Ισχυροποιώντας τις αποδείξεις για τα οφέλη της σιταγλιπτίνης μέσα από νεότερα στοιχεία Αποτελέσματα Μελέτης TECOS

Transcript

1 Ισχυροποιώντας τις αποδείξεις για τα οφέλη της σιταγλιπτίνης μέσα από νεότερα στοιχεία Αποτελέσματα Μελέτης TECOS Δρ. Α. Μελιδώνης Συντονιστής Διευθυντής Α Παθολογική Κλινική & Διαβητολογικό Κέντρο Γ.Ν. Πειραιά «ΤΖΑΝΕΙΟ»

2

3

4

5 Ειμαστε όλοι Γάλλοι Είμαστε όλοι Ευρωπαίοι

6 Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Η ομιλία αντανακλά τις απόψεις του ομιλητή Ο ομιλητής έχει λάβει τιμητικές αμοιβές (honoraria) για διαλέξεις σε συνέδρια, επιστημονικές ημερίδες/εκδηλώσεις και συμβουλευτική από τις εταιρίες: EliLilly, Novo Nordisc, Novartis, AstraZeneca, MSD, Servier, Angelini, Vianex

7 Ισχυροποιώντας τις αποδείξεις για τα οφέλη της σιταγλιπτίνης μέσα από νεότερα στοιχεία Αποτελέσματα Μελέτης TECOS H νέα διαδικασία έγκρισης των αντιδιαβητικών αγωγών και η σημασία της καρδιαγγειακής νόσου στον ΣΔ Οι αναστολείς DPP-4 και οι μελέτες φάσης ΙΙΙ Οι μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας με αναστολείς DPP-4 Μελέτη TECOS: Σχεδιασμός, αποτελέσματα Συμπεράσματα

8 Σημαντικά ερωτήματα για τον τρόπο έγκρισης των αντιδιαβητικών φαρμάκων σε σχέση με τον παλαιό τρόπο έγκρισης φαρμάκων-1 Τα αντιδιαβητικά φάρμακα εγκρίνονταν βάσει της επίδρασής τους στα επίπεδα της HbA1c. Η οδός για την έγκριση φαρμάκων για τον ΣΔ τύπου 2 παραδοσιακά βασίζονταν σε μελέτες διάρκειας 6 12 μηνών (Φάση 2και3) που εστίαζαν στην μείωση της HbA1c. Μελέτες καρδιαγγειακών επεισοδίων ως τελικών σημείων έκβασης δεν απαιτούνταν για την έγκριση των φαρμάκων. Η Καρδιαγγειακή νόσος είναι η κύρια επιπλοκή του ΣΔ και το κύριο αίτιο θνητότητας των διαβητικών ασθενών Το FDA αλλάζει τον τρόπο έγκρισης των αντιδιαβητικών φαρμάκων N Engl J Med. 2007; 357:844 N Engl J Med. 2007; 357:1775-7

9 ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Η καρδιαγγειακή νόσος είναι υπεύθυνη για το 80% των θανάτων των ατόμων με ΣΔ 75% εξ αυτών οφείλεται στην στεφανιαία νόσο Diab.Care 2011;Supll.1 Z. Bloomgarden Diabetes Care 2005

10 Η επίπτωση των καρδιαγγειακών νόσων στους διαβητικούς τύπου ΙΙ συγκριτικά με μη διαβητικούς CALIDER program άτομα (34198 ΣΔΙΙ) FU = 5,5 έτη Α. Dinesh Shah et al Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3:105-13

11 Αναλογία κινδύνου για καρδιαγγειακές επιπλοκές στα άτομα με ΣΔ (μετα προσαρμογη προς ολους τους social και κλασσικουςrfs) Μετανάλυση 102 μελετών (RCTs) Lancet 2010;375:

12 Επιδημιολογικά στοιχεία ΚΑ στον ΣΔ Συχνότητα ΚΑ στον ΣΔ, στους άνδρες Χ2, στις γυναίκες Χ5, σε άτομα ηλικίας ετών.(framingham) Σε νεότερης ηλικίας διαβητικούς (<60 ετών), στους άνδρες Χ4 και στις γυναίκες Χ6. (Framingham) 12% των ασθενών με ΣΔ τύπου 2 έχουν εγκαταστημένη ΚΑ ~ 3,3% με ΣΔ τύπου 2 εμφανίζουν ΚΑ ετησίως Η συχνότητα της ΚΑ σε μεγάλης ηλικίας άτομα είναι 39% Το 50%-60% των ασθενών με ΣΔ προυσιάζουν πρώϊμα κάποιο βαθμό διαστολικής δυσλειτουργίας (1,2,3,4) 1)Schannwell CM et al. Cardiology 2002;98: ) Poirier P et al. Diabetes Care 2012;24: ) Valle R et al. Eur J Echocardiogr 2006;7: ) Bell DSH. Diabetes Care 2013:708 14

13 H Καρδιαγγειακή και ολική θνησιμότητα στα άτομα με ΣΔ συγκριτικά με μή διαβητικά άτομα - Ανάλυση φύλου FU = 18 έτη

14 Διαβήτης, Έμφραγμα μυοκαρδίου, ΑΕΕ και θνησιμότητα UK s Emergin Risc Factors Collaboration: άτομα, FU= 13 έτη Τα άτομα χωρίς ΣΔ, ΕΜ, ΑΕΕ (με μέση baseline ηλικία 60 έτη) ο κίνδυνος θνησιμότητας ήταν 6,8 θανάτοι/1000 ανθρωποέτη Τα άτομα με ΣΔ παρουσίαζαν θνησ/τα 15,6/1000 ανθρωποέτη Τα άτομα με ΕΜ παρουσίαζαν θνησ/τα 16,6/1000 ανθρωποέτη Τα άτομα με ΑΕΕ παρουσίαζαν θνησ/τα 16,1/1000 ανθρωποέτη Angelantonio et al JAMA 2015;314:52-60

