Ενεργός παρακολούθηση στον καρκίνο του προστάτη-τεχνικές, πρωτόκολλα, αποτελέσματα

Transcript

1 Ενεργός παρακολούθηση στον καρκίνο του προστάτη-τεχνικές, πρωτόκολλα, αποτελέσματα Πέτρος Σουντουλίδης, Επιμελητής Α Ουρολογικής Κλινικής Γ.Ν.Βέροιας

2 εισαγωγή ο συχνότερος καρκίνος πια στους άνδρες νέες διαγνώσεις (2014) 27% των νέων διαγνώσεων καρκίνου σε άνδρες. Siegel R, et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2014 ενώ η προσαρμοσμένη στην ηλικία θνητότητα από CaP έχει μειωθεί (- 4.1% το χρόνο) αναμενόμενοι θάνατοι (2014)

3 τα δύο πρόσωπα του Ιανού ο CaP είναι μια διπρόσωπη πάθηση: μια θεωρητικά «αθώα» μορφή η οποία ποτέ δεν θα επηρεάσει την επιβίωση ούτε την ποιότητα ζωής μια «επιθετική» μορφή που σε σύντομο χρονικό διάστημα θα γίνει επώδυνη και θανατηφόρα.

4 ο φαύλος κύκλος του PSA testing το PSA δεν είναι ειδικός δείκτης (επιθετικού) CaP» Ο συνδυασμός μιας νεοπλασίας με μη-επιθετική μορφή ενός διαγνωστικού test που δεν είναι ειδικό για την επιθετική μορφή της νεοπλασίας περιττές βιοψίες υπερδιάγνωση υπερθεραπεία

5 η υπερθεραπεία 23% - 42% των screen-detected CaP στις ΗΠΑ υπερθεραπεύονται. Draisma G, et al. Lead time and overdiagnosis in prostate-specific antigen screening: importance of methods and context. J Natl Cancer Inst 2009 από 3% - 88% ανάλογα με ηλικία, PSA, Gleason score Loeb S, et al. Overdiagnosis and overtreatment of prostate cancer. Eur Urol Gulati R, et al. Individualized estimates of overdiagnosis in screen-detected prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2014

6 Prostate cancer mortality was 0.5% in the screened group and 0.9% in the control group, which gave a 40% absolute cumulative risk reduction of prostate cancer death (compared to ERSPC 20% and PLCO 0%). To prevent a prostate cancer death, 12 men would need to be diagnosed and treated. Hugosson J, et al. Mortality results from the Goteborg randomised population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol 2010

7 τι άλλαξε στο PSA screening Cohn J. J Urol 2013» Αναδρομική μελέτη ανδρών με 1 PSA screening (από οικογενειακό/γενικό γιατρό ηλικίας ετών) Το PSA screening από γενικούς γιατρούς μειώθηκε μετά το Μάιο του 2012 ιδιαίτερα στις ηλικίες ετών χωρίς ιστορικό υψηλού PSA

8 Ενεργός παρακολούθηση Active surveillance (AS) στόχο έχει να μειώσει τους κινδύνους της υπερθεραπείας προσεκτικότερη επιλογή ασθενών για screening-βιοψία αποσύνδεση της διάγνωσης από τη θεραπεία η AS είναι μια προσωρινή, απαραίτητη, μεταβατική λύση μέχρις ότου να διαγνώσουμε μόνο τους απειλητικούς για τη ζωή CaP

9 πλεονεκτήματα AS αποφυγή παρενεργειών θεραπείας διατήρηση ποιότητας ζωής μείωση κόστους θεραπείας

10 μειονεκτήματα AS εξέλιξη-μετάσταση καρκίνου πριν την ριζική θεραπεία τεχνικά δύσκολη nerve sparing σε Ρ.Π μετά από AS και πολλές βιοψίες αυξημένο άγχος (καρκίνος χωρίς θεραπεία) συχνός περιοδικός έλεγχος-βιοψίεςνοσηρότητα αβεβαιότητα για τη μακροχρόνια εξέλιξη του καρκίνου

11 AS vs observation Active Surveillance περιοδικές βιοψίες Observation δεν καταλήγει σε προστάτη σε ενδείξεις εξέλιξης της νόσου μετάβαση σε ριζική θεραπεία (Ρ.Π, ακτινοθεραπεία) ριζική θεραπεία δεν περιλαμβάνει περιοδικές βιοψίες συνεχίζεται μέχρις ότου εμφανιστούν συμπτώματα παρηγορική θεραπεία (ADT+) NCCN Guidelines 2015

12 AS vs observation Active Surveillance Observation low & very-low low-risk CaP risk CaP και προσδόκιμο επιβίωσης 20 χρόνια. και προσδόκιμο επιβίωσης <10 χρόνια

13 ο ιδανικός ασθενής για AS»Very Low Risk CaP: (Epstein criteria) T1c Gleason score 6 PSA <10 ng/ml < 3 κύλινδροι βιοψίας θετικοί, 50% καρκίνου σε κάθε βιοπτικό κύλινδρο (εάν έχει γίνει saturation biopsy <15% κυλίνδρων θετικοί για καρκίνο) PSA density <0.15 ng/ml/cm3 ασθενής κατάλληλος για ριζική θεραπεία

