Συμπεράσματα από την μακροχρόνια κλινική εμπειρία της σιταγλιπτίνης:εστιάζοντας στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια

Transcript

1 Συμπεράσματα από την μακροχρόνια κλινική εμπειρία της σιταγλιπτίνης:εστιάζοντας στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια Δημήτριος Σκούτας Ειδικός Παθολόγος με εξειδίκευση στον ΣΔ Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής ΔΠΘ

2 Δήλωση σύγκρουση συμφερόντων Η ομιλία αντανακλά τις απόψεις του ομιλητή O Δημήτριος Σκούτας έχει λάβει τιμητικές αμοιβές (honoraria) για διαλέξεις σε συνέδρια, επιστημονικές ημερίδες/εκδηλώσεις και συμβουλευτική από τις εταιρίες: Novartis, Sanofi, NovoNordisk, MSD, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim, Astra Zeneca, ΒΙΑΝΕΞ, Winmedica,Johnson & Johnson, ELPEN

3 Πρώτη ανακοίνωση του φαινομένου Ινκρετίνης

4 Ο κυρίαρχος ρόλος του GLP-1

5 Ο ρόλος των ινκρετινών (GLP-1, GIP) και το ένζυμο DPP-4 στην ομοιοστασία της γλυκόζης Πρόσληψη τροφής GLP-1 και GIP β- κύτταρο Έκκριση Ινσουλίνης Πρόσληψη Γλυκόζης Ομοιοστασία γλυκόζης Αναστολέας DPP-4 GLP-1 α- κύτταρο Παραγωγή γλυκόζης DPP-4 Απενεργοποίηση του GLP-1 και GIP Έκκριση Γλυκαγόνης GLP-1 GIP GLP-1 υποδοχέας GIP υποδοχέας GLP-1 = glucagon-like peptide-1. GIP = glucose-dependent insulinotropic polypeptide. DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4. Adapted from Drucker DJ. J Clin Invest. 2007;117:24-32.

6 Η δυσοίωνη οκτάδα Δυσλειτουργία νευροδιαβιβαστών Μειωμένη έκκριση ινσουλίνης Αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης Μειωμένο φαινόμενο ινκρετινών Υπεργλυκαιμία Αυξημένη λιπόλυση Αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης Αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:

7 Κατευθυντήριες οδηγίες ADA-EASD Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S41 S48

8 Αναστολείς DPP-4 : Διαφορές στη χημική δομή Deacon CF, Diabetes, Obesity and Metabolism 13:7-18, 2011

9 Αναστολείς DPP-4: Αποτελεσματικότητα αναστολής του ενζύμου DPP-4 H αποτελεσματικότητα στην αναστολή του DPP-4 είναι παρόμοια Deacon CF, Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7-18,2011

10 Αναστολή του ενζύμου DPP-4 με σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη και βιλνταγλιπτίνη σε ασθενείς με ΣΔΤ2 Tatosian DA et al. Diabetes Ther. 2013;4:

11 % Inhibition of DPP-4 (mean ±SE) The dashed horizontal line indicates 94% inhibition, the maximum level of DPP-4 inhibition that was quantifiable under the assay conditions used in this study. a Before the morning dose for vildagliptin twice daily group. DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; HbA 1C = hemoglobin A 1C ; SE = standard error. Tatosian DA et al. Diabetes Ther. 2013;4: Η ποσοστιαία αναστολή του ενζύμου DPP-4 μετά από θεραπεία με 100 mg Σιταγλιπτίνης ήταν μεγαλύτερη από την αναστολή του ενζύμου με 5 mg Σαξαγλιπτίνης και 50 mg Βιλνταγλιπτίνης ημερησίως Primary end point: % trough DPP-4 inhibition on day 5, 24 hours postdose Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Saxagliptin 5 mg once daily (n=20) Vildagliptin 50 mg once daily (n=18) Sitagliptin 100 mg once daily (n=17) Vildagliptin 50 mg twice daily (n=17) This study did not evaluate glycemic efficacy (ie, HbA 1C )

12 % Inhibition of DPP-4 (mean ±SE) Επίπεδα αναστολής του DPP-4 μετά την τελευταία πρωινή δοσολογία Η αναστολή του ενζύμου DPP-4 φαίνεται να παίζει σημαντικό 50 ρόλο στην αντι-υπεργλυκαιμική δράση των αναστολέων Tα 100 mg Σιταγλιπτίνης ημερησίως διατήρησαν την αναστολή 10 του ενζύμου DPP-4 στο μέγιστο για 24h 0 a Hours 24 Hours 36 Hours 48 Hours 96 Hours Postdose Postdose Postdose Postdose Postdose Saxagliptin 5 mg once daily (n=20) Vildagliptin 50 mg once daily (n=18) Sitagliptin 100 mg once daily (n=17) Vildagliptin 50 mg twice daily (n=17) The dashed horizontal line indicates 94% inhibition, the maximum level of DPP-4 inhibition that was quantifiable under the assay conditions used in this study. a Primary end point. DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; SE = standard error. 1. Tatosian DA et al. Diabetes Ther. 2013;4:

13 Αναστολείς DPP-4: Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Μεταβολισμός Πρακτικά δεν μεταβολίζεται (Ελάχιστη ηπατική CYP3A4 και CYP2C8) Ηπατικός μεταβολισμός (ανενεργός μεταβολίτης, δεν εξαρτάται από P450) Ηπατικός μεταβολισμός (ενεργός μεταβολίτης, εξαρτάται από P450 (CYP3A4/5)). Οδός απέκκρισης Νεφρική (80% ως η μητρική ουσία) Νεφρική (22% μητρική ουσία, 55% μεταβολίτης) Νεφρική (12-29% μητρική ουσία, % μεταβολίτης) Κόπρανα (22%) Λιναγλιπτίνη Αλογλιπτίνη Δεν μεταβολίζεται Πρακτικά δεν μεταβολίζεται Χοληφόρα (>70% αμετάβλητα) <6% από τα νεφρά Νεφρική (60-70% ως μητρική) C.F. Deacon. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7 18, 2011

14 Ηπατική Δυσλειτουργία Αναστολείς DPP-4 Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Αλογλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Ήπια Μέτρια Σοβαρή Με προσοχή Ειδικές προφυλάξεις - Οδηγίες - ΔΕΝ χορηγείται σε ασθενείς με τρανσαμινάσες > 3x του φυσιολογικού Συνιστάται έλεγχος των ηπατικών ενζύμων πριν την έναρξη θεραπείας και ανά 3 μήνες για τον πρώτο χρόνο - Δεν συνιστάται Υπάρχουν αναφορές ηπατικών διαταραχών μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά Υπάρχει μόνο μελέτη φαρμακοκιν ητικής σε μη διαβητικούς με ηπατική ανεπάρκεια όπου δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης ΔΕΝ υπάρχει κλινική εμπειρία Με προσοχή - SmPC Januvia, SmPC Galvus, SmPC Vipedia, SmPC Trajenta, SmPC Onglyza, as described until August,

15 Η σιταγλιπτίνη έχει καλά τεκμηριωμένο προφίλ αποτελεσματικότητας, ασφάλειας και κλινικής εμπειρίας Πολυπληθής αριθμός τυχαιοποιημένων μελετών με εικονικό φάρμακο ή ενεργό παράγοντα σύγκρισης έχουν τεκμηριώσει την αποτελεσματικότητα της σιταγλιπτίνης στη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με ΣΔΤ Στο σύνολο των κλινικών μελετών, η σιταγλιπτίνη ήταν καλά ανεκτή, με χαμηλό κίνδυνο υπογλυκαιμίας και ουδέτερη επίδραση στο σωματικό βάρος Goldstein BJ et al. Diabetes Care. 2007;30: Williams-Herman D et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12: Reasner C et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: Olansky L et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9: Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64: Seck TL et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011;93:e15 e Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

