ANALGETICI. Kako se vrši klasifikacija bola? Mehanizmu nastanka: NOCICEPTIVNI (somatski i visceralni) i NEUROPATSKI Dužini trajanja: akutni i hronični

Transcript

1 AALGETICI Šta su analgetici? Molekuli koji otklanjaju bol pri potpunom očuvanju svesti, dovode do AALGEZIJE A šta je bol? Bol je subjektivan neprijatan osećaj il opažanje, koje se može javiti usled oštećenja tkiva, njegovog predstojećeg oštećenja ili usled psihičkog uzroka Kako se vrši klasifikacija bola? Mehanizmu nastanka: CICEPTIVI (somatski i visceralni) i EURPATSKI Dužini trajanja: akutni i hronični Podela analgetika PIIDE analgetike esteroidne antiinflamatorne lekove (AID)(neopioidni analgetici) Adjuvantni analgetici (antidepresivi, antiepileptici)

2 PIIDI AALGETICI Ciljno mesto dejstva? PIIDI receptore µ, κ, δ, σ u CS-u i periferno Šta su opioidni receptori? pioidni receptori su grupa G protein-spregnutih receptora. cerebralni korteks talamus Mi opioidni receptori locirani na membrani nervne ćelije Morfin iz mozga ka mozgu Delovanje na mozak inhibiraju aktivnost adenilat ciklaze pioidni receptori ~40% identični sa receptorima za somatostatin!

3 Enkefalini i derivati Endogene peptide Dinorfin Salvinorin Endogeni peptidi Morfin i derivati Derivati morfinana Benzomorfani Anilidopiperidini Difenilheptanoni rfan σ receptori EMA AALGEZIJE! disforija, halucinacije, respiratorna i vazomotorna stimulacija, midrijaza EŽELJEI EFEKTI PIIDI AALGETIKA tolerancija, psihička i fizička zavisnost sedacija, euforija, halucinacije inhibicija disanja i kašlja (ATITUSICI)

4 Kako se dele opioidni analgetici? Prirodne, polusintetske, sintetske i endogene morfin i polusintetski derivati morfinani dimetilbenzomorfani fenilpiperidini fenilpropilamini (metadoni) oripavini opioidi različitih struktura EDGEI PIIDI zajednički deo strukture: Tyr Gly Gly Phe Glu Tyr Met β -Lipotropin TyrLeu Glu C Met-Enkefalin α-endorfin γ -Endorfin β -Endorfin

5 MRFI prirodni opioidni analgetik 4 (-) morfinan A 0 B D C E (5α,6α)-,-didehidro-4,5-epoksi--metil-morfinan-,6-diol 5(R), 6(S), (R), (S), 4(R) Koliko ima prstenova u strukturi morfina? Imenovati ih? Da li je morfin optički aktivan? Koliko hiralnih centara ima u strukturi morfina? Koliko izomera ima morfin?koji od njih pokazuje aktivnost? Imenovati funkcionalne grupe u strukturi morfina, kako reaguje morfin? Da li morfin reaguje sa FeCl?Zašto? U kom obliku se morfin nalazi u biljci? So sa MEKSKM kiselinom i sumpornom kiselinom C C (-hidroksi-γ-piron-,6-dikarbonska kiselina) u terapiji se koriste i hloridi i fosfati

6 loridi, sulfati, fosfati. Morfin baza-nerastvorna u vodi. Uklanjanje Removal of reduces activity smanjuje aktivnost Uklanjanje povećava aktivnost Removal increases activity C C=C antagonosti -C C Ph increases -C C=C creates antagonist ksidacija xidation, coupled zajedno with reduction sa of, redukcijom C=C, increases activity, Acetylation increases activity C=C, Acetilovanje Redukcija Reduction increases activity Uvodjenje Introduction of increases activity

7 SAR MRFIA FELA GRUPA nije uslov za dejstvo pojačava vezivanje za receptor metilovanje analgetičko dejstvo opada esterifikacija analgetičko dejstvo raste ALKLA GRUPA A 0 B D C E eliminacija potenciranje dejstva ili suprotan efekat promena farmakokinetike (promena polarnosti) DVSTRUKA VEZA nije uslov za dejstvo redukcija promena farmakokinetike dejstva AZTV ATM uslov za dejstvo? supstituent sa -5 C atoma (nezasićen ili cikličan) antagonističko dejstvo (ALKS, ALTREKS) supstituent sa >5 C atoma agonističko dejstvo amin agonističko dejstvo ali slabije (kinetika!) kvaternerizacija azota gubitak dejstva (-oksidi, kvaternerne soli) A 0 B D C E eliminacija gubitak dejstva ARMATIČA PRSTE uslov za dejstvo ETARSKI MST nije uslov za dejstvo uklanjanje povećava aktivnost Zašto jedinjenja sa kvaternernim azotom ili sekundarni amini imaju slabije dejstvo ili ga uopšte nemaju?