14 πιθανοί λόγοι αποκλεισμού PSA density> 0.15 ng/ ml/cm3. Reese AC, et al. Expanded Criteria to Identify Men Eligible for Active Surveillance of Low-Risk Prostate Cancer at Johns Hopkins: A Preliminary Analysis. J Urol λόγος free/total PSA <0.1 χωρίς φλεγμονή. Selvadurai ED, et al. Medium-term Outcomes of Active Surveillance for Localised Prostate Cancer. Eur Urol PSA doubling time < 3 years. Klotz L, et al. Clinical results of long-term follow-up of a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer. J Clin Oncol αύξηση του PSA > 2 ng/ml τον τελευταίο χρόνο

15 ..και άλλοι πιθανοί λόγοι αποκλεισμού»εντόπιση καρκίνου στο πρόσθιο-άνω τμήμα του προστάτη (difficult to monitor).»προστάτης>90 ml (difficult to monitor).»παθήσεις ορθού-πρωκτού (δύσκολη DREβιοψία).»ασθενείς αγχώδεις, δυσκολία στην κατανόηση και τη συμμόρφωση με το follow-up.»άλλες παθήσεις- καταστάσεις που δυσκολεύουν τη συμμόρφωση & τη συνέχιση της παρακολούθησης.

16 ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΣΕ ΜΕΛΕΤΕΣ A.S Lawrentschuk, N. & Klotz. Active surveillance for low-risk prostate cancer: an update. Nat. Rev. Urol 2011

17 very low risk CaP life expectancy < 10 years : observation life expectancy years : AS life expectancy > 20 years active surveillance, RT or brachytherapy radical prostatectomy are all viable options. NCCN guidelines 2015

18 Low risk CaP T1 - T2a Gleason score 6 PSA < 10 ng/ml.» after 12 years no difference in mortality between patients with low-risk cancer randomized to radical prostatectomy, compared with those randomized to observation. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, Barry MJ, Aronson WJ, Fox S, et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. The New England journal of medicine. 2012

19 Low risk CaP» Observation is recommended for men with low-risk prostate cancer and life expectancy less than 10 years.» If the patient s life expectancy is 10 years or more, initial treatment options include: 1) active surveillance; 2) EBRT or brachytherapy; or 3) radical prostatectomy with or without a PLND if the predicted probability of pelvic lymph node involvement is 2% or greater.

20 Intermediate and high risk CaP T2b - T2c Gleason score 7, PSA ng/ml. T3a, Gleason score 8-10, PSA > 20 ng/ml Active surveillance of intermediate and high-risk clinically localized cancers is not recommended in patients with a life expectancy >10 years 1). NCCN guidelines

21 Limited involvement of Bx Gleason score (bgs) 3+4: reason to exclude pts from active surveillance (AS)? Gandaglia G. J Urol 2014:191(4 Suppl):e814(abs.MP69-01)» Single-centre, retrospective analysis ( ); N=330 PCa pts who fulfilled all PRIAS* criteria and N=36 PCa pts who fulfilled all PRIAS criteria with the exception of bgs (3+4)» Pts underwent extended Bx sampling ( 10 cores; mean number of cores: 16) and RP Pts with limited involvement of GS 3+4 at extended Bx sampling who fulfil all other PRIAS criteria appear not to have an increased risk of unfavourable disease and biochemical recurrence after surgery

22 Τι προτείνουν οι γιατροί στους ασθενείς με low-risk PCa Kim SP. J Clin Oncol 2012» Οι ογκολόγοι-ακτινοθεραπευτές προτείνουν συχνότερα ακτινοθεραπεία (OR=10.97; P<0.001)» Οι ουρολόγοι προτείνουν συχνότερα Ρ.Π (OR=4.69; P<0.001) ή AS (OR=2.18; P=0.001) AS προτείνεται μόνο στο 21% των ασθενών με low-risk PCa στις ΗΠΑ.

23 αρχές της ενεργού παρακολούθησης Όσο μεγαλύτερη η αναμενόμενη επιβίωση του ασθενούς υπό AS, τόσο σημαντικότερη είναι η ανάγκη για επιβεβαίωση ότι ο ασθενής δεν έχει επιθετικό CaP. πρόσθετη βιοψία (τουλάχιστον 10 κυλίνδρων) 2-6 μήνες μετά την αρχική-διαγνωστική βιοψία. Duffield AS, et al. Radical prostatectomy findings in patients in whom active surveillance of prostate cancer fails. J Urol Ο ασθενής να είναι ενήμερος για το τι είναι η AS και για τις επιλογές. περαιτέρω θεραπευτικές του

24 πρωτόκολλα παρακολούθησης και κριτήρια παρέμβασης σε μελέτες AS Lawrentschuk, N. & Klotz. Active surveillance for low-risk prostate cancer: an update. Nat. Rev. Urol 2011

25 πρωτόκολλα AS PSA: όχι συχνότερα από 6 μήνες PSA kinetics (PSA DT): δεν είναι αξιόπιστος δείκτης εξέλιξης πάθησης που παραμένει ιάσιμη. DRE όχι συχνότερα από 1 φορά το χρόνο NCCN guidelines 2015

