Σο α-λιποϊκό οξφ ςτθ διαβθτικι νευροπάκεια

Transcript

1 Σο α-λιποϊκό οξφ ςτθ διαβθτικι νευροπάκεια Ν. Σεντολοφρθσ Α' Προπαιδευτικι Πακολογικι Κλινικι και Ειδικι Νοςολογία Πανεπιςτθμίου Ακθνϊν & Διαβθτολογικό Κζντρο Γ. Ν. Α. Λαϊκό

2 Δεν υπάρχει ςφγκρουςθ ςυμφερόντων από τθν παροφςα παρουςίαςθ

3 α-λιποϊκό οξφ Aπαραίτθτο ςυνζνηυμο για τθν παραγωγι ενζργειασ: τα μιτοχόνδρια: ςυνζνηυμο τθσ πυρουβικισ και τθσ α-κετογλουταρικισ αφυδρογονάςθσ (αποκαρβοξυλίωςθ του πυρουβικοφ οξζοσ και άλλων α-κετονικϊν ςωμάτων) Ιςχυρόσ αντιοξειδωτικόσ παράγοντασ, αντιφλεγμονϊδθ δράςθ υμβάλλει ςτθν απόπτωςθ των καρκινικϊν κυττάρων (μαςτόσ, ζντερο) Πθγζσ: κρζασ, ςπανάκι, μπρόκολο, ντομάτεσ, λάχανα Βρυξελλϊν, αρακάσ, μπιηζλια, πίτουρο ρυηιοφ

4 α-λιποϊκό οξφ-μθχανιςμόσ δράςθσ Εξουδετερϊνει τισ ελεφκερεσ ρίηεσ οξυγόνου Σο Dihydro-lipoic acid (DHLA), θ αναχκείςα μορφι του α-λιποϊκοφ οξζοσ, είναι ιςχυρότερο αντιοξειδωτικό Αποκακιςτά τθ βλάβθ που υφίςτανται ενδοκυττάρια άλλεσ αντιοξειδωτικζσ βιταμίνεσ όπωσ θ βιταμίνεσ C και E κακϊσ και θ γλουτακειόνθ Χθλικόσ παράγοντασ για Fe, Cu

5 Κλινικι χριςθ του α-λιποϊκοφ οξζοσ Αντιοξειδωτικόσ παράγοντασ Παράγοντασ κατά του ςχθματιςμοφ προϊόντων τελικισ γλυκοηυλίωςθσ (AGEs) Αντιδιαβθτικόσ παράγοντασ Ενεργοποιθτισ του μεταβολιςμοφ των μιτοχονδρίων Ενίςχυςθ τθσ δράςθσ τθσ γλουτακειόνθσ Δόςθ Ωσ ςυμπλιρωμα διατροφισ mg/θμζρα Ωσ κεραπευτικόσ παράγοντασ ςε μεγαλφτερεσ δόςεισ Γερμανία: υνιςτϊμενθ δόςθ 600 mg/θμζρα Δόςεισ 1200 mg δίνονται ΕΦ για τθ κεραπεία τθσ θπατικισ βλάβθσ μετά από δθλθτθρίαςθ με μανιτάρια Ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ Ναυτία, ζμετοσ, ιπιεσ αλλεργικζσ αντιδράςεισ 6

6 Προϊόντα οξειδωτικοφ ςτρεσ (i) ελεφκερεσ ρίηεσ, όπωσ θ ρίηα υδροξυλίου ( ΟΗ) (ii) ιόντα, όπωσ το υποχλωριϊδεσ ανιόν (ClO - ), που προκφπτει από τθ διάςταςθ του υποχλωριϊδουσ οξζωσ (HClO) (iii) ςυνδυαςμοφσ ελευκζρων ριηϊν και ιόντων, όπωσ το ανιόν ςουπεροξειδίου (O2 - ) (iv) μόρια, όπωσ το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H 2 O 2 ) Οι ελεφκερεσ ρίηεσ ζχουν ζνα μονιρεσ θλεκτρόνιο ςτθν εξωτερικι τουσ ςτιβάδα και είναι πολφ αςτακι μόρια με ςφντομθ διάρκεια ηωισ αντιδροφν άμεςα με παρακείμενα μόρια, κλζβοντασ από αυτά ζνα θλεκτρόνιο για να ηευγαρϊςουν το δικό τουσ. Σα παρακείμενα μόρια μετατρζπονται ζτςι τα ίδια ςε ελεφκερεσ ρίηεσ και με αυτόν τον τρόπο διαταράςςεται θ μοριακι τάξθ και ξεκινά μία αλυςιδωτι αντίδραςθ που ζχει ωσ αποτζλεςμα τθν κυτταρικι βλάβθ