16 Τριπλή αγωγή Διπλή αγωγή Ενδείξεις Αναστολείς της DPP-4 Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Αλογλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Μονοθεραπεία - Add on σε ινσουλίνη Add on σε ΜΕΤ Add on σε SU Add on σε TZD Add on σε ΜΕΤ+ SU *50 mg o.d. Add on σε MET+ TZD *Κινδυνος υπογλυκαιμίας - - SmPC Januvia, SmPC Galvus, SmPC Vipedia, SmPC Trajenta, SmPC Onglyza, as described until August,

17 Οι σιταγλιπτίνη και η μετφορμίνη εστιάζονται στις βασικές μεταβολικές ανωμαλίες του διαβήτη τύπου 2 Η σιταγλιπτίνη βελτιώνει τη λειτουργία των β-κυττάρων και αυξάνει τη σύνθεση και έκκριση ινσουλίνης. 1 Δυσλειτουργία β-κυττάρων Αντίσταση στην ινσουλίνη Η μετφορμίνη έχει ιδιότητες ευαισθητοποίησης στην ινσουλίνη. 3 5 (Ήπαρ> μυς, λίπος) Η σιταγλιπτίνη μειώνει την HGO καταστέλλοντας τη γλυκαγόνη από τα α- κύτταρα. 2 Ηπατική υπερπαραγωγή γλυκόζης (HGO) Η μετφορμίνη μειώνει την HGO εστιάζοντας στο ήπαρ για τη μείωση της γλυκονεογένεσης και της γλυκογενόλυσης Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29(12): Δεδομένα από αρχείο, MSD. 3. Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21(8): Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137(1): Zhou G et al. J Clin Invest. 2001;108(8):

18 Επιδράσεις σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης στις συγκεντρώσεις ινκρετινικών ορμονών σε υγιείς ενήλικες: Σύνοψη αποτελεσμάτων μελετών Συνολικό GLP-1 Ενεργό GLP- Ενεργό 1 a GIP Παρατηρήσεις σε υγιή άτομα (σε σχέση με το Placebo) Σιταγλιπτίνη Μετφορμίνη Σιταγλιπτίνη + Μετφορμίνη Καμία επίδραση Αυξάνει τα ενεργά επίπεδα των GLP-1 και GIP Αυξάνει τα συνολικά επίπεδα GLP-1 και αυξάνει το ενεργό GLP-1 Δεν αυξάνει το ενεργό GIP Επιπρόσθετη επίδραση στο ενεργό GLP-1 αυξάνει το ενεργό GIP GIP=εξαρτώμενο από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπο πολυπεπτίδιο, GLP-1=παρόμοιο με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1. aσταθμισμένος μέσος όρος ενεργών συγκεντρώσεων GLP-1 4 ώρες μετά το γεύμα. Δεδομένα από αρχείο, MSD.

19 Efficacy of DPP-4i therapy added to metformin

20 Μελέτες Καρδιαγγειακής ασφάλειας και νεότερα δεδομένα για τη σιταγλιπτίνη

21 Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin (TECOS) Cardiovascular Safety Trial 21

22 Μελέτη TECOS : Πρωτεύων Στόχος 1 Να αξιολογηθεί η μακροχρόνια ΚΑ ασφάλεια της προσθήκης σιταγλιπτίνης στη συνήθη θεραπεία, σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία μόνη, σε ασθενείς με ΣΔΤ2 και εγκατεστημένη ΚΑ Νόσο Ως συνήθης θεραπεία ορίστηκε η θεραπεία που παρεχόταν από τους θεράποντες ιατρούς των ασθενών με βάση την τοπική πρακτική και την πρακτική του νοσηλευτικού ιδρύματος και τις κατά τόπους κατευθυντήριες οδηγίες, και περιελάμβανε τη συνέχιση της υφιστάμενης θεραπείας κατά την έναρξη και την προσαρμογή της θεραπείας ανοικτής επισήμανσης όταν απαιτείτο κατά τη διάρκεια της μελέτης TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; ΣΔΤ2= σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, ΚΑ = καρδιαγγειακή. 1. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:

23 TECOS : Πρωτεύον και δευτερεύοντα τελικά σημεία 1 Πρωτεύον τελικό σημείο Σύνθετο Πρωτεύον Καρδιαγγειακό Τελικό Σημείο : Χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάματος: Θανάτου σχετιζόμενου με το καρδιαγγειακό, Μη θανατηφόρου εμφράγματος του Μυοκαρδίου, Μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, Ασταθούς στηθάγχης που απαιτεί νοσηλεία Δευτερεύοντα τελικά σημεία Σύνθετο καρδιαγγειακό τελικό σημείο: Χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάματος θανάτου σχετιζόμενου με το καρδιαγγειακό, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου Άλλα προκαθορισμένα τελικά σημεία Μεταβολή στις τιμές της αναλογίας αλβουμίνης: κρεατινίνης, egfr, HbA 1c, σωματικό βάρος Χρόνος έναρξης επιπρόσθετης αντιυπεργλυκαιμικής αγωγής/ ή έναρξη χρόνιας χορήγησης ινσουλίνης Χρόνος έως την εμφάνιση των μεμονωμένων συμβαμάτων του πρωτεύοντος τελικού σημείου Ολική θνησιμότητα Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια Χρόνος ως το θάνατο από μη ΚΑ αίτια, χρόνος έως ΚΑ ή περιφερική διαδικασία επαναγγείωσης, συχνότητα υπογλυκαιμιών. Χρήση ιατρικών πόρων (π.χ., νοσηλείες, επισκέψεις σε ιατρεία) a If both MACE+ and MACE analyses met noninferiority and HR <1.0, superiority was to be tested. b CV events were adjudicated by an independent committee, blinded to study therapy. TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; MI = myocardial infarction; egfr = estimated glomerular filtration rate. 1. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166: e7.

24 EXAMINE, SAVOR-TIMI, και TECOS HbA 1c Εύρος, % Διάρκεια Θεραπείας (στα πλαίσια της συνήθους θεραπείας) Πρωτεύον Τελικό σημείο EXAMINE 1 6,5 11,0 Τ Αλογλιπτίνη Εικονικό Φάρμακο ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, ή Μη θανατηφόρο ΑΕΕ SAVOR- TIMI 2 6,5 12,0 Τ Σαξαγλιπτίνη Εικονικό Φάρμακο ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, ή Μη θανατηφόρο ΑΕΕ TECOS 3 6,5 8,0 Τ Σιταγλιπτίνη Εικονικό Φάρμακο ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, Μη θανατηφόρο ΑΕΕ, ή ΑΣ που χρήζει νοσηλείας Τυχαιοποίηση Έτος 1 Έτος 2 Έτος 3 Έως το Έτος 4 Διάμεση Διάρκεια Παρακολούθησης α α Προσεγγιστική διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για τη μελέτη TECOS, με βάση την αναμενόμενη συχνότητα συμβάντων κατά την έναρξη της μελέτης. EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin. ΚΑ = καρδιαγγειακός, ΕΜ = έμφραγμα του μυοκαρδίου, ΑΣ = ασταθής στηθάγχη. 1. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369: Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369: Green JB et al. Am Heart J. 2013;166: e7.