26 PSA kinetics σε μελέτες AS Μία μόνο αύξηση του PSA δεν είναι ένδειξη βιοψίας ή αλλαγής θεραπείας» επανάληψη PSA σε 1-3 μήνες Αύξηση του PSA > 2 ng/ml ή > 1 ng / ml (υπό 5ARIs) μέσα σε 2 χρόνια ή PSA DT <3 χρόνια,» επανάληψη βιοψίας, θεραπεία (mpmri)

27 PRIAS μελέτη

28 PSA doubling time στη μελέτη PRIAS» ο χρόνος διπλασιασμού του PSA (PSA DT) θεωρείται δείκτης ανάπτυξης του όγκου»..καθώς είναι προγνωστικός παράγοντας κινδύνου μετάστασης και θανάτου από CaP μετά Ρ.Π ή ΑΚΘ Parker, CC, Dearnaley, DP. The management of PSA failure after radical radiotherapy for localized prostate cancer. Radiother Oncol 1998 Sandler, HM, et al. Overall survival after prostate-specific antigen detected recurrence following conformal radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000» επομένως εάν ένας CaP είναι κλινικά μησημαντικός, το PSA DT θα είναι παραπλήσιο με των ανδρών χωρίς CaP

29 PSA doubling time» PSA DT < 3 χρόνια = αρνητικό προγνωστικό, ισχυρή ένδειξη βιοψίας και πιθανώς μετάβασης σε ενεργή θεραπεία για άνδρες υπό AS» PSA DT < 3 χρόνια = βιοψία» 3 έτη < PSA DT <10 έτη = «γκρίζα ζώνη» = ενδεχομένως βιοψία» PSA DT > 10 χρόνια = «αθώος» καρκίνος = ΟΧΙ βιοψία

30 πρωτόκολλο βιοψίας στην PRIAS Standard βιοψίες στον 1ο, 4ο, 7ο, 10ο, 15ο και 20ο χρόνο. Extra βιοψίες εάν το PSA DT είναι μεταξύ 3-10 ετών

31 πρωτόκολλο παρακολούθησης μελέτης PRIAS

32 επαναληπτικές βιοψίες σε AS επαναληπτική βιοψία (εντός 6 μηνών από τη διαγνωστική) εάν η διαγνωστική βιοψία είχε <10 κυλίνδρους ή υπάρχει κλινική υποψία (π.χ ύποπτη περιοχή ή σκληρία στον αντίθετο λοβό) ενδεχομένως σε αλλαγές στη DRE ή σε αύξηση του PSA (μικρή προγνωστική αξία) Standard ετήσια βιοψία (JHH) επαναληπτικές βιοψίες δεν ενδείκνυται σε ασθενείς υπό AS με προσδόκιμο επιβίωσης < 10 χρόνια. NCCN guidelines 2015

33 πρωτόκολλα βιοψίας Όγκος προστάτη <30 cc (9-12 κύλινδροι) 8 κύλινδροι συμμετρικά από την Π.Ζ Όγκος προστάτη cc: (11-14 κύλινδροι) 10 κύλινδροι συμμετρικά από την Π.Ζ Όγκος προστάτη cc: (13-16 κύλινδροι) 12 κύλινδροι συμμετρικά από την Π.Ζ πάντοτε 1-2 extra κύλινδροι από την περιοχή του καρκίνου

34 πρωτόκολλα βιοψίας Όγκος προστάτη <30 cc (15-18 κύλινδροι) 8 από περιφέρεια της Π.Z, 2 παράμεσο τμήμα Π.Z, 4 πρόσθιες Όγκος προστάτη cc: (19-22 κύλινδροι) 10 από περιφέρεια της Π.Z, 4 παράμεσο τμήμα Π.Z, 4 πρόσθιες Όγκος προστάτη cc: (23-26 κύλινδροι) 12 από περιφέρεια Π.Ζ, 4 παράμεσο τμήμα ΠZ, 6 πρόσθιες

35 η βιοψία είναι το Α και το Ω

36 η βιοψία είναι το Α και το Ω πρόσθιο τμήμα Π.Ζ πλάγια Π.Ζ παράμεσο τμήμα Π.Ζ αδένωμα μεταβατικής ζώνης

37 MRI σε AS Multi-parametric MRI (mpmri): εργαλείο για την επιλογή για AS και το follow up υπό AS mpmri ανιχνεύει μεγαλύτερους και χαμηλής διαφοροποίησης όγκους (Gleason score >7) καθώς και εξωκαψική επέκταση (T staging). NCCN guidelines 2015

38 (2/2) Role of mpmri in detection of clinical significant PCa and selection of pts for active surveillance (AS) Porpiglia F. J Urol 2013» Retrospective database analysis; N=180 pts who fulfilled AS criteria and underwent mpmri prior to RP» Only 11% of pts would have been properly selected for AS based on pathological criteria mpmri identifies the majority of clinically significant tumours and improves selection of eligible candidates for active surveillance

39 (1/2) Role of mpmri in detection of clinical significant PCa and selection of pts for active surveillance (AS) Porpiglia F. J Urol 2013:189(4Suppl):e906-7(abs.2212)» Retrospective database analysis; N=180 pts who underwent mpmri prior to RP» On histology of RP specimens: 396 PCa lesions identified