15 Η Επίδραση των Εντατικοποιημένων έναντι των Συμβατικών Στρατηγικών Μείωσης της Γλυκόζης στον Κίνδυνο ΚΑ Εκβάσεων Παραμένει Ασαφής Η μείωση της HbA1c μπορεί να αποτρέψει την εμφάνιση μακροαγγειακής νόσου εάν ξεκινήσει έγκαιρα, ωστόσο οι επιδράσεις μπορεί να μην καταστούν εμφανείς για πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα Μελέτη Διάρκεια Διαβήτη (μέση) UKPDS1 UKPDS Long-term follow-up2 Νεοδιαγνω -σμένος Αντιδιαβητικά Φάρμακαα Σουλφονυλουρία/ινσου λίνη ή μετφορμίνηα έναντι διαιτητικών περιορισμών Παρακολούθη ση (διάμεση) HbA1c: Έναρξη, Διαφορά μεταξύ Σκελών Μικροαγγειακή Νόσος ΚΑΝ Θνησιμότητα 10 έτη 7,1% (όλοι οι ασθενείς)β, 0,9%c Ανάγκη καρδιαγγειακών μελετών γιαστην τον έλεγχο 10 έτη μετά Καμία διαφορά από HbA μεταξύ των καρδιαγγειακήςπαρέμβαση ασφάλειαςσκελών και ωφέλους θεραπείας FDA 2008 Εντατικοποιημένος γλυκαιμικός έλεγχος 7,5% (αμφότερα τα EMA 2012 περιλαμβανομένης 5 έτη σκέλη), 1c δ ADVANCE3 8 έτη ACCORD4,5 10 έτη Πολλαπλά φάρμακα σε αμφότερα τα σκέλη 3,4 έτη 8,1% (αμφότερα τα σκέλη)ε, 1,1%c VADT6 11,5 έτη Πολλαπλά φάρμακα σε αμφότερα τα σκέλη 5,6 έτη 9,4% (αμφότερα τα σκέλη)β, 1,5%δ β γλικλαζίδης έναντι συμβατικής θεραπείας 0,8%δ απαχύσαρκοι ασθενείς, βμέση HbA1c έναρξης, γδιάμεση διαφορά μεταξύ των σκελών, δδιάμεση διαφορά μεταξύ σκελών, εδιάμεση HbA1c έναρξης ΚΑ = καρδιαγγειακός, UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation, ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial. 1. UKPDS Group. Lancet. 1998;352: Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359: ADVANCE Collaborative Group et al. N Engl J Med. 2008;358: Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358: Ismail-Beigi F et al. Lancet. 2010;376: Duckworth W et al. N Engl J Med. 2009;360:

16 Καρδιαγγειακή ασφάλεια αντιδιαβητικών ουσιών και αγωγών 1961 UGDP study tolbutamide discontinued due to increased CV mortality vs other treatment groups 2005 Muraglitazar found to potentially increase CV risk during FDA assessment Sponsor withdrew application 2007 Rosiglitazone associated with increased risk for MI and CV-related death Withdrawn in the EU Use restincted in US Ανάγκη καρδιαγγειακών μελετών για τον έλεγχο ACCORD study intensive glucose lowering was καρδιαγγειακής ασφάλειας και ωφέλους associated with increased all-cause mortality FDA 2008 HR 1,22 (95% CI 1,01-1,46) p = 0,04 EMA 2012 New FDA requirements New EMA requirements New diabetes drugs should demonstrate CV safety with meta-analysis and a CVOT 1. Nissen et al Ann. Intern Med2012;157; Nissen et al JAMA 2005;294: Nissen et al NEJM 2007;356: ACCORD study Group NEJM 2008;358: FDA Guidance for industry 6. EMA Guidelines 7. FDA Safety information

17 Σημαντικά ερωτήματα για τον τρόπο έγκρισης των αντιδιαβητικών φαρμάκων σε σχέση με τον παλαιό τρόπο έγκρισης φαρμάκων-2 Θέματα ασφάλειας αναφορικά με κάποια αντιδιαβητικά φάρμακα έχουν οδηγήσει στην πρόταση για πιο εκτεταμένο έλεγχο καρδιαγγειακής ασφάλειας πριν την έγκριση. Σύνθετα (και αναπάντητα) ερωτήματα : Πρέπει να απαιτούνται μακράς διάρκειας μελέτες με ΚΑ επεισόδια ως τελικό σημείο έκβασης; (Είναι απαραίτητη, για την έγκριση νέων φαρμάκων για τον ΣΔ τύπου 2, η παρουσίαση δεδομένων μακρόχρονης καρδιαγγειακής ασφάλειας ; ) Οι μελέτες πρέπει να δείχνουν ωφέλεια ή απλά όχι ζημιά; Όλες οι νέες θεραπείες ή μόνο αυτές που «εκπέμπουν» σήμα ασφάλειας ; Ο χρόνος που χρειάζεται μέχρι την έγκριση; Τι θα γίνει με τις ήδη υπάρχουσες θεραπείες;

18 «Ασκείν περί τα νουσήματα δύο, ωφελέειν ή μη βλάπτειν» Ιπποκράτης

19 FDA:Νέες οδηγίες για τα νέα φάρμακα Για τις κλινικές μελέτες που σχεδιάζονται από εδώ και στο εξής: Ορίζεται μια ανεξάρτητη επιτροπή ειδικών για τα καρδιαγγειακά που θα εξετάζει με ανεξάρτητο-τυφλό τρόπο τα καρδιαγγειακά επεισόδια των μελετών φάσης 2 και 3. Αυτά τα επεισόδια περιλαμβάνουν ΟΠΩΣΔΗΠΟΤΕ την καρδιαγγειακή θνητότητα, τα εμφράγματα του μυοκαρδίου, τα ΑΕΕ και μπορεί να περιλαμβάνουν τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα και τις επείγουσες επεμβάσεις καρδιακής επαναγγείωσης. Οι χορηγοί πρέπει να είναι σίγουροι πως οι μελέτες φάσης 2 και 3 είναι κατάλληλα σχεδιασμένες ώστε να μπορεί να πραγματοποιηθεί μετα-ανάλυση μόλις ολοκληρωθούν. (χαρακτηριστικά ασθενών, συμμεταβλητές). Οι φάσεις 2 και 3 πρέπει να περιλαμβάνουν ασθενείς με υψηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο όπως ασθενείς με ιστορικό ΚΑ επεισοδίου, ΧΝΝ, ηλικιωμένους ασθενείς και ασθενείς με προχωρημένη νόσο και όχι μόνο ασθενείς νέους με μικρή διάρκεια νόσου όπως γίνεται συνήθως. Οι χορηγοί παραδίδουν πρωτόκολο με προκαθορισμένη την στατιστική μέθοδο ανάλυσης για την μετα-ανάλυση. Σε αυτή είναι λογικό να περιλαμβάνονται όλες οι μελέτες σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, όλες οι μελέτες προσθήκης στην standard θεραπεία (σύγκριση πάλι με εικονικό φάρμακο ) και όλες οι μελέτες σύγκρισης με ενεργό φάρμακο.

20

21 Εμπόδια Στατιστικής Φύσης για Έγκριση από τον FDA1 Πέντε υποθετικά παραδείγματα πιθανών HRs, και κανονιστικές συνέπειες Όριο ΜηΚατωτερότητας HR 1,3 Μπορεί να εγκριθεί; Μπορεί να μην απαιτηθεί μετεγκριτική μελέτη ΚΑ ασφάλειας Μπορεί να εγκριθεί; Αναγκαιότητα μελέτης ΚΑ ασφάλειας Δεν μπορεί να εγκριθεί Υπεροχή Μη κατωτερότητα Μη κατωτερότητα Κατωτερότητα Μη επαρκής ισχύς 0,4 HR = λόγος κινδύνου, ΚΑ = καρδιαγγειακός. 1. Hirshberg B et al. Diabetes Care. 2011:34;S101 S106. Όριο ΜηΚατωτερότητας HR 1,8 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Λόγος κινδύνου 1,6 1,8 2,0 2,2

22 Numerous Studies Assessing CV Outcomes in T2DM Drugs Are Either Recently Completed or Ongoing Trial Name Drug Target Enrollment Timing* Saxagliptin N=16,492 Began 2010; Complete EXAMINE Alogliptin N=5384 Began 2009; Complete TECOS Sitagliptin N=14,000 Began 2008; Ending 2014 CAROLINA Linagliptin N=6000 Began 2010; Ending 2018 CARMELINA Linagliptin N=8300 Began 2013; Ending 2018 Lixisenatide N=6000 Began 2010; Ending 2014 EXSCEL Exenatide N=9500 Began 2010; Ending 2017 LEADER Liraglutide N=9340 Began 2010; Ending 2016 REWIND Dulaglutide N=9622 Began 2011; Ending 2019 SUSTAIN 6 Semaglutide N=3260 Began 2013; Ending 2016 CANVAS Canagliflozin N=4410 Began 2009; Ending 2018 EMPA-REG Empagliflozin N=7000 Began 2010; Ending 2018 DECLARE Dapagliflozin N=17,150 Began 2013; Ending 2019 DPP-4 Inhibitors SAVOR GLP-1 Agonists ELIXA SGLT-2 Inhibitors *Trial ending dates are anticipated based on publicly available information. Clinicaltrials.gov; Accessed on Aug 2014.