25 SAVOR TIMI και ΕΧΑΜΙΝΕ: Πέτυχαν το πρωτεύον τελικό σημείο SAVOR-TIMI 53 trial EXAMINE trial Μη κατώτερες έναντι placebo ως προς την καρδιαγγειακή ασφάλεια Scirica BM et al. NEJM 2013; White WB et al. NEJM 2013

26 Πρωτεύον σύνθετο τελικό καρδιαγγειακό σημείο* Ανάλυση PP για τη μη-κατωτερότητα Θάνατος σχετιζόμενος με το καρδιαγγειακό, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ασταθή στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

27 EXAMINE και SAVOR-TIMI: Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια Αλογλιπτίνη n=2.701 EXAMINE 1,2 Εικονικό Φάρμακο n=2.679 HR (95% ΔΕ) HHF α 3,9% 3,3% 1,19 (0,89 1,58) EXAMINE: Σε μια post-hoc ανάλυση, παρατηρήθηκε μια τάση (P=NS) αύξησης της συχνότητας νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια με την αλογλιπτίνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο 2 SAVOR-TIMI 3 Σαξαγλιπτίνη n=8.280 Εικονικό Φάρμακο n=8.212 HR (95% ΔΕ) HHF 3,5% 2,8% 1,27 (1,07 1,51) SAVOR-TIMI: Η συχνότητα νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια παρουσίασε σημαντική αύξηση με τη σαξαγλιπτίνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο 3 Η θνησιμότητα λόγω καρδιακής ανεπάρκειας δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ σαξαγλιπτίνης και εικονικού φαρμάκου (0,5% για αμφότερες τις θεραπείες) 3 α Post-hoc ανάλυση. EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome, SAVOR- TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction, HHF = νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, HR = λόγος κινδύνου, ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης. 1. White WB et al. N Engl J Med 2013;369: Sanon VP et al. Clin Diabetes. 2014;32: Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:

28 Νοσηλεία λόγω Καρδιακής Ανεπάρκειας* - Ανάλυση ΙΤΤ * Προσαρμοσμένο βάσει του ιστορικού καρδιακής ανεπάρκειας κατά την ένταξη Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

29 Εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω Καρδιακής Ανεπάρκειας* - Πληθυσμός ΙΤΤ Αριθμός ασθενών με επεισόδια Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω 228 (3.1%) 229 (3.1%) Καρδιακής Ανεπάρκειας 1.07 per 100 pyrs 1.09 per 100 pyrs ITT HR=1.00 (0.83, 1.20), p=0.98 Εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω Καρδιακής Ανεπάρκειας ή θανάτου σχετιζόμενου με το καρδιαγγειακό 538 (7.3%) 525 (7.2%) * Προσαρμόστηκε ως προς το ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας κατά την ένταξη Προκαθορισμένη ανάλυση Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa per 100 pyrs 2.50 per 100 pyrs ITT HR=1.02, (0.90, 1.15), p=0.74

30 Ορισμός της νοσηλείας για Καρδιακή Ανεπάρκεια H νοσηλεία για ΚΑ, ορίστηκε ως η εισαγωγή σε νοσοκομειακή μονάδα ή επίσκεψη στο τμήμα επειγόντων περιστατικών που είχε ως αποτέλεσμα τουλάχιστον 12ωρη παραμονή (ή αλλαγή ημερομηνίας εάν ο χρόνος εισαγωγής /εξόδου δεν είναι διαθέσιμος) ΚΑΙ Κλινικές εκδηλώσεις καρδιακής ανεπάρκειας περιλαμβανομένου τουλάχιστον 1 εκ των ακόλουθων: Νεοεμφανιζόμενη ή επιδεινούμενη δύσπνοια, ορθόπνοια, παροξυσμική νυκτερινή δύσπνοια, οίδημα, τρίζοντες ρόγχοι στις βάσεις των πνευμόνων, αυξημένη σφαγιτιδική φλεβική πίεση Νεοεμφανιζόμενος ή επιδεινούμενος τρίτος καρδιακός τόνος ήκαλπαστικός ρυθμός Ακτινολογικά ευρήματα επιδεινούμενης ΚΑ ΚΑΙ Επιπρόσθετη/αυξημένη θεραπεία: Έναρξη ενδοφλέβιας αγωγής με διουρητικά, ινότροπα, ή αγγειοδιασταλτικά Ανοδική τιτλοποίηση της ενδοφλέβιας αγωγής, εάν είναι ήδη υπό θεραπεία Έναρξη μηχανικής ή χειρουργικής παρέμβασης ή χρήση υπερδιήθησης, αιμοδιήθησης ή εξωνεφρικής κάθαρσης ειδικά προσανατολισμένη στη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας 30

31 Παράγοντες που επάγουν την οξεία καρδιακή ανεπάρκεια

32 Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3:

33 Επιπολασμός ΚΑ σε διαβητικούς ασθενείς Circulation 2008;117;e25 e146, European Heart Journal , Diabetes Care , 2004, Diabetes Care , 2001, Diabetes Care , 2005

34 Έχουν προταθεί διαφορετικοί πιθανοί σύνθετοί μηχανισμοί για την ερμηνεία της αύξησης των νοσηλειών για Καρδιακή ανεπάρκεια Circ Heart Fail. 2015;8:

35 McGuire DK et al JAMA Cardiol. doi: /jamacardio Published online April 13, 2016.

36 Δευτερεύουσα ανάλυση της μελέτης TECOS : Selected Ασθενείς με ιστορικό νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια 1,a 2,643 ασθενείς (18.0%) είχαν ιστορικό καρδιακή ανεπάρκεια στην τυχαιοποίηση. Μεταξύ των ασθενών της μελέτης TECOS, 457 ασθενείς (3.1%) χρειάστηκε να νοσηλευτούν για εκδηλώσεις καρδιακής ανεπάρκειας έναντι των υπολοίπων 14,214 ασθενών Χαρακτηριστικά ασθενών με ιστορικό νοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια vs χωρίς: Μέση ηλικία: 68.5 vs 65.4 έτη Μέση διάρκεια διαβήτη: 12.3 vs 11.6 έτη Μέση HbA 1c :7.3% vs 7.2% Μέση τιμή egfr: 66.5 vs 75.2 ml/min/1.73 m 2 Μέση συστολική ΑΠ: vs mm Hg, και μέση διαστολική ΑΠ: 74.4 vs 77.3 mm Hg BMI: 31.4 vs 30.2 kg/m 2 a Intent-to-treat population. TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; SD = standard deviation; egfr = estimated glomerular filtration rate, ΑΠ= Αρτηριακή πίεση; BMI = body mass index. 1. McGuire DK et al. JAMA Cardiol. 2016;1:

37 Δευτερεύουσα ανάλυση της μελέτης TECOS : Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια 1,a Status ιστορικού καρδιακής ανεπάρκεια και Βαθμός σοβαρότητα στην έναρξη Ασθενείς με νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια στη διάρκεια της μελέτης (N=457) Ασθενείς χωρίς νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια στη διάρκεια της μελέτης (N=14,214) 17.3% 41.8% 41.8% 17.3% Με ιστορικό Με ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας καρδιακής ανεπάρκειας NYHA class I 18.8% NYHA class II 39.3% NYHA class III 16.8% NYHA class IV 1.6% NYHA class not reported 23.6% NYHA class I 20.4% NYHA class II 50.4% NYHA class III 13.4% NYHA class IV 0.4% NYHA class not reported 15.4% a Intent-to-treat population. TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; hhf = hospitalization for heart failure; HF = heart failure; NYHA = New York Heart Association. 1. McGuire DK et al. JAMA Cardiol. 2016;1:

38 Ασθενείς με Ιστορικό ΚΑ νόσου, % Patients Receiving Antihyperglycemic Therapy, % Δευτερεύουσα ανάλυση της μελέτης TECOS : Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια 1,a Ιστορικό ΚΑ νόσου και αντιυπεργλυκαιμική αγωγή στην έναρξη Ιστορικό ΚΑ νόσου Αντιυπεργλυκαιμική Αγωγή Ασθενείς με νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια στη διάρκεια της μελέτης (N=457) Ασθενείς χωρίς νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια στη διάρκεια της μελέτης (N=14,214) ,3 73,7 58,2 42,1 29,1 24,3 17,316, ,2 81,9 46,245,3 2,8 2,7 32,4 22,9 0 Coronary artery disease Myocardial infarction Cerebrovascular Peripheral artery b a Intent-to-treat population. b Thiazolidinedione refers to pioglitazone. TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; hhf = hospitalization for heart failure. 1. McGuire DK et al. JAMA Cardiol. 2016;1:

39 Cumulative Number of hhf or All-Cause Death Events Δευτερεύουσα ανάλυση της μελέτης TECOS: Σύνθετο σημείο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια και ολικής θνησιμότητας 1,2 Σύνθετο σημείο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια και ολικής θνησιμότητας: ΙΤΤ πληθυσμός Sitagliptin (N=7,332) Placebo (N=7,339) Placebo 9.3% Sitagliptin 9.3% HR (95% CI) 1.00 (0.90, 1.11) P= Month TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; hhf = hospitalization for heart failure; HR = hazard ratio; CI = confidence interval. 1. McGuire DK et al. JAMA Cardiol. 2016;1: Merck Data on File.