40 Repeat mpmri + MR-guided Bx (MRBx) vs repeat TRUS-guided Bx during active surveillance (AS) Hamoen EHJ. Eur Urol Suppl 2014» MR-PRIAS study ( ); N=111 included PCa pts (PSA 10 ng/ml, PSA density <0.2, ct2, GS 6, 2 positive Bx cores at TRUS-guided Bx)» After 3 mo of diagnosis, pts underwent: mpmri + MRBx» After 1 yr of FU: mpmri + MRBx + TRUS-guided Bx Repeat mpmri + MRBx seems to have an added value in an AS setting

41 oρατή «βλάβη» στην MRI κατά την έναρξη AS, σημαίνει κάτι; Petrides N. Eur Urol Suppl 2015» 371 άνδρες με low-intermediate risk PCa σε AS υποβλήθηκαν >1 MRI προστάτη (μέσο FU: 4.9 χρόνια) Ασθενείς με ορατή βλάβη στην MRI κατά την έναρξη AS είναι πιθανότερο να εμφανίσουν εξέλιξη της νόσου σε σύγκριση με εκείνους χωρίς ορατή βλάβη στην MRI

42 πως ορίζουμε την εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς υπό AS όταν δεν ισχύουν πλέον τα κριτήρια εισαγωγής στην AS Gleason grade 4/5 ή Gleason score 7 σε follow up βιοψία μεγαλύτερη κατάληψη βιοπτικού υλικού από καρκίνο (αριθμός κυλίνδρων-ποσοστό)

43 SAMS study-inclusion criteria»»»»»»»»»» years at diagnosis, life expectancy> 10 years Curative treatment is current at the signs of progress Diagnosis prostate cancer last 6 months PSA <13 ng / ml, latest value within 2 months PSA DT> 3 years during the past 2 years (if PSA history exists) PSA increase <2 ng/ml during the last 2 years (when PSA history exists) T1c or T2a* Prostate volume <90 ml* Gleason score 6 without grade 4-5* 33% of biopsy pistons with cancer*

44 SAMS study exclusion criteria» Prostate cancer in specific anterior biopsies» Additional prostate biopsies in addition to the diagnostic»»»»»»» the last year treatment with 5ARIs in the last year Repeated urinary tract infections or bacterial prostatitis history Known hypogonadism Conditions-anything that hampers monitoring Metastatic cancer Cancer Demonstrated at TUR-P

45 Initial register»»»»» Cancer CHARACTERISTICS ASA class (I-II-III) BMI physical activity (heart-pumping: brisk walking, etc.) Smoking Never / stopped <10 years ago / quit> 10 years ago / Now» Family history of cardiovascular death <80 years No / 1 first-degree /> 1 first-degree» Medication with 5-alpha reductase inhibitor» QoL (patient questionnaire via patient should receive written instructions at the reception

46 SAMS study arms

47 κριτήρια μετάβασης σε θεραπεία PSA kinetics DRE ή TRUS ενδείξεις εξέλιξης Ευρήματα βιοψίας:»καρκίνος σε > 33% των κυλίνδρων» 6 mm καρκίνου σε ένα κύλινδρο»gleason grade >4 Επιθυμία του ασθενούς Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: overview and update. Current treatment options in oncology. 2013

48 κριτήρια μετάβασης σε θεραπεία» PSA κριτήρια για ασθενείς χωρίς 5ARIs - PSA > 15 ng/ml - PSA density > 0.3 ng/ml/cm 3 - αύξηση του PSA > 2 ng/ml τα δύο τελευταία χρόνια - PSA DT < 3 χρόνια τα δύο τελευταία χρόνια» PSA κριτήρια για ασθενείς υπό 5ARIs - PSA density > 0.2 ng/ml/cm3 - αύξηση του PSA > 1 ng/ml τα δύο τελευταία χρόνια

49 κριτήρια επαναταξινόμησης-μετάβασης σε θεραπεία» δεν υπάρχει ομοφωνία στα κριτήρια για επαναταξινόμηση ή μετάβαση σε θεραπεία Johns Hopkins κριτήρια: Gleason pattern 4/5 ή αύξηση του καρκινικού όγκου στην ετήσια βιοψία» η θεραπεία όλων των ασθενών με Gleason 4 στη βιοψία έχει αποσοβήσει 1 θάνατο από CaP σε 769 άνδρες υπό AS Tosoian JJ, et al. Active surveillance program for prostate cancer: an update of the Johns Hopkins experience. J Clin Oncol 2011

50 κριτήρια επαναταξινόμησης-μετάβασης σε θεραπεία Prostate-specific antigen kinetics during follow-up are an unreliable trigger for intervention in a prostate cancer surveillance program. Ross AE, et al. J Clin Oncol 2010 Τα PSA kinetics δεν μπορούν να υποκαταστήσουν τις προγραμματισμένες βιοψίες σε προγράμματα AS Toronto & Johns Hopkins

51 Reclassification under AS Toronto 23%, 7 years follow up Klotz L, et al. Clinical results of long-term follow-up of a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2010 UCSF 3,5 years Dall'Era MA, et al. Active surveillance for the management of prostate cancer in a contemporary cohort. Cancer 2008 Johns Hopkins, 290 men, 35% 2.9 years median follow up Tosoian JJ, et al. Active surveillance program for prostate cancer: an update of the Johns Hopkins experience. J Clin Oncol 2011