8 FARMAKFRA DGVRA ZA AALGEZIJU aromatični prsten sa fenolnom grupom spacer odgovarajuća udaljenost 4 C od baznog C atoma R R R bazni atom C kvaternerni C atom Interakcija sa receptorom zavisi od konformacije molekula

9 METABLIZAM MRFIA 0% PLUSITETSKI PIIDI AALGETICI Kako se dobijaju polusintetski derivati morfina i koje FG se modifikuju? ETERIFIKACIJM, ESTERIFIKACIJM, REDUKCIJM, KSIDACIJM

10 ETERIFIKACIJA FELE I SEKUDARE ALKLE GRUPE C 5 DII KDEI -metilmorfinan-6-ol Koje od prikazanih jedinjenja je prirodnog porekla? Uporedite kodein i morfin po polarnosti, kiselosti i stabilnosti. Kodein se primarno koristi kao. bjasniti činjenicu da kodein ima i analgetičko dejstvo C -C - FLKDI (5α,6α)-,-didehidro-4,5-epoksi--metoksi- (5α,6α)-,-didehidro-4,5-epoksi-- metil--[-(4-morfolinil)etoksi]morfinan- 6-ol TEBAI (5α)-6,,,4-tetradehidro-4,5-epoksi-,6-dimetoksi --metilmorfinan Tebain je prirodni / polusintetski / sintetski proizvod? I tebain i folkodin su primarno po dejstvu?

11 ESTERIFIKACIJA 0 6 ERI 4 5 (5α,6α)-,-didehidro-4,5-epoksi--metilmorfinan-,6-diol diacetat (estar) C C Kako se objašnjava činjenica da je heroin jači po dejstvu od morfina, a sporije deluje od 6-acetil derivata? napisati struktirnu formulu 6-acetil derivata C KSIDACIJA I REDUKCIJA MRFI DIIDRMRFI Koje strukturne promene su izvedene u molekulu morfina? Čime se objašnjava veća potentnost prikazanih jedinjenja U poredjenju sa morfinom?

12 PRMEE A 0 6 RMRFI (5α,6α)-,-didehidro-4,5-epoksimorfin an-,6-diol 4 5 Uporedite aktivnost morfina i normorfina GEMRFI Kako uvoñenje -oksida utiče na toksičnost i aktivnost? Koja strukturna transformacija na bi dala isti efekat? ATAGISTI PIIDI RECEPTRA Kako dužina alkil radikala na utiče na aktivnost jedinjenja? ALKS 4 6 C C=C C C=C ALRFI (5α)-4,5-epoksi-,4-dihidroksi--(-propenil) morfinan-6-on (5α,6α)-,-didehidro-4,5-epoksi--(-propenil) morfinan-,6-diol ALTREKS C (5α)--(ciklopropilmetil)-4,5-epoksi-,4- dihidroksimorfinan-6-on

13 MRFI 0 B 4 D 6 5 A C E %Cl, 40 C, p katalizator Kako se dobija apomorfin iz morfina? Koja je njegova farmakološka uloga? Zaokruži deo strukture odgovoran za dopaminergičku aktivnost? APMRFI SITETSKI PIIDI AALGETICI A B C Vezivanje enkefalina, morfina i meperidina za µ-opioidne receptore -Sintetska jedinjenja sa fenolnom grupom-kao tirozin enkefalina (T) -Sintetska jedinjenja bez fenolne grupe-kao fenilalanin enkefalina (P) -Zajedničko za obe serije opioida-slobodna amino grupa tirozina reaguje sa anjonskim delom receptora.

14 SITETSKI PIIDI AALGETICI MRFIAI (6,) BEZMRFAI 4-FEIL PIPERIDII AALZI FETAILA METAD I AALZI. MRFIAI R * 4 (-)LEVRFAL 5x jači prednost C zašto su prikazana jedinjenja parcijalni antagonisti? LEVALRFA parcijalni antagonista BUTRFAL parcijalni antagonista

15 C dextrorphan Dekstrorfan Antitussive Antitusikonly ogledalo Levorphanol Levorfanol analgesic Analgetik+Antitusik + antitussive C Dekstrometorfan Antitusik (bez analgetskog delovanja)