23 Ισχυροποιώντας τις αποδείξεις για τα οφέλη της σιταγλιπτίνης μέσα από νεότερα στοιχεία Αποτελέσματα Μελέτης TECOS H νέα διαδικασία έγκρισης των αντιδιαβητικών αγωγών και η σημασία της καρδιαγγειακής νόσου στον ΣΔ Οι αναστολείς DPP-4 και οι μελέτες φάσης ΙΙΙ Οι μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας με αναστολείς DPP-4 Μελέτη TECOS: Σχεδιασμός, αποτελέσματα Συμπεράσματα

24 Η στοχευμένη αντιμετώπιση της πολυπαραγοντικής παθογένειας της υπεργλυκαιμίας Σουλφονυλουριες Μεγλιτινιδες TZDs Ινκετινικες αγωγες (αναστολεις DPP-4 Αγωνιστες GLP-1) Αναστολείς SGLT-2 Μετφορμινη Lancet 2011;378:

25 Κατευθύνσεις αντιυπεργλυκαιμικής θεραπείας στο ΣΔΙΙ ADA 2015 Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S41 S48

26 Sitagliptin και CVD Αποτελέσματα 25RCTs Συμπεράσματα Η συγκεντρωτική ανάλυση 25 τυχαιοποιημένων μελετών δεν δείχνει αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου με τη σιταγλιπτίνη Σε υπο-ανάλυση φάνηκε πως υψηλότερος κίνδυνος εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων σχετίστηκε με σουλφουνυλουρίες έναντι της σιταγλιπτίνης Αν αυτό οφείλεται στην αρνητική δράση των σουλφουνυλουριών ή την προστατευτική δράση της σιταγλιπτίνης αυτό είναι αντικείμενο περεταίρω διερεύνησης Engel S et al., Cardiovascular Diabetology 2013, 12:3

27 KA επεισόδια με τους DPP-4 αναστολείς. Μετά-αναλύσεις Φάρμακο Αριθμός μελετών N ΚΑ επεισόδια Linagliptin (3319 linagliptin; 1920 comparator) Hazard ratio 0.34 (95% CI ) Saxagliptin (3356 saxagliptin; 1251 comparator) Relative risk 0.43 (95% CI ) Sitagliptin ,611 (7726 sitagliptin; 6885 comparator) Incidence ratio 0.83 (95% CI ) DPP-4 inhibitors ,959 Odds ratio 0.71 (95% CI ) *25 trials reported 1 CV event and were included in the main analysis. 63 trials reported 1 CV event and were included in the main analysis. 1. Johansen OE, et al. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:3. 2. Frederich R, et al. Postgrad Med. 2010;122: Engel SS, et al. Cardiovasc Diabetol. 2013;12:3. 4. Monami M, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:

28 Ισχυροποιώντας τις αποδείξεις για τα οφέλη της σιταγλιπτίνης μέσα από νεότερα στοιχεία Αποτελέσματα Μελέτης TECOS H νέα διαδικασία έγκρισης των αντιδιαβητικών αγωγών και η σημασία της καρδιαγγειακής νόσου στον ΣΔ Οι αναστολείς DPP-4 και οι μελέτες φάσης ΙΙΙ Οι μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας με αναστολείς DPP-4 Μελέτη TECOS: Σχεδιασμός, αποτελέσματα Συμπεράσματα

29 Σκοπός των Μελετών ΚΑ Εκβάσεων Με DPP-4 Αναστολείς Οι μελέτες ΚΑ εκβάσεων για τους αναστολείς DPP-4 σχεδιάζονται με σκοπό να καταδείξουν την απουσία αυξημένου ΚΑ κινδύνου έναντι του εικονικού φαρμάκου όταν χρησιμοποιούνται στο πλαίσιο της συνήθους θεραπείας1 3,a Οι μελέτες ΚΑ εκβάσεων για τους αναστολείς DPP-4 δεν σχεδιάζονται με σκοπό να αξιολογήσουν το ΚΑ όφελος από τη μείωση της HbA1c3 5 Η HbA1c θα είναι παρεμφερής μεταξύ των δύο ομάδων μέσω της προσαρμογής των αντιυπεργλυκαιμικών φαρμάκων σύμφωνα με τις τοπικές θεραπευτικές κατευθυντήριες οδηγίες Η ΚΑ ασφάλεια και το ΚΑ όφελος μπορούν να αξιολογηθούν ανεξάρτητα από την HbA1c αοι ασθενείς που εντάσσονται σε μελέτες ΚΑ εκβάσεων με DPP-4 αναστολείς διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ΚΑ συμβάντων (δηλ., έχουν τεκμηριωμένη ΚΑ νόσο ή πολλαπλούς παράγοντες ΚΑ κινδύνου). ΚΑ = καρδιαγγειακός, DPP-4 = διπεπτιδυλική πεπτιδάση White WB et al. Am Heart J. 2011;162: e7. 2. Scirica BM Am Heart J. 2011;162: e6. 3. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166: e7. 4. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369: Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:

30

31

32 CV Death, MI or Ischemic CVA (%) Πρωτογενές τελικό σημείο 14 HR % CI p<0.001 (non-inferiority) p=0.99 (superiority) Saxagliptin Placebo 8 2y KM 7.3% 7.2% Placebo Saxagliptin Months Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Raz I. NEJM 2013 at Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

33 ITT Population Δευτερογενή τελικά σημεία Συχνότητα επεισοδίων για 2 χρόνια (%) Placebo (N=8,212) Saxagliptin (N=8,280) HR p value for superiority ΚΑ θάνατος ( ) 0.72 ΕΜ ( ) 0.52 Ισχαιμικό ΑΕΕ ( ) 0.38 Νοσηλεία για επαναγγείωση ( ) 0.18 Νοσηλεία για ΚΑ ( ) Ολική θνητότητα ( ) 0.15 Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Raz I. NEJM 2013 at

34 5380 pts FU=533 ημέρες

35 EXAMΙNΕ study Χρόνος μέχρι το 1ο τελικό σημείο

36

37 Αναστολείς DPP4 και Καρδ. ανεπάρκεια; Σημαντική στο άνω τεταρτημόριο της ΒΝΡ (333 με 444 pg/ml). Τα δεδομένα της EXAMINE post hoc