52 ενδείξεις μετάβασης σε θεραπεία υπό AS: σύγκριση Johns Hopkins & PRIAS Kates M. J Urol 2014» αναδρομική μελέτη JHH, άνδρες με very low-risk PCa σε πρόγραμμα AS (1/2)

53 ενδείξεις μετάβασης σε θεραπεία υπό AS: σύγκριση Johns Hopkins & PRIAS Kates M. J Urol 2014 διαφορές μεταξύ πρωτοκόλλων που βασίζονται σε PSA kinetics ή βιοψίες άγνωστη η επίδραση των διαφορών αυτών στην εξέλιξη της νόσου και στην επιβίωση (2/2)

54 αποτελέσματα A.S

55 αριθμός ασθενών ηλικία μέσο follow up (χρόνια) συνολική επιβίωση ειδική για τον καρκίνο επιβίωση μετάβαση σε θεραπεία , ,5 78% 97% 98% 100% 98% 100% 145 (30%) 33% 24% Λόγοι μετάβασης σε ενεργό θεραπεία Gleason grade PSA Θετικοί λεμφαδένες άγχος 8% 14%* 1% 3% 14% 9% *PSA doubling time< 3 years, **PSA velocity> 0,75 ng/ml/year 38% 26%** _ 8%

56 Johns Hopkins» σε 192 άνδρες η AS καθυστέρησε τη θεραπεία κατά 2 χρόνια Μ.Ο» 5-ετής επιβίωση ελεύθερη Β.Υ 96% για Ρ.Π 75% για ακτινοθεραπεία

57 UCSF» 74 άνδρες με εξέλιξη της νόσου υπό AS που υποβλήθηκαν σε Ρ.Π συγκρίθηκαν με ομάδα 148 ανδρών με ίδια χαρακτηριστικά που υποβλήθηκαν εξαρχής σε Ρ.Π 100% ελεύθεροι Β.Υ (follow up 37 μηνών) οι άνδρες της ομάδας Ρ.Π μετά AS, 97% ελεύθεροι Β.Υ (follow up 35,5 μηνών) οι άνδρες της ομάδας άμεσης Ρ.Π Dall'Era MA, Konety BR, Cowan JE, et al. Active surveillance for the management of prostate cancer in a contemporary cohort. Cancer 2008

58 AS έναντι ριζικής προστατεκτομής προγνωστικό μοντέλο (Johns Hopkins, UCSF)? οι άνδρες υπό AS διακινδυνεύουν περισσότερο να πεθάνουν από CaP?» 3.4% των ανδρών υπό A.S» 2.0% των ανδρών μετά Ρ.Π...θα πεθάνουν από καρκίνο προστάτη» 1,8 μήνες μέση αύξηση επιβίωσης λόγω Ρ.Π» AS «κερδίζει» 6 χρόνια χωρίς θεραπεία η Ρ.Π πολύ μικρή μείωση της πιθανότητας θανάτου σε σύγκριση με την AS AS πλεονεκτεί σε θέματα ποιότητας ζωής

59 (2/2) πόσο ασφαλής επιλογή είναι η A.S;» 468 άνδρες υπό AS, μέσο FU 8 χρόνια Godtman R. Eur Urol Suppl 2015 μικρός αλλά υπαρκτός κίνδυνος αποτυχίας της AS

60 » μακροχρόνια (1995) αποτελέσματα AS» 1298 άνδρες (71,3% very low risk-28,7% low risk)» ένδειξη μετάβασης σε θεραπεία το upgrade σε βιοψία (extent / grade), μέσο follow up 5 χρόνια (0-18)» συνολική επιβίωση 93,2% (10ετία), 68,7% (15ετία)» ειδική για τον καρκίνο επιβίωση 99,9%

61 5 ετία 10 ετία 15 ετία Χωρίς 82,3% επαναταξινόμηση 70,2% 62,7% Επιβίωση χωρίς θεραπεία 44,1% 37,3% 60,5% χωρίς σημαντική διαφορά μεταξύ low risk-very low risk στην επαναταξινόμηση (19,4% έναντι 17,4%) στη μετάβαση σε θεραπεία (37,1% έναντι 36%)

62 PD6-04: Tosoian J, et al. A prospective, longitudinal active surveillance program for favorable-risk prostate cancer: long term outcomes

63 PSA kinetics vs biopsy based protocols Johns Hopkins A.S protocol PRIAS protocol-psa» combination of periodic» annual biopsies» 1125 men with very-lowrisk prostate cancer biopsies (in years 1, 4, and 7)» and prostate-specific antigen doubling time (PSADT)

64 PSA kinetics vs biopsy based protocols» Patients enrolled in the JHH AS programme were retrospectively reviewed to evaluate how the use of the PRIAS protocol would alter the timing and use of curative intervention.» 38% of men in the JHH AS programme had biopsy reclassification in 2.1 years of follow up» 12% of patients who would have undergone immediate intervention under PRIAS due to abnormal PSA kinetics would never have undergone reclassification on the JHH protocol and thus would not have undergone definitive intervention.» Kates M, et al. Indications for intervention during active surveillance of prostate cancer: a comparison of the Johns Hopkins and Prostate Cancer Research International Active Surveillance (PRIAS) protocols. BJU Int. 2015

65 Is treatment necessary for all men who progress to Gleason pattern 4?? Studies remain in progress to identify the best trigger points when interventions with curative intent may still be successful.