16 jednostavnija sinteza (6,) BEZMRFAI manja sklonost ka navikavanju i toleranciji prsten C je fragmentarno naglašen prstenovi C i D nisu uslov za dejstvo 6 5 MRFA 4 -azabiciklo-[,,]-nonan A 6 B D 6,-benzomorfan R uloga centralnog kvaternernog C atoma! METAZCI,,,4,5,6-heksahidro-,6,-trimetil-,6- metano--benzazocin--ol C C FEAZCI,,,4,5,6-heksahidro-6,-dimetil--(- feniletil)-,6-metano--benzazocin--ol C Radikal na azotu ukazuje da ovo jedinjenje ima dejstvo agoniste / antagoniste? PETAZCI C,,,4,5,6-heksahidro-6,-dimetil--(-metil- -butenil)-,6-metano--benzazocin--ol agonist antagonist (agonistκreceptora, slab antagonist µ receptora parcijalni agonist)

17 4-FEIL PIPERIDII AALGETICI ATIDIJARICI Koji prstenovi su eliminisani iz strukture? podela: derivati 4-fenilpiperidin karboksilne kiseline derivati 4-fenilpiperidinola 4 C bezbedniji, manje izazivaju zavisnost 4. DERIVATI 4-FEIL PIPERIDI KARBKSILE KISELIE Da li kiselina ima analgetsko dejstvo? 4 C Kiselina nije analgetik Aktivni oblici su ESTRI MEPERIDI (PETIDI) metabolit - normeperidin BEMID jače dejstvo zbog el.gustine na KETBEMID -[4-(-hidroksifenil)- -metil-4-piperidil]-- propanon

18 . DERIVATI 4-FEIL PIPERIDILA 4 obrnuti (reverzni) estri nema kvaternernog C atoma četvrta valenca ne mora biti C CC 5 * 4 * α-prodin CC 5 4 β-prodin C 4 CC 5 Promedol dimetilmeperidin pioidni antidijaroici Difenoksilat Derivat petidina, u malim dozama ne prolazi EB, ne dovodi do opioidnog efekta Loperamid derivat 4-fenilpiperidinola

19 DERIVATI 4-AILIDPIPERIDIA (AALZI FETAILA) R 4 R 4 C FETAIL -fenil--[-(-feniletil)-4-piperidinil]propanamid agonista µ-receptora neuroleptanalgezija Kako reaguje fentanil? značiti u strukturi anilid. Fentanil Sulfentanil Alfentanil Ramifentanil,»soft drug«

20 C C- + S : C 4 C C C C Sulfentanil Manje izražena respiratorna depresija. C Cl - iža pka, manje jonizovan, lakše prolazi kroz EB. Alfentanil 5 puta slabiji od morfina METAD I AALZI C X (C )n R X - -CR, -CR, -CR, -C n najčešće R = R = C R Cl METAD Cl 6-dimetilamino-4,4-difenil--heptanon hidrohlorid u rastvoru postoji delimično u cikličnom obliku zašto? i.v. euforija

21 Cl naziv reakcije naziv reakcije prikazano jedinjenje naziva se prikazano jedinjenje naziva se IZMETAD RMETAD 6-(dimetilamino)-5-metil-4,4-difenil--heksanon DEKSTRMRAMID (S)--[-metil-4-(4-morfolinil)--oxo-,-difenilbutil] pirolidin

22 METABLIZAM METADA aktivan METADLI slabo analgetičko dejstvo reakcija? Cl C METADL esterifikacija metadola sirćetnom kiselinom veća aktivnost Kako se naziva prikazano jedinjenje? METADL ACETAT L-α-acetilmetadol (LAAM)

23 C C PRPKSIFE [S-(R*,S*)]-α-[-(dimetilamino)--metiletil]-α-fenilbenzen etanol propanoat (estar) soli hidrohloridi i APSILATI (-naftalensulfonati) C C C C dekstropropoksifen analgetik levopropoksifen antitusik METABLIZAM METADA I LAAM aktivan Zašto LAAM ima duže dejstvo od metadona?

24 ripavini -demetiltebain ripavin C C dienofil R Diels-Alderova reakcija Polusintetski (lipofilni) pšta formula 6,4-endo-morfinana (etorfini) 4 6 R C( ) Diprenorfin (00 x od nalorfina) Buprenorfin /00 ajpotentniji antagonist, male doze. Met. prolaza, sublingvalno, inj