40 TECOS study: Σιταγλιπτίνη έναντι placebo ως προς τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια: Ανάλυση υποπληθυσμών Subject Group Interaction P Value n/n Hazard Ratio 95% CI Overall 1,690/14, , 1.08 Age subgroups median /7, , 1.11 >median 950/7, , 1.16 <65 years /6, , years 1,026/7, , 1.15 <75 years ,281/12, , years 338/2, , 1.35 Sex Male ,272/10, , 1.10 Female 418/4, , 1.15 Race White ,214/9, , 1.08 Black 58/ , 1.07 Asian 302/3, , 1.40 Other 116/1, , 1.40 Region Latin America /1, , 1.55 Asia Pacific and Other 500/4, , 1.30 Western Europe 226/2, , 1.23 Eastern Europe 465/3, , 1.09 North America 367/2, , TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; CI = confidence interval Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373: Favors Sitagliptin Favors Placebo

41 TECOS study: Σιταγλιπτίνη έναντι placebo ως προς τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια: Ανάλυση υποπληθυσμών Subject Group Interaction P Value n/n Hazard Ratio 95% CI Diabetes duration subgroups median /7, , 1.03 >median 891/6, , 1.19 < 5 years /2, , <15 years 855/7, , years 568/4, , 1.32 Diabetes therapy at baseline (alone or in combination) Sulfonylurea Yes /6, , 1.14 No 914/8, , 1.10 Metformin Yes ,289/11, , 1.04 No 401/2, , 1.38 Thiazolidinedione (includes Pioglitazone) Yes / , 1.49 No 1,640/14, , 1.08 Insulin Yes /3, , 1.21 No 1,221/11, , 1.08 Prior congestive heart failure Yes /2, , 1.17 No 1,246/12, , 1.10 TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; CI = confidence interval. 1. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373: Favors Sitagliptin Favors Placebo

42 TECOS study: Σιταγλιπτίνη έναντι placebo ως προς τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια: Ανάλυση υποπληθυσμών Subject Group Interaction P Value n/n Hazard Ratio 95% CI HbA 1c subgroups median /7, , 1.09 >median 861/7, , 1.14 Renal function subgroups egfr <60 ml/min/1.73 m /3, , 1.10 egfr 60 ml/min/1.73 m 2 1,129/11, , 1.13 History of hypertension Yes ,509/12, , 1.09 No 181/2, , 1.21 Systolic blood pressure subgroups <140 mmhg /8, , <160 mmhg 526/4, , mmhg 191/1, , 1.23 Diastolic blood pressure subgroups <90 mmhg ,415/12, , <100 mmhg 234/1, , mmhg 36/ , 1.02 Body mass index subgroups median /7, , 1.23 >median 836/7, , 1.03 <30 kg/m /7, , kg/m 2 776/6, , 1.01 TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; CI = confidence interval; egfr = estimated glomerular filtration rate. Favors Sitagliptin Favors Placebo 1. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:

43 TECOS study: Σιταγλιπτίνη έναντι placebo ως προς τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια: Ανάλυση υποπληθυσμών Subject Group Interaction P Value n/n Hazard Ratio 95% CI Cigarette smoking status Current /1, , 1.48 Former 720/5, , 1.08 Never 757/7, , 1.13 Medications taken at time of randomization Statins Yes ,280/11, , 1.10 No 410/2, , 1.16 ACE inhibitors or ARB Yes ,381/11, , 1.11 No 309/3, , 1.11 Diuretics Yes /6, , 1.09 No 830/8, , 1.15 Calcium channel blockers Yes /4, , 1.09 No 1,086/9, , 1.13 Beta blockers Yes ,172/9, , 1.07 No 518/5, , 1.23 Aspirin Yes ,285/11, , 1.09 No 405/3, , 1.19 TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; CI = confidence interval.; ACE = angiotensin converting enzyme; ARB = angiotensin receptor blocker. 1. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373: Favors Sitagliptin Favors Placebo

44 Sitagliptin vs Placebo, HR (95% CI) Favors Sitagliptin Favors Placebo Δευτερεύουσα ανάλυση της μελέτης TECOS : Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, επιλεγμένες υποομάδες 1 Ανάλυση νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια υποομάδων για τη Σιταγλιπτίνη vs Placebo 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 P=0.67 P=0.52 P=0.16 P=0.95 P=0.92 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Overall Yes No < to 60 to 90 Yes No median >median median >median 60 <90 Ιστορικό καρδιακή ανεπάρκειας Νεφρική λειτουργία (egfr) a, Χρήση ινσουλίνης HbA 1c, ml/min/1.73 m 2 median = 7.2% a Post-hoc subgroups. TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; hhf = hospitalization for heart failure; HR = hazard ratio; CI = confidence interval; HF = heart failure; egfr = estimated glomerular filtration rate. 1. McGuire DK et al. JAMA Cardiol. 2016;1: Ηλικία, median = 65.0 y

45 Δευτερεύουσα ανάλυση της μελέτης TECOS: Συσχέτιση της Σιταγλιπτίνης με τη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια: Σύνοψη 1 Η μελέτη TECOS απέδειξε ότι δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνoς νοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με ΣΔΤ2 και εγκατεστημένη ΚΑ νόσο. Δεν παρατηρήθηκε να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για το σύνθετο τελικό σημείο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια και ΚΑ θανάτου ή ολικής θνησιμότητας. Δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια στους ασθενείς με τον υψηλότερο κίνδυνο για καρδιακή ανεπάρκεια: - ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, νεφρική δυσλειτουργία, συγχορήγηση ινσουλίνης, υψηλά επίπεδα HbA 1c και ηλικιωμένοι TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; T2DM = type 2 diabetes mellitus; CVD = cardiovascular disease; hhf = hospitalization for heart failure; HF = heart failure. 1. McGuire DK et al. JAMA Cardiol. 2016;1:

46 Σχόλια από το Editorial του JAMA Cardiology No class of diabetes drug agents has now been as thoroughly evaluated as the DDP4 inhibitors. Overall, they are safe without any increase in cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke. Of the 3 DPP4 inhibitors, sitagliptin appears to have the safest cardiovascular profile McGuire DK et al JAMA Cardiol. doi: /jamacardio Published online April 13, 2016.