66 εργαλεία βελτίωσης της AS υπολογισμός προσδόκιμου επιβίωσης υπολογισμός ρίσκου-nomograms μοριακοί δείκτες

67 προσδόκιμο επιβίωσης»minnesota Metropolitan Life Insurance Tables»Social Security Administration Life Insurance Tables προσαρμόζονται σε κάθε ασθενή προσθέτοντας ή αφαιρώντας το 50% με βάση εάν κρίνεται ότι ανήκει στο περισσότερο ή λιγότερο υγιές αντίστοιχα τεταρτημόριο Howard DH. Life expectancy and the value of early detection. J Health Econ 2005

68 προσδόκιμο επιβίωσης σύμφωνα με το Social Security Administration Life Expectancy το προσδόκιμο επιβίωσης για έναν 65-χρονο Αμερικανό είναι 16 χρόνια» εάν θεωρηθεί ότι ανήκει στο ανώτερο τεταρτημόριο υγείας το προσδόκιμο αυξάνεται στα 24 χρόνια» εάν θεωρηθεί ότι ανήκει στο λιγότερο υγιές τεταρτημόριο το προσδόκιμο μειώνεται στα 8 χρόνια. NCCN guidelines 2015

69 nomograms» εργαλεία πρόβλεψης με βάση διάφορες μεταβλητές παραμέτρους» κανένα από τα υπάρχοντα νομογράματα δεν μπορεί να προβλέψει με ακρίβεια την πιθανότητα μετάστασης και θανάτου από καρκίνο Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Prostate Cancer Nomograms. Available at:

70 μοριακοί δείκτες (ορού & ιστών) υποχρησιμοποίηση της ενεργού παρακολούθησης αμφιβολία για τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου υπό AS μοριακοί δείκτες με ισχυρή προγνωστική αξία μεγαλύτερη από risk groups και nomograms. a bad tumor marker is as bad as a bad drug. Hayes DF. OMICS-based personalized oncology: if it is worth doing, it is worth doing well! BMC Med 2013

71 ιστικοί μοριακοί δείκτες o Prolaris: cell cycle progression (CCP) score από τα επίπεδα έκφρασης του RNA 31 γονιδίων σχετικών με το CPP. Cuzick J, et al. Prognostic value of an RNA expression signature derived from cell cycle proliferation genes in patients with prostate cancer: a retrospective study. Lancet Oncol 2011 o Oncotype DX: Genomic Prostate Score (GPS) με βάση τα επίπεδα έκφρασης του RNA 17 γονιδίων από 4 διαφορετικά μοριακά «μονοπάτια» (stromal response, cellular organization, androgen signaling and cell proliferation). Klein EA, et al. A 17-gene assay to predict prostate cancer aggressiveness in the context of Gleason grade heterogeneity, tumor multifocality and biopsy undersampling. Eur Urol 2014

72 ιστικοί μοριακοί δείκτες» Prolaris έχει αλλάξει τις θεραπευτικές επιλογές στο 32% ως 65% των περιπτώσεων και μπορεί να αυξήσει την συμμόρφωση σε ασθενείς υπό AS Crawford ED, et al. Cell cycle progression score and treatment decisions in prostate cancer: results from an ongoing registry. Curr Med Res Opin 2014» Oncotype DX βελτιώσει την συμμόρφωση στη θεραπεία σε ασθενείς υπό AS και να μειώσει τον αριθμό των βιοψιών

73 Active surveillance (AS) for favourable or selected early intermediate risk PCa: long-term FU results Klotz L. Eur Urol Suppl 2014:13(1)e26» Prospective single-centre study; N=993 men (median age 68 yrs) with T1b-2b N0 M0 PCa selected for AS (PSA 10 ng/ml or 15 ng/ml if 70 yrs old, Gleason score 3+3 or 3+4 if 70 yrs old)» Median FU: 8.1 yrs» 3.1% of pts developed metastases; 1.5% of pts died of PCa» Cumulative hazard ratio for non-prostate to PCa mortality: 9.2:1 AS for favourable or selected early intermediate risk PCa appears safe in a yr time frame Data from poster

74 Long-term safety of AS: data from the Gothenburg PSA-based screening trial (1/2) Godtman R. Eur Urol Suppl 2015:14(2):e1034» Population-based study started in 1995; N=10,000 men randomised to the screening arm (invited for PSA testing every 2 yr up to median age of 69 yr)

75 Is the outcome of RP associated with the trigger why pts discontinued AS? Loeb S. Eur Urol Suppl 2015:14(2):e825» Swedish database analysis ( ); N=1,729 pts with low- or intermediate-risk PCa who initially underwent AS» N=301 pts (17%) who discontinued AS and underwent RP» Multivariable analysis: association of reasons with outcomes on RP specimen Bx and PSA progression seem associated with worse outcomes of RP compared with those pts who discontinue AS for personal preference

76 πως θα βελτιώσουμε την AS;

77 πως θα βελτιώσουμε την AS;» 61 άρθρα σχετικά με προσεκτική» παρακολούθηση παράμετροι που μελετήθηκαν ασθενούς: ηλικία, φυλή, BMI βιοψίας: Gleason grade, έκταση καρκίνου, nomograms PSA kinetics: free PSA, pro-psa, Phi, PSA-V, PSA-DT, PSA-D γενετικές, γονιδιακές παράμετροι: T2-ERG, PCA3, ERG, DNA content

