3: Associated with less vascular damage, as expressed by carotid wall thickness in subjects with type 2 DM. Diamantopoulos E.J. et al. Int Angiol, 2006

26 πξώηκε δηάγλσζε ηεο λόζνπ; (θεπαπεςηική ανηιμεηώπιζη;) Ο ζπλδπαζκόο ησλ HLA θαη ησλ απηναληηζσκάησλ απμάλεη ηελ εηδηθόηεηα θαη ηελ επαηζζεζία ζηελ πξώηκε δηάγλσζε ηεο λόζνπ. - πλνιηθά: πςειό θόζηνο - επηβάιιεηαη αλαδήηεζε απηναληηζσκάησλ, ηνπιάρηζηνλ ζηα άηνκα πςεινύ θηλδύλνπ

27 Evaluation of IL12B as a candidate type I diabetes susceptibility gene using data from the Type I Diabetes Genetics Consortium. small, but significant, differences in age of disease onset (p=0.005). protective effect of rs allele 2 gender specific (p=0.004). Morahan et al.,2009. Genes and Immunity, Vol. 10 Suppl 1,P. S64-68

28 Killer immunoglobulin-like receptors ITIM ITIM KIR2DL3 HLA-C (1) ΚΤΣΣΑΡΟ ΣΟΥΟ NK ΕΠΑΓΩΓΙΚΟ-KIR HLA H νκνδπγωηία ηνπ αλαζηαιηηθνύ KIR2DL3 θαη ηνπ αληίζηνηρνπ πξνζδέηε ηνπ, HLA-C 1εο νκάδαο (Cw1,Cw3,Cw7,Cw8), αδπλακία παξαγωγήο επαγωγηθώλ ζεκάηωλ θαη θόλεπζεο ηωλ κνιπζκέλωλ θπηηάξωλ θαη θαηά ζπλέπεηα ζε ρξνληόηεηα ηεο επαηίηηδαο C: ζπρλόηεξα από νπνηνλδήπνηε ζπλδπαζκό KIR θαη HLA C.

29 Disease KIR HLA AIDS HCV infection Cervical neoplasia (HPV-induced) 3DS1 3DS1 homozygous 2DL3 homozygous 3DS1 No 3DS1 HLA-Bw4 Ile80 No HLA-Bw4 Ile80 Disease progressi on Decreased Increased Proposed contribution by KIRs Less inhibition More inhibition HLA-C1 homozygous Decreased Less inhibition HLA-C1 homozygous and no HLA-Bw4 HLA-C2 and/or HLA-Bw4 Increased Decreased Less inhibition More inhibition Malignant melanoma Psoriatic arthritis 2DL2 and/or 2DL3 2DS1 and/or 2DS2 HLA-C1 Increased More inhibition HLA-C1 homozygous or HLA-C2 homozygous Increased Less inhibition Type I diabetes 2DS2 HLA-C1 and no HLA- C2, no HLA-Bw4 Preeclampsia 2DL1 with fewer 2DS (mother) Increased Less inhibition HLA-C2 (fetus) Increased More inhibition J Exp Med April 4; 201(7):

30 Altered Natural Killer Cells in Type 1 Diabetic Patients Joslin Diabetes Center, Boston, Massachusetts Division of Endocrinology, Children s Hospital Boston, Boston, Massachusetts NK role in t1d = Evidence from animal models. Humans? Study: NK state & frequency at different stages of human t1d onset period = slight reduction in blood NK cells unusually activated in some patients (γ-interferon expression). activation status does not correlate, with age at onset. Long-standing t1d NK expression, NK activation t1d = increased frequency of the activating KIR2DS3 gene Rodacki et al., Diabetes, 56, 1:

31 Qin et al. Proc. Nat. Acad. Sc. of the USA, 2011; 108, 5: KIR 3DL1, autoantigen-specific regulatory T cells and inhibition of type 1 diabetes Diabetes and Metabolic Disease Research Dept, Beckman Research Institute, Duarte, CA, USΑ - Study: expression of inh. KIR3DL1 in a nonobese diabetic (NOD) mousederived autoag- specific Treg (2D2), which protects from t1dm. - Methods: shrna to down - regulate KIR3DL1 expression. - We find that: - KIR3DL1 down-regulation enhances Tregs function in vitro. - Ab blockade of IL-10 but not IL-4 partially abrogated suppressive function. - KIR transfer into 10-wk-old mice prevented spontaneous insulitis & T1D - inh. effect => improved if transferred earlier into 6-wk-old NOD mice. - KIR3DL1 expression may negatively regulate Treg function and suggest a previously undescribed target for improving immune tolerance - potential treatment of T1D.

32 Υποπληθυσμοί Τ ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων FOXP3+CD4+CD25+ T λεμφοκύτταρα Τype 1 regulatory (Tr1) cells Th3 regulatory cells CD8+CD28- T suppressors Natural Killer T (NKT) cells αβτ-cell receptor (TCR)+CD3+CD4-CD8- double negative T cells

33 David Nathan, Denise Faustman. Massachusetts General Hospital, USA

34 Ο ξόινο ηνπ αλνζνπνηεηηθνύ ζπζηήκαηνο ζηνλ Σαθραξώδε Δηαβήηε Δξεπλεηηθέο Πξννπηηθέο.the total number of diabetic patients will increase from 171 million in 2000 to 366 million by the year (Wild et al., 2004, p.1047) the life expectancy of diabetics is reduced. (Manuel and Schultz, 2004) next targets : - Suppression of rejection mechanisms of transplanted cells -Tolerance induction - pre / post-natal screening & treatments - genes, proteins, peptides protecting / inducing diabetes - Overstimulation of immune cells attacking pancreas - Regulatory T-cell induction

36 Σακχαρώδης Διαβήτης: οι πρωτοπόροι Αηγππηηαθόο πάππξνο 1550 π.υ. :...ζπάληα λόζνο, κε κεγάιε θαη γξήγνξε απώιεηα βάξνπο, ζπρλνπξία Αξεηαίνο ( κ.υ.): «ΠΔΡΙ ΓΙΑΒΔΣΔΩ» Πνιπδηςία, πνιπνπξία «δηαβήηεο» Γαιελόο ( CE) ζπκκεηνρή λεθξώλ; Σν κπζηήξην ηνπ Μεζαίσλα Avicenna: ε πξώηε ζαθήο αλαθνξά ηεο λόζνπ Paul Langerhans (1869): ινβηώδε θύηηαξα, θύηηαξα ησλ λεζηδίσλ Opie (1901) λεθξνηνκή ζαθραξνδηαβεηηθήο γπλαίθαο αιινηώζεηο λεζ. Langerhans The Jackson Laboratory - Sacramento, CA USA

37 Viral infections and diabetes A difficult link to establish? Multiple viral infections in life prior to diabetes onset Virus may be cleared prior to autoimmune attack Coxsakie viruses are still suspect Putative provoking mechanisms? Local inflammation recruitment and/or bystander activation Molecular mimicry Release of sequestered antigens epitope spreading Protective infections? (EMCD virus, Th2 inducing Mycobacterial hsp65 injections)

Σχετικά έγγραφα

ΑΝΟΣΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ τύπου Ι

ΑΝΟΣΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ τύπου Ι Αλεξάνδρειο Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα Τμήμα Νοσηλευτικής Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών «Φροντίδα στο Σακχαρώδη Διαβήτη» ΜΑΘΗΜΑ «ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ-ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ» ΑΝΟΣΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