7 Cellular Cytoplasm Mitochondrial Outer Membrane Intermembrane Space Inner Membrane Mitochondrial Matrix H + NADH Pyruvate NADH Dehydrogenase complex I NAD + H + H + CoQ II Fumarate L-Malate Oxaloacetate Citrate Synthase III H + H + FADH 2 NADH FAD H + H + H H + + H + H + H+ H + H + H + H + Succinate CITRIC ACID CYCLE ATP CytC O 2 Acetyl-Co-A Citrate Isocitrate H 2 O IV Succinyl-Co-A NADH H + ADP ATP -Ketoglutarate H + H+ V -Ketoglutarate Dehydrogenase Complex NADH H + H + H + 9 H +

8 Micronutrient Undernutrition in Americans Nutrient Population Group RDA Minerals % ingesting < RDA % ingesting <50% RDA Iron Women years 18 mg 75% 25% Women 50+ years 8 mg 25% 5-10% Zinc Men; Women 50+ years 11; 8 mg 50% 10% Vitamins B6 Men; Women 1.7; 1.5 mg 50% 10% Folate** Men; Women 400 mcg 75% 25%; 50% B12 Men; Women 2.4 mcg 10-20; % 5; ~10-25% C Men; Women 90; 75 mg 50% 25% Wakimoto and Block (2001) J Gerontol A Biol Sci Med Sci. Oct; 56 Spec No 2(2): ** Before U.S. Food Fortification

9 Estimated oxidative DNA adducts per rat liver cell 70,000 60,000 50,000 Old (26-mo) 67,000 40,000 30,000 20,000 Young (4-mo) 10,000 24,000 0

10 Fl. Units/O 2 Consumed per Minute Lipoic Acid Lowers Mitochondrial Oxidants in Old Rats 20 ** 10 + LA + LA 0 Young Old 17

11 + LA + ALCAR + ALCAR + LA + LA + ALCAR + ALCAR + LA MDA (pmol/mg protein) MDA levels in young and old rats with LA, ALCAR, or both ***p<0.001 vs. young rat group P<0.05 P< Young Old *** 0 20

12 Χρόνιοσ Πόνοσ Παρότι για τθν αντιμετϊπιςθ του πόνου υπάρχουν διάφορεσ κεραπευτικζσ προςεγγίςεισ το 30% των παςχόντων παραμζνει χωρίσ καμία βελτίωςθ Σα φάρμακα προςφζρουν ςτο 50% των αςκενϊν, 50% μείωςθ των ςυμπτωμάτων Η διεκνισ ερευνθτικι δραςτθριότθτα ςτοχεφει ςτθν κατανόθςθ των πακοφυςιολογικϊν μθχανιςμϊν του χρόνιου πόνου και ςτθν εφρεςθ νζων μορίων, που κα μποροφςαν να βοθκιςουν ςτθν αντιμετϊπιςι του

13 Χρόνιοσ πόνοσ Είναι ο πόνοσ που διαρκεί περιςςότερο από 3-6 μινεσ Δθμιουργείται, όταν από κάποιο τμιμα του ςϊματοσ φεφγουν ςυνεχϊσ ςιματα πόνου, μζςω των ουδϊν του πόνου, προσ τον εγκζφαλο Αποτελεί τθ πιο ςυχνι αιτία μακροχρόνιασ ανικανότθτασ εκ. άνκρωποι ςτισ ΗΠΑ τθν Ευρϊπθ υπολογίηεται ότι πάςχει από Χρόνιο Πόνο 1 ςτουσ 5 ανκρϊπουσ!

14 Επηδεκηοιογία Νεσροπαζεηηθού Πόλοσ (περηζηαηηθά) Νεσραιγία Τρηδύκοσ Πόλος ζτεηηδόκελος κε HIV Πόλος από ΑΕΕ Πόλος κέιοσς θάληαζκα Σθιήρσλζε θαηά πιάθας Κασζαιγία Τρασκαηηζκός ζπολδσιηθής ζηήιες Πόλος από θαρθίλο Μεζερπεηηθή Νεσραιγία Δηαβεηηθή λεσροπάζεηα Οζθσαιγία Επιπολασμός τοσ ΝΠ στις ΗΠΑ (σε εκατομ. περιστατικών) Bennet 1998