38 Ισχυροποιώντας τις αποδείξεις για τα οφέλη της σιταγλιπτίνης μέσα από νεότερα στοιχεία Αποτελέσματα Μελέτης TECOS H νέα διαδικασία έγκρισης των αντιδιαβητικών αγωγών και η σημασία της καρδιαγγειακής νόσου στον ΣΔ Οι αναστολείς DPP-4 και οι μελέτες φάσης ΙΙΙ Οι μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας με αναστολείς DPP-4 Μελέτη TECOS: Σχεδιασμός, αποτελέσματα Συμπεράσματα

39 TECOS: Σκοπός και σχεδιασμός μελέτης Σκοπός μελέτης1 Η αξιολόγηση των καρδιαγγειακών εκβάσεων από τη μακροχρόνια χρήση της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 και ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου. Σχεδιασμός μελέτης Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη ασφάλειας ελεγχόμενη με placebo2 Περίπου 14,000 ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 22 Η μελέτη θα ολοκληρωθεί όταν συγκεντρωθούν 1,300 επιβεβαιωμένα καρδιαγγειακά συμβάματα κατά τη διάρκεια παρακολούθησης τουλάχιστον 3 ετών2 Η σιταγλιπτίνη και το placebo θα προστεθούν στην ήδη υπάρχουσα θεραπεία Προσθήκη σιταγλιπτίνης 50mg η 100mg ημερησίως αναλόγως με τη νεφρική λειτουργία Σύμπλοκο τελικό σημείο καρδιαγγειακών εκβάσεων Καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο εγκεφαλικό, ή ασταθής στηθάγχη που χρήζει νοσηλείας Green J et al, Am Heart J 2013 Green JB et al. NEJM 2015;373:

40 Στόχος μελέτης1 Η Μελέτη ΚΑ Ασφάλειας TECOS σχεδιάστηκε με σκοπό να αξιολογήσει την καρδιαγγειακή ασφάλεια της μακροχρόνιας θεραπείας με σιταγλιπτίνη χορηγούμενης στο πλαίσιο της συνήθους θεραπείας συγκριτικά με τη συνήθη θεραπεία χωρίς σιταγλιπτίνη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (T2DM) και ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin. 1. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166: e7.

41 TECOS- Σχεδιασμός Σχεδιάστηκε πριν τις απαιτήσεις του FDA αλλά ήταν σύμφωνη με αυτές. Μεγάλη, διεθνής μελέτη της επίδρασης της σιταγλιπτίνης σε σχέση με εικονικό φάρμακο στην συχνότητα των καρδιαγγειακών επεισοδίων Όταν προστεθεί στην συνήθη αγωγή για τον διαβήτη Με σκοπούμενη την παρόμοια γλυκαιμία μεταξύ των ομάδων Τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο. Green JB et al. NEJM 2015;373:

42 Σχεδιασμός μελέτης από την «πραγματική» ζωή Σε συνθήκες συνήθους φροντίδας του διαβήτη Θεραπεία ΣΔ, υπέρτασης και δυσλιπιδαιμίας στην ευθύνη του ιατρού. Τα αποτελέσματα των εξετάσεων από τα κατά τόπους εργαστήρια, μόνο για την HbA1c σε κεντρικό εργαστήριο. Οι ερευνητές TECOS έπρεπε να προσαρμόσουν την δόση του φαρμάκου ανάλογα με τον egfr Green JB et al. NEJM 2015;373:

43 Πρωταρχικός σκοπός της TECOS Να δείξει ότι όσον αφορά τον κίνδυνο για καρδιαγγειακά επεισόδια στα άτομα με διαβήτη η προσθήκη θεραπείας με σιταγλιπτίνη στην συνήθη αγωγή δεν είναι κατώτερη από την συνήθη αγωγή. (noninferior). Green JB et al. NEJM 2015;373:

44 Πρωτογενές καταληκτικό σημείο Χρόνος μέχρι να συμβεί για 1η φορά : Καρδιαγγειακός θάνατος Μη θανατηφόρο ΕΜ. Μη θανατηφόρο ΑΕΕ. Νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη. 1. Μια ανεξάρτητη επιτροπή για τα κλινικά τελικά σημεία, η οποία δεν γνώριζε την κατανομή του πληθυσμού στις θεραπείες, αξιολόγησε όλα τα πιθανά καρδιαγγειακά τελικά σημεία 2. Η μελέτη θα ολοκληρωθή όταν συγκεντρωθούν 1,300 επιβεβαιωμένα καρδιαγγειακά συμβάματα κατά τη διάρκεια παρακολούθησης τουλάχιστον 3 ετών2 Green JB et al. NEJM 2015;373:

45 Δευτερογενή τελικά καταληκτικά σημεία Χρόνος μέχρι να συμβή Δευτερογενές σύνθετο ΚΑ τελικό σημείο (μη θανατηφόρο ΕΜ, ΑΕΕ, καρδιαγγειακός θάνατος) Πρώτο επιβεβαιωμένο επεισόδιο του πρωτογενούς τελικού σημείου. Πρώτο ΕΜ. Πρώτο ΑΕΕ. Θνητότητα από κάθε αίτιο Νοσηλεία για ΚΑ Νοσηλεία για ΚΑ ή ΚΑ θάνατο. Green JB et al. NEJM 2015;373:

46 Άλλα δευτερογενή τελικά σημεία Αλλαγή στην HbA1c Αλλαγή στην νεφρική λειτουργία εκτιμώμενη με egfr Λόγος αλβουμίνης/κρεατινίνης ούρων Σε ασθενείς που δεν ελάμβαναν ινσουλίνη στην αρχή ο χρόνος μέχρι την έναρξη της ινσουλίνης Σε όλους τους ασθενείς ο χρόνος μέχρι την προσθήκη άλλου φαρμάκου (από το στόμα ή ινσουλίνης). Green JB et al. NEJM 2015;373:

47 Κριτήρια εισαγωγής στην μελέτη ΣΔ τύπου 2 (A1c 6.5% και 8.0%) Σταθερή μονοθεραπεία ή διπλός συνδυασμός με οποιαδήποτε από τα μετφορμίνη, σουλφονυλουρία, πιογλιταζόνη ή σταθερή δόση ινσουλίνης με ή χωρίς μετφορμίνη. 50 ετών Προυπάρχουσα αγγειακή νόσος δηλαδή : Ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου Προηγούμενη επέμβαση στεφανιαίας επαναγγείωσης Στεφανιογραφία με τουλάχιστον μια στένωση 50% Ιστορικό ισχαιμικού ΑΕΕ Καρωτιδική νόσοε με 50% στένωση καρωτίδας Περιφερική αρτηριακή νόσος με αντικειμενική τεκμηρίωση Ικανότητα πρόσβασης στο γιατρό-υπηρεσίες υγείας τουλάχιστον 2 φορές τον χρόνο. Green JB et al. NEJM 2015;373:

48 Κριτήρια αποκλεισμού ΣΔ τύπου 1 ή ιστορικό κετοξέωσης Ιστορικό με 2 επεισόδια σοβαρής υπογλυκαιμίας τους προηγούμενους 12 μήνες. Νεφρική νόσος σταδίου >IΙΙ. (egfr) <30mL/min/1.73 m2 Χρήση άλλου DPP-4, ή ανάλογου GLP-1, ή άλλης γλιταζόνης εκτός της πιογλιταζόνης τους προηγούμενους 3 μήνες. Ηπατική κίρρωση Προγραμματισμός επέμβασης επαναγγείωσης Εγκυμοσύνη ή προγραμματισμός γαι εγκυμοσύνη Green JB et al. NEJM 2015;373:

49 TECOS: Πληθυσμός μελέτης και Ένταξη Πληθυσμός Μελέτης: 14,724 ασθενείς από 38 χώρες1 Περιοχές: Βόρεια Αμερική (n=2,594), Δυτική Ευρώπη (n=2,076), Ανατολική Ευρώπη (n=4,018), Ασία (n=4,565), Λατινική Αμερική (n=1,471)1 Βασική προϋπόθεση η ένταξη 2,000 ασθενούν που λάμβαναν μονοθεραπεία με μετφορμίνη2 Ένταξη στη Μελέτη: Η ένταξη ξεκίνησε το Δεκέμβριο του Η ένταξη ολοκληρώθηκε με 14,724 ασθενείς1 Η μελέτη ολοκληρώθηκε το Μάρτιο του 2015 Ολοκλήρωση μελέτης3 Οργάνωση,εκτέλεση μελέτης Duke Clinical Research Institute Oxford Centre for Diabetes, University of Oxford TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin. 1. Bethel MA et al. Diabetes Obes Metab. 2015; /dom.12441; 2. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166: e7; 3. TECOS: Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrials.gov web site Accessed: January 30, 2015.

50 Ενταξη ασθενών: 12/ /2012 ITT population North America 2594, 17.7% Western Europe 2076, 14.2% Eastern Europe 3965, 27.0% Asia Pacific 4565, 31.1% Latin America 1471,10.0% Total 14,671 = country involved in TECOS Green JB et al. NEJM 2015;373:

51 Διάγραμμα Κατανομής 14,735 τυχαιοποίθηκαν 64 αποκλείστηκαν από όλες τις αναλύσεις 11 δεν έδωσαν συγκατάθεση 53 σε ένα κέντρο αποκλείσθηκαν λόγω αποκλίσεων από την GCP ITT = intention-to-treat; LTFU = lost to follow-up; VS = vital status, GCP = Good Clinical Practice 14,671 περιλήφθησαν στην ITT ανάλυση 7332 sitagliptin ITT 7180 (97.9%) VS γνωστή 7339 placebo ITT 7123 (97.0%) VS γνωστή 6972 (95.1%) ολοκλήρωσαν 6905 (94.1%) ολοκλήρωσαν 61 (0.8%) LTFU 71 (1.0%) LTFU 299 (4.1%) Αποσύρθηκαν 363 (4.9%) Αποσύρθηκαν 29 (48%) VS γνωστή 179 (60%) VS γνωστή 33 (46%) VS γνωστή 185 (51%) VS γνωστή ITT = πρόθεση για θεραπεία; LTFU = απώλεια παρακολούθησης; VS = ζωτική κατάσταση, GCP = Ορθή κλινική πρακτική Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

52 Σχέδιο Στατιστικής Ανάλυσης Η κύρια ανάλυση για τη μη κατωτερότητα πραγματοποιήθηκε στον πληθυσμό κατά το πρωτόκολλο (PP) Σύμφωνα με τη δήλωση ICH E-9/CONSORT Πραγματοποιήθηκε επίσης υποστηρικτική ανάλυση βάσει του πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (ITT) Προκαθορισμένες ιεραρχικές αναλύσεις μιας πλευράς =0.025: Μη κατωτερότητα ως προς το δευτερεύον καρδιαγγειακό τελικό σημείο (PP πληθυσμός) Ανωτερότητα ως προς το πρωτεύον καρδιαγγειακό τελικό σημείο (ITT πληθυσμός) Ανωτερότητα ως προς το σύνθετο δευτερεύον καρδιαγγειακό τελικό σημείο (ITT πληθυσμός) Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

53 EXAMINE, SAVOR-TIMI, και TECOS EXAMINE1 SAVOR-TIMI2 TECOS3 Αλογλιπτίνη έναντι εικονικού φαρμάκου Σαξαγλιπτίνη έναντι εικονικού φαρμάκου Σιταγλιπτίνη έναντι εικονικού φαρμάκου Μέγεθος δείγματος, N Διάμεση διάρκεια διαβήτη, έτη 7,2 10,3 11,6 HbA1c έναρξης, % 8,0 8,0 6,5 8,0 Αριθμός συμβάντων >1300 Διάμεση διάρκεια έκθεσης, έτη 1,5 2,1 Έως 4,0 EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome, SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction, TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin. 1. White WE et al. N Engl J Med. 2013:369: Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013:369: Green JB et al. Am Heart J 2013;166: e7.

54 Χαρακτηριστικά έναρξης Χαρακτηριστικά Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Ηλικία (έτη) 65.4 ± ± (29.1%) 2163 (29.5%) Λευκή 4955 (67.6%) 5002 (68.2%) Μαύρη 206 (2.8%) 241 (3.3%) 1654 (22.6%) 1611 (22.0%) 517 (7.1%) 485 (6.6%) 886 (12.1%) 912 (12.4%) BMI (kg/m2) 30.2 ± ± 5.7 egfr (ml/min/1.73 m2)* 74.9 ± ± 20.9 γυναίκες Φυλή Ασιατική Άλλη Ισπανόφωνοι, Λατίνοι Values are mean ±SD for continuous variables or n,% for categorical variables. *MDRD formula used to calculate egfr. Sitereported values are presented. Green JB et al. NEJM 2015;373:

55 Χαρακτηριστικά έναρξηςθεραπεία ΚΑ νόσου Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Συστολική αρτηριακή πίεση (mmhg) 135 ± ± 17.1 Διαστολική αρτηριακή πίεση (mmhg) 77.1 ± ± 10.6 Ολική χοληστερόλη (mg/dl) ± ± 45.9 LDL-C (mg/dl) 91.2 ± ± 51.2 HDL-C (mg/dl) 43.5 ± ± ± ± 98.8 Χρήση ασπιρίνης 5764 (78.6%) 5754 (78.4%) Χρήση στατίνης 5851 (79.8%) 5868 (80.0%) Χαρακτηριστικό Τριγλυκερίδια (mg/dl) Φάρμακα Values are mean ±SD for continuous variables or n,% for categorical variables. Green JB et al. NEJM 2015;373:

56 Χαρακτηριστικά έναρξηςκα νόσος Sitagliptin n=7332 Placebo n= (73.6%) 5466 (74.5%) ΟΕΜ 3133 (42.7%) 3122 (42.5%) PCI 2814 (38.9%) 2900 (40.1%) CABG 1845 (25.2%) 1819 (24.8%) 50% στένωση στεφανιαίων 3804 (51.9%) 3883 (52.9%) 1806 (24.6%) 1782 (24.3%) ΑΕΕ 1297 (17.7%) 1258 (17.1%) TIA 280 (3.8%) 286 (3.9%) 50% στένωση καρωτίδων 431 (5.9%) 429 (5.8%) Περιφερική αρτηριακή νόσος 1217 (16.6%) 1216 (16.6%) Ιστορικό ΚΑ 1303 (17.8%) 1340 (18.3%) Χαρακτηριστικό Προηγούμενη καρδιαγγειακή νόσος Προηγούμενη αγγειακή νόσο εγκεφαλικών Green JB et al. NEJM 2015;373:

57 Χαρακτηριστικά έναρξηςσδ Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Διάρκεια ΣΔ (έτη) 11.6 ± ± 8.1 HbA1c (%) 7.2 ± ± 0.5 Μετφορμίνη 5936 (81.0%) 6030 (82.2%) Σουλφονυλουρία 3346 (45.6%) 3299 (45.0%) 196 (2.7%) 200 (2.7%) 1724 (23.5%) 1684 (22.9%) 50 (33, 80) 50 (32, 80) Μονοθεραπεία 3496 (47.7%) 3498 (47.7%) Διπλή συνδυαστική θεραπεία 3766 (51.4%) 3768 (51.3%) Χαρακτηριστικό Φάρμακα μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό Πιογλιταζόνη Ινσουλίνη Μέση δόση (units) Green JB et al. NEJM 2015;373: Values are mean ±SD or median (IQR) for continuous variables or n,% for categorical variables

58 Παρακολούθηση ασθενών (Follow-up). Follow-up Follow-up, years Primary outcome Median (IQR) 2.84 (2.19, 3.61) Secondary outcome Median (IQR) 2.87 (2.21, 3.63) All-cause mortality Median (IQR) 3.02 (2.31, 3.76) Green JB et al. NEJM 2015;373:

59 EXAMINE, SAVOR-TIMI, και TECOS HbA1c Εύρος, % EXAMINE1 6,5 11,0 SAVORTIMI2 6,5 12,0 6,5 8,0 TECOS3 Διάρκεια Θεραπείας (στα πλαίσια της συνήθους θεραπείας) Τ Αλογλιπτίνη ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, ή Μη θανατηφόρο ΑΕΕ Εικονικό Φάρμακο Σαξαγλιπτίνη Τ ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, ή Μη θανατηφόρο ΑΕΕ Εικονικό Φάρμακο Σιταγλιπτίνη Τ Τυχαιοποίηση Εικονικό Φάρμακο Έτος 1 Πρωτεύον Τελικό σημείο Έτος 2 Έτος 3 ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, Μη θανατηφόρο ΑΕΕ, ή ΑΣ που χρήζει νοσηλείας Έως το Έτος 4 Διάμεση Διάρκεια Παρακολούθησηςα απροσεγγιστική διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για τη μελέτη TECOS, με βάση την αναμενόμενη συχνότητα συμβάντων κατά την έναρξη της μελέτης. EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin. ΚΑ = καρδιαγγειακός, ΕΜ = έμφραγμα του μυοκαρδίου, ΑΣ = ασταθής στηθάγχη. 1. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369: Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369: Green JB et al. Am Heart J. 2013;166: e7.

60 Πληθυσμοί Ασθενών που Εντάχθηκαν σε Μελέτες ΚΑ Εκβάσεων των DPP-4 Αναστολέων Παράγοντες Κινδύνου Σταθερή ΣΝ-ΚΑΝ-ΠΑΝ Ασθενείς μετά ΟΣΣ Αλογλιπτίνη EXAMINE (N=5380)1 ΟΣΣ εντός15 90 ημερών Σαξαγλιπτίνη SAVOR-TIMI (N=16.492)2 Προϋπάρχουσα ΚΑΝ ή πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου για ΚΑΝ Σιταγλιπτίνη TECOS (N=~14.000)3 Προϋπάρχουσα ΚΑΝ Λιναγλιπτίνη CARMELINA (N=8300)4 Προϋπάρχουσα ΚΑΝ + λευκωματινουρία ή έκπτωση νεφρικής λειτουργίας Παρουσιάστηκε Σεπ 2013 Παρουσιάστηκε Σεπ 2013 Ολοκλήρωση Δεκ 2014 Ολοκλήρωση Ιαν 2018 Δεν υπάρχει εξελισσόμενη μελέτη ΚΑ εκβάσεων για τη βιλνταγλιπτίνη ΚΑ = καρδιαγγειακός, DPP-4 = διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4, ΣΝ = στεφανιαία νόσος, ΚΑΝ = καρδιαγγειακή νόσος, ΠΑΝ = περιφερική αρτηριακή νόσος, ΟΣΣ = οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome, SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus TrialThrombolysis in Myocardial Infarction, TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin, CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk. 1. White W et al. N Engl J Med. 2013;369: Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369: Green JB et al. Am Heart J 2013;166: e7. 4. CARMELINA: Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. ClinicalTrials.gov web site. NCT Accessed September 12, 2014.

61 Καρδιαγγειακή ασφάλεια στην αντιμετώπιση του ΣΔ2: Μελέτη TECOS H νέα διαδικασία έγκρισης των αντιδιαβητικών αγωγών και η σημασία της καρδιαγγειακής νόσου στον ΣΔ Οι αναστολείς DPP-4 και οι μελέτες φάσης ΙΙΙ Οι μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας με αναστολείς DPP-4 Μελέτη TECOS: Σχεδιασμός Μελέτη TECOS: Αποτελέσματα Συμπεράσματα

62 Duke Clinical Research Institute Oxford Centre for Diabetes, University of Oxford

63 Ασθενείς που διέκοψαν την μελέτη Μέσο FU;3 ετη At the end of Year 1 At the end of Year 2 At the end of Year 3 Sitagliptin: 2.7% Sitagliptin: 4.0% Sitagliptin: 5.0% Placebo: 3.3% Placebo: 5.1% Placebo: 6.0% Green JB et al. NEJM 2015;373:

64 Ποσοστό ασθενών που διέκοψαν το φάρμακο At the end of Year 1 Sitagliptin: 11.1% At the end of Year 2 Sitagliptin: 17.9% Placebo: 19.9% Placebo: 12.2% At the end of Year 3 Sitagliptin: 24.5% Placebo: 26.6% Green JB et al. NEJM 2015;373:

65 Γλυκαιμικός έλεγχος Least Squares Mean HbA1c ± 1SD Overall LS Mean difference -0.29% (-0.32, -0.27), p< Green JB et al. NEJM 2015;373:

66 Προσθήκη νέων αντιδιαβητικών φαρμάκων Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Initiation of next antidiabetic medication ITT HR 0.72 (95% CI 0.68, 0.77), p<0.001 # Patients 1591 (21.7%) 2046 (27.9%) year, % (95% CI) 6.7 (6.1, 7.3) 9.3 (8.6, 10.0) 2 years, % (95% CI) 14.9 (14.1, 15.7) 20.3 (19.4, 21.3) 3 years, % (95% CI) 23.4 (22.2, 24.5) 31.3 (30.1, 32.6) 4 years, % (95% CI) 33.1 (31.4, 34.9) 41.5 (39.6, 43.3) Event rate per 100 pyrs Cumulative incidence (%) of event Green JB et al. NEJM 2015;373:

67 Έναρξη ινσουλινοθεραπείας Sitagliptin* n=5608 Placebo* n=5655 Initiation of insulin ITT HR 0.70 (95% CI 0.63, 0.79) p<0.001 # Patients 542 (9.7%) 744 (13.2%) year, % (95% CI) 3.2 (2.8, 3.7) 4.8 (4.3, 5.4) 2 years, % (95% CI) 6.4 (5.8, 7.1) 9.7 (8.9, 10.5) 3 years, % (95% CI) 9.8 (9.0, 10.7) 14.1 (13.1, 15.1) 4 years, % (95% CI) 13.2 (12.1, 14.5) 17.5 (16.3, 18.9) Event rate per 100 pyrs Cumulative incidence (%) of event *Patients not on insulin at baseline Green JB et al. NEJM 2015;373:

68 Estimated Glomerular Filtration Rate (egfr) Mean ± 1SD Estimated overall mean difference*: ml/min/1.73m2 (95%CI -1.76, -0.91), p< Green JB et al. NEJM 2015;373:

69 Πρωτογενές σύνθετο καρδιαγγειακό τελικό σημείο * PP Analysis for Non-inferiority * CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, hospitalization for unstable angina Green JB et al. NEJM 2015;373:

70 Πρωτογενές σύνθετο καρδιαγγειακό τελικό σημείο * ITT Analysis for Superiority * CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, hospitalization for unstable angina Green JB et al. NEJM 2015;373:

71 Primary Composite Cardiovascular Outcome ITT Population Αριθμός ασθενών με επεισόδιο Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Πρωτογενές σύνθετο τελικό επεισόδιο 839 (11.4%) 851 (11.6%) 4.06 per 100 pyrs 4.17 per 100 pyrs ITT HR=0.98 (0.89, 1.08), p=0.65 Επιμέρους συστατικά ΚΑ θάνατος 311 (4.2%) 291 (4.0%) Μη θανατηφόρο ΕΜ 275 (3.8%) 286 (3.9%) Μη θανατηφόρο ΑΕΕ 145 (2.0%) 157 (2.1%) Νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη 108 (1.5%) 117 (1.6%) Green JB et al. NEJM 2015;373: Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

72 Δευτερογενές τελικό σημείο * ITT Analysis for Superiority * CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke Green JB et al. NEJM 2015;373:

73

74 Θνητότητα από κάθε αίτιο Ολική θνητότητα Sitagliptin n=7332 Placebo n= (7.5%) 537 (7.3%) 2.48 per 100 pyrs 2.45 per 100 pyrs ITT HR=1.01 (0.90, 1.14), p=0.88 Μη καρδιαγγειακά αίτια 167 (2.3%) 171 (2.3%) Άγνωστο* 109 (1.5%) 107 (1.5%) Καρδιαγγειακά Αιφνίδιος καρδιακός θάνατος 72 (1.0%) 73 (1.0%) Οξύ ΕΜ 21 (0.3%) 27(0.4%) ΚΑ 28 (0.4%) 35 (0.5%) ΑΕΕ 29 (0.4%) 36 (0.5%) Green JB et al. NEJM 2015;373: Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

75

76 Σοβαρές ΑΕ * Serious Adverse Events Sitagliptin N=7332 Placebo N=7339 Patients n (%) Events Patients n (%) Events Neoplasms benign, malignant and unspecified 341 (4.7%) (5.1%) 470 Injury, poisoning and procedural complications 146 (2.0%) (1.8%) 153 Gastrointestinal disorders 130 (1.8%) (1.4%) 121 Musculoskeletal and connective tissue disorders 118 (1.6%) (1.3%) 102 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 66 (0.9%) (1.0%) 95 *System Organ Classes with incidence 1% in either group Green JB et al. NEJM 2015;373:

77 Σοβαρή υπογλυκαιμία * ITT HR (95% CI): 1.12 ( ), p=0.33 Events per 100 patient-years Sitagliptin Placebo Participants with event n (%) Participants with event n (%) 160 (2.2%) 143 (1.9%) *Hypoglycemia requiring assistance Green JB et al. NEJM 2015;373:

78 Οξεία παγκρεατίτιδα και παγκρεατικός καρκίνος ITT HR 1.93 (0.96, 3.88), p=0.065 Patients Events Sitagliptin (n=7332) Placebo (n=7339) Sitagliptin Placebo 23 (0.3%) 12 (0.2%) Severe Mild Unknown severity Acute pancreatitis ITT HR 0.66 (0.28, 1.51), p=0.32 Pancreatic cancer Sitagliptin n=7332 Placebo n= (0.1%) 14 (0.2%) Green JB et al. NEJM 2015;373: Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

79 Επιβεβαιωμένες κακοήθειες* ITT HR 0.91 (0.77, 1.08), p=0.27 Γεγονός Συνολικός αριθμός κακοηθειών Ασθενείς με κακοήθεια Sitagliptin n=7332 Placebo n= (3.7%) 290 (4.0%) 41 (0.6%) 43 (0.6%) 21 (0.3%) 28 (0.4%) 15 (0.2%) 49 (0.7%) 35 (0.5%) 34 (0.5%) 25 (0.3%) 11 (0.1%) 9 (0.1%) 14 (0.2%) 5 πιο συνήθεις τύποι κακοηθειών Προστάτης Πνεύμονας Παχύ έντερο Κύστη Μελάνωμα Παγκρεατικός καρκίνος *Newly diagnosed malignancy or 1st recurrence of previously diagnosed malignancy during the study period Green JB et al. NEJM 2015;373:

80

81 Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια* ITT Analysis * Adjusted for history of heart failure at baseline Green JB et al. NEJM 2015;373:

82 Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια* ITT Analysis Numbers of patients with events Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Hospitalization for heart failure 228 (3.1%) 229 (3.1%) 1.07 per 100 pyrs 1.09 per 100 pyrs ITT HR=1.00 (0.83, 1.20), p=0.98 Hospitalization for heart failure or cardiovascular death 538 (7.3%) 525 (7.2%) 2.54 per 100 pyrs 2.50 per 100 pyrs ITT HR=1.02, (0.90, 1.15), p=0.74 * Adjusted for history of heart failure at baseline Prespecified analyses Green JB et al. NEJM 2015;373:

83 Εκβάσεις σχετιζόμενες με καρδιακή ανεπάρκεια: Sitagliptin vs Placebo* Ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή ανεπάρκεια κατά την ένταξη Sitagliptin n=1303 Placebo n=1340 HR (95% CI) P-value Νοσηλεία για ΚΑ 97 (7.4%) 94 (7.0%) 1.03 ( ) 0.86 Καρδιαγγειακός θάνατος 120 (9.2%) 133 (9.9%) 0.91 ( ) 0.46 Νοσηλεία για ΚΑ ή καρδιαγγειακός θάνατος 183 (14.0%) 191 (14.3%) 0.96 ( ) 0.71 Θάνατος από οποιαδήποτε αιτία 166 (12.7%) 182 (13.6%) 0.92 ( ) 0.46 Holman R.EASD 2015