78 » ανάλυση δεδομένων (multivariate/univariate)» ορισμοί εξέλιξης επαναταξινόμησης» κριτήρια επιλογής, περιορισμένο follow up ηλικία, φυλή, οικογενειακό ιστορικό: λίγα δεδομένα συσχέτισης με εξέλιξη free/total PSA ratio, PHI, PSA-D και μεγαλύτερη κατάληψη κυλίνδρων στη βιοψία: ισχυρά δεδομένα συσχέτισης με κίνδυνο εξέλιξης ανεπαρκή δεδομένα για προγνωστική ικανότητα PCA3 και T2-ERG

79 Prostate health index (PHI) as a biomarker in active surveillance (AS) Eichholz A. J Clin Oncol 2014:32(15S):340s(abs.5071)» Prospective cohort study; N=370 men with T1-2; GS 3+4, PSA <15 ng/ml PCa on a AS protocol including 6 monthly PSA and 2-yearly bx» Indication for tx: PSA velocity >1ng/ml/yr or GS 4+3 on repeat bx» Median FU: 5 yr PHI at diagnosis was a sign. predictor of outcome of AS in men with favourable risk PCa

80 μπορεί η απεικόνιση να αντικαταστήσει τις βιοψίες;

81 συμπεράσματα» δεν υπάρχουν κριτήρια απεικονιστικής εξέλιξης σε AS» τα κριτήρια RECIST χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο της ανταπόκρισης στη θεραπεία» όπου ως εξέλιξη της νόσου ορίζεται η αύξηση του όγκου κατά 20% (ελάχιστος όγκος 1 cm)» σε άνδρες υπό AS δεν είναι εύκολη η παρακολούθηση τέτοιων όγκων» μελέτη MAPPED: επίδραση της dutasteride στον όγκο του καρκίνου του προστάτη (mpmri) σε άνδρες υπό AS για low / intermediate risk CaP. Robertson NL, et al. MAPPED study design: a 6 month randomised controlled study to evaluate the effect of dutasteride on prostate cancer volume using magnetic resonance imaging. Contemp Clin Trials. 2013

82 γιατί οι ασθενείς επιλέγουν AS; Bellardita L, et al. Eur Urol 2015

83 AS και ποιότητα ζωής (QoL)

84 » A total of 10 manuscripts HRQoL data in men on AS» Total ~ 1000 AS pts» Items studied a) Overall HRQoL b) Mental health c) Anxiety d) Depression e) Decisional conflict f) Predictors of QoL

85 AS και ποιότητα ζωής (QoL)» αυξημένα επίπεδα συνολικής ποιότητας ζωής» συγκρίσιμα με τους ασθενείς που υποβάλλονται σε ριζική θεραπεία» άγχος, κατάθλιψη : όχι σημαντικά προβλήματα

86 Effect of active surveillance (AS) on health-related quality of life (HRQoL) in PCa pts: PRIAS study Lokman U. Eur Urol Suppl 2013:12(1):e274(abs.274)» Finnish arm of prospective PRIAS study; N=224 low-risk PCa pts (ct1c-2, PSA <10 ng/ml, PSA density <0.2 ng/ml², 1 or 2 positive biopsy cores of Gleason 3+3)» No significant decrease in HRQoL (RAND-36) and erectile function (IIEF-5) after 1 or 3 yrs of follow-up» Significant increase in voiding symptoms (IPSS) after 1 and 3 yrs of follow-up» 69 pts discontinued AS: protocol-based: 80% of pts anxiety-based: 6% of pts An active surveillance protocol might not negatively influence HRQoL and erectile function in low-risk PCa pts after 3 years of follow-up

87 Quality of life (QoL) of men with PCa on active surveillance (AS): outcomes over 2.5 yrs Parker PA. J Clin Oncol 2014:32(Suppl 4):abs.135» Prospective, single-centre study; N=191 men with favourable-risk PCa» Significant predictors of QoL outcomes: Both increased anxiety and illness uncertainty are associated with poorer general and disease-specific QoL in PCa pts on AS

88 AS for all CaP with Gleason< 6????» It is doubtful that the prostate with Gleason 3 has biological potential to metastasize. Toronto study solely Gleason 3 biopsies were then not in itself an indication for treatment.» However, the spread of Gleasongrad 3 is risk factor for cancer. How much cancer with Gleasongrad 3 which would be the optimum upper limit of definitonen very low risk is unclear, but recent studies suggest that it should be raised. Ross HM, et al. Do adenocarcinomas of the prostate with Gleason score (GS) </=6 have the potential to metastasize to lymph nodes? The American journal of surgical pathology 2012 Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: overview and update. Current treatment options in oncology 2013 Ellis CL, et al. Multiple cores of Gleason score 6 correlate with favourable findings at radical prostatectomy. BJU Int Reese AC, Landis P, Han M, Epstein JI, Carter HB. Expanded Criteria to Identify Men Eligible for Active Surveillance of Low-Risk Prostate Cancer at Johns Hopkins: A Preliminary Analysis. J Urol. 2013

89 » Eggener SE, et al. Gleason 6 prostate cancer: translating biology into population health. J Urol 2015