47 Σιταγλιπτίνη : EMA ΠΧΠ : Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (Αναθεώρηση: Μάρτιος 2016) Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια: «Έπειτα από μια διάμεση παρακολούθηση 3 ετών, η σιταγλιπτίνη, όταν προστέθηκε στη συνήθη θεραπεία, δεν αύξησε τον κίνδυνο μείζονων καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών ή τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία χωρίς τη σιταγλιπτίνη, σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2»

48 Risk of hospital admission for heart failure in patients with type 2 diabetes who received DPP-4 inhibitors versus control from randomised controlled trial BMJ 2016;352:i610 doi: /bmj.i610

49 Risk of hospital admission for heart failure in patients with type 2 diabetes who received DPP-4 inhibitors versus control based on adjusted data from observational studies. BMJ 2016;352:i610 doi: /bmj.i610

50

51 Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Ηλικιωμένοι Κίνδυνος Καταγμάτων 51

52 Νεφρική Λειτουργία και Διαβήτης Περίπου το 20% των ενηλίκων με διαβήτη έχουν μέτρια έως σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (egfr <60 ml/min/1,73 m 2 ) 1,2 Η μικροαγγειακή νόσος, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής νόσου, συσχετίζεται με την HbA 1c σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 3,4 Η παρουσία ΧΝΝ επηρεάζει τις επιλογές αντιυπεργλυκαιμικής θεραπείας 5 ΣΔΤ2 = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, egfr = εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, ΧΝΝ = χρόνια νεφρική νόσος. 1. Koro CE et al. Clin Ther. 2009;31: Annual Data Report. United States Renal Data System Web site. Accessed December 19, Bilous R. Diabet Med. 2008;25 (suppl 2): Perkovic V et al. Kid Int. 2013;83: Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2016

53 Σχετιζόμενη με την Ηλικία Μείωση του egfr σε Ασθενείς με Διαβήτη Τύπου GFR, ml/min/1,73 m Ήπια α Μέτρια α σαβαρή α Εκατοστημόριο 90 ο 75 ο Διάμεσος 25 ο 10 ο (n=22) (n=49) (n=135) Ηλικία, έτη (n=223) (n=201) 80+ (n=32) α Κλίμακα βαρύτητας νεφρικής δυσλειτουργία του Εθνικού Νεφρολογικού Ιδρύματος. GFR = ρυθμός σπειραματικής διήθησης. 1. Adapted with permission from Premaratne E et al. Diabetologia. 2005;48: Springer-Verlag 2005.

54 Αίτια τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας High Blood Pressure 28% Diabetes 44% Other 18% Glomerulonephriti s 7% Cystic kidney 2% Health, United States, 2011: table 51. End-stage renal disease patients, by selected characteristics: United States, selected years Centers for Disease Control and Prevention website. Updated Accessed December 20, 2013 Urologic disease 1%

55 Οι DPP-4 Αναστολείς Μπορεί να Είναι Κατάλληλη Επιλογή για Ασθενείς με ΣΔΤ2 και Έκπτωση της Νεφρικής Λειτουργίας Οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν εξατομίκευση της αντιυπεργλυκαιμικής θεραπείας με βάση την παρουσία χρόνιας νεφρικής νόσου 1 3 Η μετφορμίνη ενδείκνυται σε ασθενείς με GFR >30 ml/min. 4 Οι ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία έχουν αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας 5,a Οι DPP-4 αναστολείς είναι αποτελεσματικοί σε ασθενείς με όλα τα στάδια νεφρικής λειτουργίας 6 α Ανατρέξατε στις αντίστοιχες συνταγογραφικές πληροφορίες των DPP-4 αναστολέων για λεπτομέρειες αναφορικά με τη χρήση σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένων των κατάλληλων δόσεων. ΣΔΤ2 = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, DPP-4 = διπεπτιδυλική πεπτιδάση Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2012;35: National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1 S IDF Global Guideline for Type 2 Diabetes Available at Accessed December 19, EMA October 2016, 5.Moen MF et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4: Deacon C et al. Diabetes Obes Metab doi: /dom

56 Νεφρική Δυσλειτουργία Αναστολείς της DPP-4 Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Αλογλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Ήπια (Cl cr >50 ml/min) Μέτρια (Cl cr ml/min) ½ δόση ½ δόση ½ δόση ½ δόση Σοβαρή (Cl cr <30 ml/min) ¼ της δόσης ½ δόση ¼ της δόσης ½ δόση Νεφρική Ανεπάρκεια Τελικού Σταδίου (ESRD) ¼ της δόσης ½ δόση ¼ της δόσης - Ασθενείς σε κάθαρση ¼ της δόσης Σε αιμοδιύλιση απαιτείται προσοχή Σε νεφρική διύλιση προσοχή. Σε περιτοναϊκή διύλιση δεν υπάρχουν στοιχεία - SmPC Januvia, SmPC Galvus, SmPC Vipedia, SmPC Trajenta, SmPC Onglyza, as described until August,

57 Δοκιμή ΚΑ Ασφάλειας TECOS σε Ασθενείς με ΣΔΤ2 και Εγκατεστημένη ΚΑ Νόσο: Αναλύσεις Υποομάδων για την Πρωτεύουσα Σύνθετη ΚΑ Έκβαση 1 Ομάδα Ασθενών P Τιμή Αλληλεπίδρασης n/n Λόγος Κινδύνου 95% ΔΕ Υποομάδες νεφρικής λειτουργίας egfr <60 ml/min/1,73 m 2 0, / ,92 0,78, 1,10 egfr 60 ml/min/1,73 m / ,00 0,89, 1,13 Ιστορικό υπέρτασης Ναι 0, / ,99 0,89, 1,09 Όχι 181/ ,91 0,68, 1,21 Υποομάδες συστολικής αρτηριακής πίεσης <140 mmhg 0, /8,815 0,96 0,85, 1, <160 mmhg 526/4,511 1,03 0,87, 1, mmhg 191/1,303 0,92 0,70, 1,23 Διαστολική <90 mmhg / ,98 0,88, 1,09 90 <100 mmhg 234/ ,08 0,84, 1, mmhg 36/292 0,51 0,25, 1,02 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 Ευνοεί τη σιταγλιπτίνη Ευνοεί το εικονικό φάρμακο TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin (Δοκιμή Αξιολόγησης των Καρδιαγγειακών Εκβάσεων Με Σιταγλιπτίνη), ΣΔΤ2 = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, ΚΑ = καρδιαγγειακή, ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, egfr = εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης. 1. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:

58 Δοκιμή ΚΑ Ασφάλειας TECOS σε Ασθενείς με ΣΔΤ2 και Εγκατεστημένη ΚΑ Νόσο: Νεφρικά Συμβάματα Ενδιαφέροντος 1 Επιπρόσθετα Συμβάντα Ενδιαφέροντος, n (%) Οποιαδήποτε διαβητική επιπλοκή Σιταγλιπτίνη N=7,332 Εικονικό φάρμακο N=7,339 Καμία (64,1) (64,3) 1 επιπλοκή (24,9) (24,7) 2 επιπλοκές 528 (7,5) 541 (7,8) 3 επιπλοκές 242 (3,5) 227 (3,3) Οποιαδήποτε νοσηλεία λόγω διαβητικών επιπλοκών 233 (3,2) 270 (3,7) Νοσηλεία για υπεργλυκαιμία 74 (1,0) 100 (1,4) Διαβητική οφθαλμοπάθεια 226 (3,1) 180 (2,5) Τύφλωση από διαβήτη 24 (0,3) 25 (0,3) Αμφιβληστροειδοπάθεια 205 (2,8) 158 (2,2) Διαβητική νευροπάθεια 303 (4,1) 281 (3,8) Μικρολευκωματινουρία 552 (7,8) 555 (7,9) Νεφρική ανεπάρκεια 100 (1,4) 111 (1,5) TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin (Δοκιμή Αξιολόγησης των Καρδιαγγειακών Εκβάσεων Με Σιταγλιπτίνη), ΣΔΤ2 = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, ΚΑ = καρδιαγγειακή. 1. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:

59 Πρόκειται για μια δευτερεύουσα ανάλυση της μελέτης TECOS, όπου εξετάζεται οι συγκριτικές με την ασφάλεια εκβάσεις σε ασθενείς με ΣΔΤ2 και χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ, egfr< 60 ml/min/1.73 m2 ). Αξιολογήθηκαν οι καρδιαγγειακές (ΚΑ) αλλά και σχετιζόμενες με τη νεφρική λειτουργία εκβάσεις σε διάστημα 3 ετών, με ασθενείς που κατηγοριοποιήθηκαν βάσει της egfr στα στάδια 1, 2, 3a και 3b (>90, 60 89, 45 59, or ml/min/1.73 m2, αντίστοιχα) Στη μελέτη TECOS συμπεριελήφθησαν 3,324 ασθενείς με ΧΝΝ (1,667 sitagliptin, 1,657 placebo) με μέση ηλικία (SD) 68.8 (7.9) έτη και διάρκεια διαβήτη 13.7 (9.0) έτη. Cornel JH et al, Diabetes Care Oct 14. pii: dc [Epub ahead of print]

60 Συσχέτιση των ΚΑ τελικών σημείων με το επίπεδο νεφρικής λειτουργίας Cornel JH et al, Diabetes Care Oct 14. pii: dc [Epub ahead of print]

61 Kaplan-Meier plots of the primary 4-point primary MACE outcome, split by assigned study treatment, for each baseline egfr stage: (A) Stage 1, (B) Stage 2, (C) Stage 3a, (D)Stage 3b Cornel JH et al, Diabetes Care Oct 14. pii: dc [Epub ahead of print]

62 Εκβάσεις σχετιζόμενες με τη νεφρική λειτουργία Cornel JH et al, Diabetes Care Oct 14. pii: dc [Epub ahead of print]

63 Συμπερασματικά: Η μείωση της egfr και ο αυξημένος UACR συσχετίστηκαν συνολικά με αυξημένο κίνδυνο ΚΑ συμβαμάτων. Ωστόσο στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν σιταγλιπτίνη δεν αυξήθηκε ο κίνδυνος για μείζονα ΚΑ συμβάματα ή η κλινικά σημαντική επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ανεξάρτητα με το αρχικό στάδιο της νεφρικής νόσου. Παράλληλα σε ασθενείς με ΧΝΝ που έλαβαν σιταγλιπτίνη δε φάνηκε να αυξάνεται ο κίνδυνος ΑΕ όπως υπογλυκαιμία, κίνδυνος καταγμάτων, κακοήθειες κ.α. Cornel JH et al, Diabetes Care Oct 14. pii: dc [Epub ahead of print]

64 Μεταβολή στην HbA 1c Από την Έναρξη, % Η Αποτελεσματικότητα της Σιταγλιπτίνης Είναι Παρεμφερής Ανεξάρτητα από τη Νεφρική Λειτουργία (Δεδομένα 1 Έτους) Μεταβολή στην HbA 1c Από την Έναρξη, % Μεταβολή στην HbA 1c Από την Έναρξη, % Μειώσεις της HbA 1c Σε 3 Ελεγχόμενες με Ενεργό Θεραπεία Κλινικές Δοκιμές Φυσιολογική Νεφρική Λειτουργία έως Ήπια Έκπτωση της Νεφρικής Λειτουργίας α 0,1 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 Σιταγλιπτίνη 100 mg άπαξ ημερησίως 1 0,7 Μέτρια έως σοβαρή Έκπτωση της Νεφρικής Λειτουργίας β 0,1 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 Σιταγλιπτίνη 50 mg ή 25 mg άπαξ ημερησίως 2 ΤΣΝΝ Υπό Εξωνεφρική Κάθαρση 1,3 1,3 52 εβδομάδες 1,5 54 εβδομάδες 1,5 54 εβδομάδες α Καμία μείωση της νεφρικής λειτουργίας ασυμβίβαστη με τη χρήση μετφορμίνης. β GFR <50 ml/min ΤΣΝΝ = τελικού σταδίου νεφρική νόσος, SU = σουλφονυλουρία, GFR = ρυθμός σπειραματικής διήθησης. 1. Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9: Arjona Ferreira JC et al. Diabetes Care. 2013;36: Arjona Ferreira JC et al. Am J Kidney Dis. 2013;61: ,8 0,1 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 Σιταγλιπτίνη 25 mg άπαξ ημερησίως 3 HbA 1c κατά την έναρξη: 7,7% HbA 1c κατά την έναρξη: 7,8% HbA 1c κατά την έναρξη: 7,9% Μείωση της HbA 1c με SU (γλιπιζίδη): Μείωση της HbA 1c με SU (γλιπιζίδη): Μείωση της HbA 1c με SU (γλιπιζίδη): 0,7% 0,6% 0,9% 0,7

65 Ηλικιωμένοι Ασθενείς Αναστολείς DPP-4 Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Αλογλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Μάρτιος 2016: Προστέθηκε η ένδειξη για ασθενείς >75 ετών Καμία προσαρμογή της δόσης Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία. Η ηλικία δεν επηρέασε κλινικά σημαντικά την φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης, σύμφωνα με δεδομένα από φαρμακοκινητική ανάλυση σε πληθυσμό μελετών φάσης Ι και φάσης ΙΙ. Ηλικιωμένα άτομα (65 έως 80 ετών) εμφάνισαν περίπου 19 % υψηλότερες συγκεντρώσεις της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα, σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς. Σε υγιή ηλικιωμένα άτομα ( 70 ετών), η συνολική έκθεση στη βιλνταγλιπτίνη (100 mg άπαξ ημερησίως) αυξήθηκε κατά 32%, με 18% αύξηση της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα σε σύγκριση με νέα υγιή άτομα ΜΕ ΠΡΟΣΟΧΗ σε άτομα άνω των 80 ετών Τα ηλικιωμένα άτομα (65 έως 80 έτη, ο γηραιότερος ασθενής ήταν 78 ετών) είχαν συγκρίσιμες συγκεντρώσεις πλάσματος της λιναγλιπτίνης σε σύγκριση με νεότερα άτομα. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (65-80 ετών) εμφάνισαν περίπου 60% υψηλότερη AUC σαξαγλιπτίνης σε σχέση με τους νεαρούς ασθενείς (18-40 ετών) SmPC Januvia, SmPC Galvus, SmPC Vipedia, SmPC Trajenta, SmPC Onglyza, as described until August,

66 Assessing the Safety of Sitagliptin in Elderly Participants in the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) Από τους ασθενείς στη μελέτη TECOS, στη δευτερεύουσα αυτή ανάλυση συμπεριελήφθησαν που είχαν καταγεγραμμένη ηλικία 75 ετών κι έλαβαν τουλάχιστον μια δόση του φαρμάκου Η μέση διάρκεια παρακολούθησης αυτής της ομάδας ήταν 2.9 (2.2, 3.6) έτη. Η μέση διάρκεια έκθεσής στο φάρμακό της μελέτης 2.4 (1.7, 3.2) έτη και δε διέφερε μεταξύ των δύο ομάδων.