84 Εκβάσεις σχετιζόμενες με καρδιακή ανεπάρκεια: Sitagliptin vs Placebo* Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 HR (95% CI) P-value ( ) Ασθενείς με 2 περιστατικά Ασθενείς με 3 περιστατικά /229 (23.1%) - - Θνητότητα από οποιαδήποτε αιτία 68/228 (29.8%) 66/229 (28.8%) - - Σύνολο εισαγωγώνγια ΚΑ (πρώτηκαι επόμενες) # Θνητότητα σε ασθενείς με τουλάχιστον 1 νοσηλεία για ΚΑ Καρδιαγγειακή θνητότητα 51/228 (22.4%) Analyzed by the Andersen-Gill method *ITT population # Holman R. EASD 2015

85

86 SAVOR-TIMI, EXAMINE, and TECOS*: Νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας p=0.16, I2=44.9 *Unadjusted Test for heterogeneity for 3 trials: p=0.16, I2=44.9

87 Ισχυροποιώντας τις αποδείξεις για τα οφέλη της σιταγλιπτίνης μέσα από νεότερα στοιχεία Αποτελέσματα Μελέτης TECOS H νέα διαδικασία έγκρισης των αντιδιαβητικών αγωγών και η σημασία της καρδιαγγειακής νόσου στον ΣΔ Οι αναστολείς DPP-4 και οι μελέτες φάσης ΙΙΙ Οι μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας με αναστολείς DPP-4 Μελέτη TECOS: Σχεδιασμός, αποτελέσματα Συμπεράσματα

88 Τελική Σύνοψη Η μελέτη TECOS είναι η πλέον μακροχρόνια μελέτη καρδιαγγειακής ασφάλειας ενός αναστολέα DPP-4 όπως η σιταγλιπτίνη με εντυπωσιακό σε μέγεθος αριθμό συμμετεχόντων από 38 χώρες του κόσμου και με την εγκυρότητα μεγάλων ανεξάρτητων πανεπιστημιακών κέντρων για την παρακολούθηση και υλοποίηση της μελέτης

89 Σύνοψη αποτελεσμάτων-1 Για το πρωτογενές καρδιαγγειακό τελικό σημείο (ΚΑ θάνατος, μη θανατηφόρο ΕΜ, ΑΕΕ, ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη) η σιταγλιπτίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο δεν ήταν κατώτερη, ούτε και ανώτερη,αρα ήταν καρδιαγγειακά ασφαλής Για το δευτερογενές τελικό καρδιαγγειακό σημείο (ΚΑ θάνατος, μη θανατηφόρο ΕΜ ή ΑΕΕ) η σιταγλιπτίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο δεν ήταν κατώτερη, ούτε και ανώτερη,αρα ΚΑ ασφαλής Green JB et al. NEJM 2015;373:

90 Σύνοψη αποτελεσμάτων-2 Στην ανάλυση της μελέτης TECOS τεκμηριώθηκε ότι δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σιταγλιπτίνη Πιθανοί λόγοι των διαφορετικών ευρημάτων σε σύγκριση με SAVOR-TIMI 53 και EXAMINE: Διαφορές των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη Διαφορές στην υποκείμενη περίθαλψη Διαφοροποιήσεις στον ορισμό των συμβάντων που σχετίζονται με ΚΑ μεταξύ των μελετών Ενδογενείς φαρμακολογικές διαφορές μεταξύ των DPP4 αναστολέων Τυχαίο εύρημα Η Σιταγλιπτίνη μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια στους ασθενείς με ΣΔ τ2, χωρίς ανησυχία για επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας 90

91 Σύνοψη αποτελεσμάτων-3 Η συχνότητα της σοβαρής υπογλυκαιμίας δεν διέφερε μεταξύ των ομάδων της σιταγλιπτίνης και του εικονικού φαρμάκου Η συχνότητα των λοιμώξεων δεν διέφερε μεταξύ των δυο ομάδων. Η συχνότητα των κακοηθειών δεν διαφέρει στις δυο ομάδες. Τα επεισόδια οξείας παγκρεατίτιδας δεν ήταν συνήθη αλλά ήταν αριθμητικά περισσότερα στην ομάδα της σιταγλιπτίνης Τα επεισόδια καρκίνου παγκρέατος δεν ήταν συνήθη αλλά ήταν αριθμητικά περισσότερα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου Green JB et al. NEJM 2015;373:

92 Σύνοψη αποτελεσμάτων-4 Η TECOS ήταν κυρίως μελέτη καρδιαγγειακής ασφάλειας Η μελέτη στόχευε σε παρόμοιο γλυκαιμικό έλεγχο για να μειώσει την επίδραση της γλυκαιμικής διαφοράς στα αποτελέσματα. Παρόλα αυτά η ομάδα της σιταγλιπτίνης παρουσίασε μικρή βελτίωση στα επίπεδα της HbA1c Η χρησιμότητα της σιταγλιπτίνης ως αντι-υπεργλυκαιμικού παράγοντα επιβεβαιώνεται και από το γεγονός ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου η ανάγκη προσθήκης νέου φαρμάκου ή και ινσουλίνης ήταν πολύ πιο συχνή. Green JB et al. NEJM 2015;373:

93

94

95

96

97 Ευχαριστώ για την προσοχή σας!!!

98 TECOS trial Congestive Heart Failure (CHF) I All episodes of suspected CHF requiring hospitalization will be reported by the site investigator on the ecrf. CHF events that meet the following critieria will be study endpoints 1. Requires hospitalization defined as an admission to an inpatient unit or a visit to an emergency department that result in at least a 12 hour stay (or a date change if the time of admission/discharge is not available) AND 2. Clinical manifestation of CHF including at least one of the following: New or worsening: dyspnea, orthopnea, paroxysmal nocturnal dyspnoea, edema, pulmory basilar crackles, jugular venous distension, or radiological evidence of worsening heart failure AND 3. Additional/increased therapy a. Intravenous treatment with diuretic, inotrope, or vasodilator therapy OR b. Mechanical or surgical intervention (mechanical circulatory support, heart transplantation or ventricular pacing to improve cardiac function,) or the use of ultrafiltration, hemofiltration or dialysis that is specifically directed at treatment of heart failure

99 TECOS trial Congestive Heart Failure (CHF) II Congestive Heart Failure (CHF) events will be reviewed using the following approach: (Please note that validation of the algorighm will be done by a clinicial (CECC coordinator of CECC MD) 1. Data will be collected on the ecrf based n the endpoint definition 2. A Computer Algorithm will be created to assess the data on the ecrf 3. The algorithm will be a series of logic statements evaluating the ecrf data to determine if the data provided is consistent and supports the endpoint criteria. 4. If the data are consistent and data are complete on the ecrf then the algorithm will determine if an endpoint CHF event did not occur. If the data are non consistent or data are not complete despite query process, then the algorithm will not make a determination and the event will be reviewed by one CECC MD and a determination made about whether an endpoint CHF event did not occur 5. The algorith will be validated by a clinicial. The clinicial will review the algorithmic determinations about whether a CHF event did or did not occur for those that a decision is made for the first 25 events 6. If there are discrepancies found in the algorithm the CECC coordinator will note these to the data manager and have all CHF events reviewed manually until the discrepancy is resolved 7. A clinicial will validate the algorithm on the next 10 CHF events after the discrepancy has been resolved to ensure that it supports the endpoint criteria

100

101