90 συμπεράσματα είναι μια απαραίτητη και αποτελεσματική λύση στο πρόβλημα της υπερδιάγνωσηςυπερθεραπείας. οι βιοψίες δεν μπορούν προς το παρόν να απαλειφθούν από τα πρωτόκολλα AS καθώς δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ότι οι μοριακοί δείκτες και η απεικόνιση (mpmri) μπορούν να τις υποκαταστήσουν

91 συμπεράσματα άμεση ανάγκη για δεδομένα σχετικά με τον ρόλο των μοριακών δεικτών και της απεικόνισης στην AS άμεση ανάγκη για κλινικές μελέτες με αντικείμενο τα κριτήρια για: ένταξη σε πρωτόκολλα AS επαναταξινόμηση των ασθενών υπό AS

92 οι μελλοντικοί στόχοι της ενεργού παρακολούθησης» παγκόσμια τράπεζα δεδομένων και κοινά guidelines της AS ως αναγνωρισμένης θεραπευτικής επιλογής στον CaP.» παγκόσμια συμφωνία στα κριτήρια επιλογής και τον τρόπο παρακολούθησης ανδρών με low risk CaP.» ελάττωση του αριθμού των ανδρών που μεταβαίνουν σε ενεργή θεραπεία

93 Ευχαριστώ πολύ!

94 Is there PCa dedifferentiation over time in patients on active surveillance (AS)? Jain S. J Clin Oncol 2013:31(Suppl 6):abs.1» Prospective AS database; N=593 localised PCa pts with at least 1 repeat biopsy; median follow-up: 6.4 yrs» At diagnosis: 80% of pts were low risk, 20% intermediate risk» 31% (N=184) of pts were upgraded* during AS of which 62% (N=114) underwent active treatment» Treated pts had significant higher Gleason scores and greater PSA velocities compared with pts who stayed on AS (both P 0.01) PCa dedifferentiation over time in pts on AS seems to be higher in pts with intermediate-risk PCa compared with those with low-risk PCa at diagnosis, but AS in low-risk PCa is associated with low risk of tumour progression

95 (1/2) Role of MRI-targeted prostate biopsy (Bx) for the detection of significant PCa Marliere F. J Urol 2013:189(4 Suppl):e512(abs.1252)» Retrospective study ( )» N=953 pts who underwent mpmri followed by systematic 12-core TRUS-guided Bx + 2 targeted Bx at any suspicious MRI lesion

96 Long-term outcomes of active surveillance (AS) for men with screen-detected localised PCa: ERSPC results 1Arnsrud Godtman R. Eur Urol Suppl 2012:11(1):abs Bul M. Eur Urol Suppl 2012:11(1):abs.1086 Analysis of pts with screen-detected localised PCa managed with AS:» Study 1: Swedish ERSPC arm: N=439; median FU: 6.0 yr» Study 2: ERSPC Rotterdam: N=345; median FU: 7.0 yr Long-term outcomes of AS In men with screen-detected PCa, AS seems to be a reasonable management, both for low-risk pts and for selected intermediate-risk pts

97 Risk of future PCa diagnosis in men with total PSA (tpsa) between ng/ml at initial screening Frånlund M. Eur Urol Suppl 2013:12(1):e4(abs.4)» Gothenburg screening trial; N=2,246 men (50-64 yrs) with tpsa ng/ml at initial screening ( ); biennial PSA testing until average age 69 yr A proportion of men develop (incurable) PCa despite a low tpsa level at initial screening and regular biennial screening until the age of 69 yrs Data from poster

98 (1/2) Is there a role for MRI in active surveillance (AS)? Lee DH. Eur Urol Suppl 2013:12(1):e269(abs.269)» Retrospective, single-centre study; N=464 low-risk PCa pts who underwent preoperative DW-MRI ( )» No visible tumour on DW-MRI: independent predictor for organ-confined Gleason score 6 disease and insignificant PCa

99 (2/2) Is there a role for MRI in active surveillance (AS)? Park BH. Eur Urol Suppl 2013:12(1):e266(abs.266)» Retrospective, single-centre study» N=298 PCa pts eligible for AS (PRIAS criteria) who underwent preoperative 3TmpMRI» Independent predictors unfavourable disease*: visible cancer lesion on MRI; PSA density and patient age (all P<0.01) MRI could help to assess the eligibility of PCa pts for AS

100 Does ERG expression at PCa diagnosis predict disease progression during active surveillance (AS)? Berg KD. Eur Urol Suppl 2014:13(1):e345» Observational study; N=265 PCa pts on AS who underwent FU with PSA tests + clinical examinations every 3 mo and TRUS-guided re-bx within 12 mo of diagnosis» N=123 pts (46%) positive for ERG in 1 foci of PCa tissue collected at diagnosis» Multivariable analysis: independent predictors of AS progression ERG expression at PCa diagnosis might identify pts on AS with an increased risk of disease progression Data from poster

101 The role of multi-parametric MRI (mpmri) in the management of PCa pts on active surveillance (AS) Abdi H. Eur Urol Suppl 2014;13(1):e959» Single-centre retrospective study; N=111 PCa pts on AS who underwent mpmri prior to repeat TRUS-guided Bx ( )» Multivariable analysis: PSA density (cut-off 0.15) and ADC value (cut-off 890) independently predict termination of AS mpmri + targeted Bx might identify AS pts requiring definitive treatment Data from poster