67 Η έκβαση του πρωτεύοντος τελικού σημείου ήταν συχνότερη στους ηλικιωμένους ασθενείς καθώς και η καρδιακή ανεπάρκεια, η ολική θνησιμότητα, η σοβαρή υπογλυκαιμία και το σύνολο των κακοηθειών. Ωστόσο στην ομάδα των ηλικιωμένων δε φάνηκε να υπάρχουν διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας στο πρωτεύον και δευτερεύον τελικό σημείο Η συχνότητα των ΑΕ ήταν χαμηλή

68 Assessing the Safety of Sitagliptin in Elderly Participants in the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) M. Angelyn Bethel, M.D.,1 Samuel S. Engel, M.D.,2 Jennifer B. Green, M.D.,3 Zhen Huang, M.S.,3 Keith D. Kaufman, M.D.,2 Eberhard Standl, M.D., Ph.D.,4 Shailaja Suryawanshi, Ph.D.,2 Frans Van de Werf, M.D., Ph.D.,5 Eric D. Peterson, M.D., M.P.H.3 and Rury R. Holman, M.B., Ch.B.1 for the TECOS Study Group, Presented at DUK 2016 Συμπεράσματα Σε ηλικιωμένους ασθενείς με ΣΔΤ2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή (ΚΑ) νόσο, η προσθήκη σιταγλιπτίνης στην υπάρχουσα αντιδιαβητική αγωγή, δεν αύξησε τον κίνδυνο για σοβαρά ΚΑ επεισόδια, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες. Περιορισμοί: Η παρακολούθηση των ασθενών ήταν 2.9 έτη Ο πληθυσμός ηλικιωμένων ασθενών στη μελέτη TECOS ενδέχεται να μην είναι αντιπροσωπευτικός του γενικότερου αντίστοιχου πληθυσμού καθώς αφορά: Περιπατητικούς ασθενείς με χαμηλά επίπεδα αδυναμίας Ασθενείς με καλή γλυκαιμική ρύθμιση Ασθενείς με καλά ελεγμένους παράγοντες ΚΑ κινδύνου

69 Αποτελεσματικότητα και Ασφάλεια της Σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2 Barzilai N, Guo H, Mahoney EM, et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5):

70 Χρήση σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2: Σχεδιασμός1 Patients 65 years on OHA or not on OHA for T2DM R Placebo (n=104) Sitagliptin 100 mg qd a (n=102) Diet/Exercise and Washout Run-In Period 2-Week Single-Blind Period Double-Blind Period 6 8 Weeks Week 0 Week 24 Screening Eligible if HbA 1c 7% 10% Στόχος: Αξιολόγηση αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της μονοθεραπείας με σιταγλιπτίνη σε ηλικιωμένους ασθενείς ( 65 ετών) με διαβήτη τύπου 2 που είχαν ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο σε διάστημα 24 εβδομάδων Πρωτεύον τελικό σημείο: αποτελεσματικότητα για το διάστημα των 24 εβδομάδων ήταν μεταβολή στην τιμή της HbA1c συγκριτικά με την τιμή κατά την έναρξη της μελέτης CrCl=creatinine clearance; OHA=oral antihyperglycemic agent; qd=once daily; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus. a Sitagliptin was down-titrated to 50 mg (1 tablet instead of 2) in patients with CrCl <50 ml/min; patients with CrCl <30 ml/min were discontinued Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5):

71 Χρήση σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2: Χαρακτηριστικά Πληθυσμού μελέτης κατά την έναρξη 1 Mean age, y (SD) Age range, y Sex, % Sitagliptin n= (6.1) Placebo n= (6.0) Male Mean BMI, kg/m 2 (SD) 30.8 (5.9) 31.1 (7.2) Mean HbA 1c, % (SD) 7.8 (0.8) 7.8 (0.7) Duration of type 2 diabetes, y (SD) 7.2 (7.3) 7.0 (7.5) 72 BMI=body mass index; SD= standard deviation. 1. Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5):

72 Χρήση σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2: Μεταβολή στην τιμή της HbA1c στις 24 εβδομάδες συγκριτικά με την τιμή της HbA1c κατά την έναρξη 1 HbA 1c LS Mean (± SE) Change From Baseline, % 0.4 Full Analysis Set % LS means difference 0.7%; P< % 0.6 LS=least 73 squares; SE=standard error. 1. Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5): Week Placebo (n=91) Sitagliptin (n=101) Mean baseline HbA 1c =7.7% Mean baseline HbA 1c =7.8%

73 Χρήση σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2: Μεταβολή στη FPG στις 24 εβδομάδες συγκριτικά με την έναρξη της μελέτης 1 FPG LS Mean (± SE) Change From Baseline, mmol/l 1.1 Full Analysis Set mmol/l 0 LS means difference 1.5 mmol/l; P< mmol/l Week Placebo (n=88) Mean baseline FPG=9.2 mmol/l FPG=fasting plasma glucose; LS=least squares; SE=standard error Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5): Sitagliptin (n=96) Mean baseline FPG=9.7 mmol/l

74 HbA 1c LS Mean Change Χρήση σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2: Μεταβολή HbA1c συγκριτικά με την έναρξη της μελέτης 1 Full Analysis Set Baseline HbA 1c Subgroups <8% 8% to <9 9% Baseline HbA 1c, % = n=68 n=20 n=13 From Baseline, % a Sitagliptin LS=least squares. a Placebo-adjusted 75 LS mean change from baseline. 1. Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5):

75 Χρήση σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2: Μεταβολή της τιμής της HbA1c στην εβδομάδα 24 βάσει της μέσης διάρκειας Διαβήτη κατά την έναρξη της μελέτης 1 HbA 1c LS Mean Change Full Analysis Set Sitagliptin Median Duration of Diabetes 0 5 years >5 years (n=53) (n=48) 0.2 From Baseline, % a LS=least squares. a Placebo-adjusted LS mean change from baseline. 1. Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5):

76 Χρήση σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2: Εμφάνιση κλινικών ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τις 24 εβδομάδες 1 Clinical AEs Sitagliptin n=102 n (%) a Placebo n=104 n (%) a 1 clinical AEs 47 (46.1) 55 (52.9) Drug-related clinical AEs b 11 (10.8) 9 (8.7) Serious clinical AEs 7 (6.9) 14 (13.5) Serious drug-related clinical AEs b 0 0 Deaths 0 0 Discontinued due to clinical AEs 5 (4.9) 3 (2.9) AE=adverse experience. a All-patients-as-treated population. b Determined by the investigator to be possibly, probably, or definitely drug related Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5):

77 Χρήση σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2: Προκαθορισμένες γαστρεντερικές διαταραχές και υπογλυκαιμία κατά τις 24 εβδομάδες 1 GI adverse experiences APaT Population Sitagliptin n=102 Placebo n=104 Abdominal pain, n (%) 2 (2) 0 (0) Nausea, n (%) 0 (0) 0 (0) Vomiting, n (%) 0 (0) 1 (1) Diarrhea, n (%) 1 (1) 1 (1) No clinical adverse experiences of hypoglycemia were reported in either group APaT=all-patients-as-treated; GI=gastrointestinal Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5):

78 Χρήση σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2: Συμπεράσματα Η σιταγλιπτίνη παρέχει κλινικά σημαντική γλυκαιμική αποτελεσματικότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς ( 65 ετών) με Διαβήτη τύπου 2. Σημαντική μείωση των επιπέδων HbA 1c, FPG, και 2-ωρών PPG έναντι placebo (P<0.001) Σημαντική βελτίωση των δεικτών λειτουργίας των β κυττάρων (π.χ, αναλογία προινσουλίνης προς ινσουλίνη, HOMA-β) έναντι placebo (P<0.05) Η θεραπεία με σιταγλιπτίνη συνέβαλε σε μικρή μεταβολή του σωματικού βάρους, η οποία ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε στην ομάδα placebo Η σιταγλιπτίνη ήταν γενικά καλά ανεκτή από τους ηλικιωμένους ασθενείς με παρόμοια εμφάνιση υπογλυκαιμικών επεισοδίων με την ομάδα placebo. 79 FPG=fasting plasma glucose; HOMA-β=homeostasis model assessment of beta-cell function; PPG=postprandial glucose; T2DM=type 2 diabetes mellitus. 1. Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(5):

79 Ασφάλεια της σιταγλιπτίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με ΣΔΤ2: Συγκεντρωτική ανάλυση 25 μελετών Round et al. Drugs Aging. 2014: DOI /s