25 PIIDI AALGETICI RAZLIČITI STRUKTURA TILIDI C trans-(±)--(dimetilamino)--fenil--cikloheksen--karboksilne kiseline etil estar per os i parenteralno dobar analgetik, ne izaziva euforiju i naviku aktivan metabolit nortilidin kombinacija sa naloksonom C TRAMADL (TRD ) trans-(±)--[(dimetilamino)metil]--(-metoksifenil)cikloheksanol C Umereno jak (0-0% aktivnosti morfina) per os i parenteralno dobar analgetik, nema depresije disanja (+) izomer opioid, (-) izomer inhibitor preuzimanja R i Ser EFPAM 5-metil--fenil-,,4,6-tetrahidro-5- benz[f]-,5-oksazocin nastaje ciklizacijom difenhidramina per os primena ne smeje se kombinovati sa paracetamolom! (hepatotoksičnost) ne vezuje se za opioidne receptore C C Difenhidramin (antihistaminik) rfenadrin (miorelaksans, antihistaminik) efopam (analgetik)

26 Mehanizam delovanja: Centralno, povišenjem praga nadražaja neurona koji se nalaze u centru za kašalj u CS. Periferno, smanjenjem nadražaja ili čak i blokadom receptora za kašalj koji se nalaze u plućima. Centralni antitusici pioidni antitusici (morfin, kodein, etilmorfin, dihidrokodein, hidrokodon, dekstrometorfan, folkodin, noskapin) eopioidni antitusici (butamirat, pentoksiverin, pipazetat)

27 Centralni antitusici sa opioidnim delovanjem 0% C 5 Kodein (fosfat); 5-0 mg Etilmorfin Plivadon, Caffetin -C C - 4 Folkodin (morfolinoetil derivat) ije analgetik, ne povećava spazam u GIT, ne deprimira disanje, ne stvara se tolerancija; dnos antitusičkog i sedativno-opioidnog Racemetorfan (dekstrometorfan) delovanja zavisi od doze. (+)--metoksi--metil-α,α,4α-morfinan Iako su opioidne strukture nisu analgetici, ne izazivaju euforiju, ni zavisnost.

28 C C oskapin Prirodni proizvod, izolovan iz opijuma (%). [S-(R*,S*)]-6,-dimetoksi--(5,6,,-tetrahidro-4-metoksi-6-metil-,-dioksolo[4,5-g]izohinolin-5-il)-()-izobenzofuranon Za razliku od kodeina ne stvara naviku, ne deluje depresivno na CS, disanje i peristaltiku creva. C C arcein Polusintetski antitusik 6-[[6-[-(dimetilamino)-etil]-4-metoksi-,-benzodioksol-5-il]acetil]-,-dimetoksibenzoeva kiselina

29 Sintetski antitusici (bazni estri i etri) Butamirat (Sinecod) Sintetski neopioidni antitusik, blokira centar za kašalj u produženoj moždini, najprepisivaniji lek. -[(-dietil amino)etoksi] etilestar-α-etilfenil-sirćetne kiseline (fenilbuterne kiseline) Bezbedniji od kodeina, ne izaziva zavisnost. S Pipazetat (azafenotiazin) Centralno i periferno Prednost neopioidnih centralnih antitusika: ne deluju depresivno na CS i centar za disanje, selektivno deluju na centar za kašalj, ne deluju na opijatne receptore i ne dovode do stvaranja zavisnosti, imaju veliku terapijsku širinu, ne deluju na tonus glatkih mišića GIT i ne dovode do opstipacije, dobro se resorbuju iz GIT-a, ne stupaju u interakciju sa drugim lekovima.

30 Karbetapentan (pentoksiverin) Periferni antitusik. Kao antitusici koriste se i neke druge grupe lekova: Antihistaminici Simpatomimetici Parasimpatolitici Ekspektoransi

31 Sekretolitici (pojačavaju bronhijalnu sekreciju vode, stimulišu aferentna parasimpatikusna vlakna ili direktno deluju na ćelije koje stvaraju mukus). Sekretomotorici (povećavaju pokretljivost sekreta i njihovo izbacivanje putem kašlja). Mukolitici (smanjuju viskozitet mukusa) kidaju disulfidne veze (karbocistein, acetilcistein), enzimski (proteolitički enzimi-tripsin i himotripsin)

32 C S C Karbocistein: S-(karboksimetil)-L-cystein S C L-Cystein S C C Acetilcistein: -acetil-l-cystein Može se primeniti i parenteralno, za razliku od karbocisteina. C C C Red. C S C C C C S C C C C C S C C ks. Deamin. ksid. C C S C C C C C S C C C Acet. ks. S 4 - C C S C C C Konj. Dek. C C S C C-Glu C ks. C C S C C C C S C C ks. C C C C S C C C S C C C C S Šema metabolizma karbocisteina

33 Br Br Bromheksin Br aktivacija hidrolaza, sa antibioticima Adhatoda vasica Br Ambroksol smanjuje površinski napon bronhijalne sluzi i prijanjanje na ćelije disajnih puteva