80 Σχεδιασμός μελέτης Μια ανάλυση post hoc 25 τυχαιοποιημένων μελετών, διπλά τυφλών, παράλληλων ομάδων με αποτελέσματα μέχρι 1 η Δεκεμβρίου 2011 Ασθενείς με ΣΔΤ2 ηλικίας άνω των 65 ετών Ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε σιταγλιπτίνη 100 mg ημερησίως (n=1.261) ή συγκριτική θεραπεία (n= 1.185) από 12 εβδομάδες έως 2 χρόνια Οι ερευνητές ανέφεραν τις ανεπιθύμητες ενέργειες (σοβαρές και μη σοβαρές) που συνέβησαν στη διάρκεια διεξαγωγής της μελέτης. Επιπρόσθετα, όλες τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειας στις 14 ημέρες μετά το πέρας της τελευταίας δόσης από το φάρμακο που είχαν τυφλά τυχαιοποιηθεί στη μελέτη Round et al. Drugs Aging. 2014: DOI /s

81 Σύνοψη ανεπιθύμητων ενεργειών Incidence Rate per 100 Patient-Years a Sitagliptin Nonexposed Between-Groups Difference (95% CI) b Patients in population 1,261 1,185 1 or more AEs (-28.1 to 3.7) Drug-related AEs c (-15.8 to -6.4) Serious AEs (-4.8 to 1.7) Serious drug-related AEs c Died (-1.6 to -0.0) Discontinued due to AEs (-2.2 to 2.4) Discontinued due to drug-related AEs c (-1.9 to 0.7) Discontinued due to serious AEs (-0.6 to 2.5) Discontinued due to serious drug-related AEs c Round et al. Drugs Aging. 2014: DOI /s

82 Συμπεράσματα Παρόμοιο ποσοστό εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ της ομάδας της σιταγλιπτίνης και της ομάδας μη έκθεσης Μικρότερο ποσοστό εμφάνισης υπογλυκαιμιών στην ομάδα της σιταγλιπτίνης έναντι της ομάδας ελέγχου (λόγω της μεγαλύτερης χρήσης σουλφολυνουριών στην ομάδα ελέγχου) Στις μελέτες διάρκειας μέχρι και 2 έτη η σιταγλιπτίνη ήταν καλά ανεκτή σε ηλικιωμένους ασθενείς με ΣΔΤ2 Round et al. Drugs Aging. 2014: DOI /s

83 Σιταγλιπτίνη και κίνδυνος καταγμάτων: Αποτελέσματα από τη μελέτη TECOS Στην προκαθορισμένη intent-to-treat ανάλυση εξετάστηκαν τα κατάγματα από αυθόρμητες αναφορές των θεράποντων ιατρών ή τα κατάγματα που επιβεβαιώθηκαν ακτινολογικά. Στα 3.0 έτη παρακολούθησης, 375 (2.6%) ασθενών είχαν κάποιο κάταγμα, συμπεριλαμβανομένων 146 σοβαρών καταγμάτων Αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων σχετίστηκε ανεξάρτητα με τη θεραπευτική αγωγή σε ηλικιωμένους ασθενείς (p<0.001), γυναίκες (p<0.001), λευκούς ασθενείς(p=0.001), με χαμηλή αρτηριακή πίεση(p<0.001), διαβητική νευροπάθεια(p=0.002) και χρήσηtzds (p=0.015) ή ινσουλίνης(p<0.001). 189 κατάγματα (0.5 ανά 100 ανθρωποέτη) παρατηρήθηκαν στην ομάδα της σιταγλιπτίνης vs. 186 (0.6 ανά 100 ανθρωποέτη) με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (hazard ratio 1.01 [95% CI ], p=0.94). Josse RG et al, Diabetes Obes Metab Sep 8

84 Josse RG et al, Diabetes Obes Metab Sep 8

85 Josse RG et al, Diabetes Obes Metab Sep 8

86 Josse RG et al, Diabetes Obes Metab Sep 8

87 Συμπεράσματα μελέτης Στη μελέτη TECOS δε φάνηκε να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων στους ασθενείς που λαμβάνουν σιταγλιπτίνη έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Η σιταγλιπτίνη δε σχετίστηκε με σοβαρά κατάγματα (p=0.78) ή κατάγματα στο ισχίο (p=0.75) Ωστόσο καθώς ο ΣΔΤ2 και η οστεοπόρωση είναι συνήθεις χρόνιες καταστάσεις κυρίως σε ηλικιωμένους ασθενείς και τα κατάγματα σε αυτές τις ηλικίες είναι συχνά, η διαχείριση της υγείας των οστών θα πρέπει να αποτελεί σημαντικό μέρος της φροντίδας των ασθενών με ΣΔΤ2 Josse RG et al, Diabetes Obes Metab Sep 8

88 Δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για παγκρεατίτιδα και καρκίνο παγκρέατος με θεραπείες με αναστολείς DPP4 First author (ref) Raz 2006 (41) NCT (1) NCT (1) Scherbaum 2008 (65) NCT (1) NCT (21) Pfutzner 2011 (21) Bergenstal 2010 (52) NCT (1) NCT (1) Williams-Herman 2010 (45) NCT (1) Rosenstock 2010 (10) Hollander 2011 (26) NCT (1) DeFronzo 2012 (5) Ferrannini 2009 (89) Pan 2008 (53) Rosenstock 2009 (6) Garber 2008 (60) NCT (1) NCTC (1) Wainstein 2012 (50) Seck 2010 (49) Russell-Jones 2012 (51) OVERALL MH-OR (95% confidence intervals) P Relative weight (%) DPP-4 inhibitors Events Patients Events Patients Comparators Overall risk of pancreatitis and pancreatic cancer did not differ between DPP4 inhibitors and comparators (MH-OR [95% CI]: 0.93 [ ]; p=0.82) Monami et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:48 56

89 Diabetes Care Volume 37, October 2014

90 Cardiovascular effects of gliptins

91 Cardiovascular effects of gliptins

92 Rahmi R.M. et al, Diabetes Care 36: , 2013

93 Metformin+ sitagliptin 100 mg 1x1 n=45 vs. για 3 μήνες Metformin + vildagliptin 50 mg 1x2 n=45 Για την αξιολόγηση χρησιμοποιήθηκε 24ωρη καταγραφή των επιπέδων γλυκόζης και καθορίστηκε ο δείκτης του μέσου εύρους των γλυκαιμικών διακυμάνσεων (MAGE) κατά τη διάρκεια της ημέρας. Στην αρχή και στο τέλος της αγωγής εκτιμήθηκαν επίσης παράγοντες κινδύνου για αθηροσκλήρυνση όπως το οξειδωτικό stress (nitrotyrosine), και δείκτες φλεγμονής (ιντερλευκίνη IL-6 και IL-18)

94 Συμπερασματικά Η σιταγλιπτίνη έχει δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας στο ευρύτερο φάσμα ενδείξεων Η μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών στη μελέτη TECOS : Απέδειξε την ασφάλεια της σιταγλιπτίνης ως προς τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα και τη νοσηλεία για την καρδιακή ανεπάρκεια Δεν φάνηκε να αυξάνει: τον ΚΑ κίνδυνο και τις ΑΕς σε ασθενείς με ΧΝΝ τον ΚΑ σε ηλικιωμένους ασθενείς τον κίνδυνο καταγμάτων

95

96

97 H σιταγλιπτίνη βελτίωσε τον γλυκαιμικό έλεγχο με λιγότερες υπογλυκαιμίες και με μικρότερη δόση ινσουλίνης σε ασθενείς που βρίσκονται σε στρατηγική εντατικής τιτλοποίησης της ινσουλινοθεραπείας τους : Αποτελέσματα δόσεων ινσουλίνης Η συνολική ημερήσια δόση της ινσουλίνης glargine αυξήθηκε και στα δύο σκέλη, με σημαντικά μικρότερη αύξηση στο σκέλος της σιταγλιπτίνης έναντι του σκέλους του εικονικού φαρμάκου στην εβδομάδα 24. (19.0 μονάδες vs 23.8 μονάδες; p=0.009). Katzeff HL et al, International Diabetes Federation - 22nd World Diabetes Congress

98

99

100

101

102