15 Διαβθτικζσ νευροπάκειεσ

16 υχνότθτα τθσ περιφερικισ νευροπάκειασ

17 υχνότθτα τθσ περιφερικισ νευροπάκειασ υχνότθτα 30% Θετικι ςυςχζτιςθ με τθν θλικία και τθ διάρκεια του διαβιτθ 20-40% των ατόμων με νευροπάκεια ζχει ςυμπτϊματα νευροπάκειασ Αποτελεί τθ δεφτερθ μετά τθν οςφυαλγία αιτία χρόνιου νευροπακθτικοφ πόνου

18 υμπτωματικι κεραπεία Σρικυκλικά Φάρμακο Εμπορικό όνομα Δόςθ (mg/d) NNT Amitriptyline Saroten (25, 75 mg) ( ) Imipramine Anafranil (10, 25, 75 mg) ( ) SSRIs Paroxetin Seroxat (20 mg) 40 - Citalopram Seropram (20 mg) 40 - SNRIs Venlafaxin Efexor (75, 150 mg) Duloxetin Cymbalta (60 mg) 60 - Αντιεπιλθπτικά Carbamazepine Tegretol (200 mg) ( ) Gabapentin Neurontin ( mg) ( ) Pregabalin Lyrica ( mg) Topiramate Topamac ( mg) Λακοςαμίδθ Lacosamide ( mg) Οπιοειδι Tramadol Codein CR ADA Statement, Diabetes Care 2005, 28: 956

19 Πρεγκαμπαλίνθ-Γκαμπαπεντίνθ: Μθχανιςμόσ Δράςθσ Βενηοδιαηεπίνεσ, μερικοί 5-HT1A αγωνιςτζσ και άλλα καταςταλτικά - υπναγωγά φάρμακα Αντικατακλιπτιικά: αναςτολείσ τθσ μονοαμινοξειδάςθσ, τρικυκλικά, SSRI, SNRI Φάρμακα που εξετάςτθκαν Αντιεπιλθπτικά και ςτακεροποιθτζσ τθσ διάκεςθσ Κλαςςικά και άτυπα αντιψυχωςικά φνδεςθ με α2δ-1 και 2 Καμία κλινικά ςθμαντικι δζςμευςθ με άλλουσ υποδοχείσ Φαίνεται να μειϊνει κατά 15 35% τθν απελευκζρωςθ γλουταμικοφ από προςυναπτικοφσ νευρϊνεσ Η κζςθ δζςμευςθσ τθσ πρεγκαμπαλίνθσ είναι μοναδικι ςε ςχζςθ με άλλεσ κατθγορίεσ φαρμακευτικϊν αγωγϊν Taylor CP, et al. Epilepsy Res. 2007;73(2):137-50/ Dooley et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;295: / Mico JA & Prieto R. CNS Drugs 2012; 26 (8): / Tuchman, M. et al. J. Pain 11,

20 LA selectively inhibits T-type Ca2+ currents and underlying after-depolarizing potentials in acutely dissociated rat sensory neurons. Woo Yong Lee et al. J. Neurosci. 2009;29: by Society for Neuroscience

21 Μοναδικόσ υνδυαςμόσ Ζνασ από τουσ ιςχυρότερουσ in vivo ειδικοφσ αντιοξειδωτικοφσ παράγοντεσ Πικολινικό Χρϊμιο 0.8mg ελινιο 50 mcg Ψευδάργυροσ 10mg Βιοτίνθ 100 mcg φμπλοκο Βιταμινϊν Β 1 /2mg, B 5 /9mg, B 6 /3 mg τακεροποιεί τα επίπεδα γλυκόηθσ ςτο αίμα Μειϊνει τα επίπεδα τθσ χολθςτερόλθσ Αντιοξειδωτικόσ παράγοντασ υμμετζχει ςτθ βιοςφνκεςθ ενηφμων, γλουτακειόνθσ (GSH) Βελτιϊνει τθν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ υμμετζχει ςτθ βιοςφνκεςθ αντιοξειδωτικϊν παραγόντων Βελτιϊνει το γλυκαιμικό προφίλ Ζχει ςυνεργικι δράςθ με το ALA Βελτιϊνει τθν ευαιςκθςία του νευρικοφ ςυςτιματοσ Δρά ενάντια ςτον εκφυλιςμό των νευρικϊν κυττάρων Ιχνοςτοιχεία + Βιταμίνεσ

22 Ιδιότθτεσ Πλθρεί όλεσ τισ προχποκζςεισ για τθν κλινικι χοριγθςθ αντιοξειδωτικϊν παραγόντων Packer et al., Free Radical Biology & Medicine, Vol. 19 pp , 1995

23 Δράςεισ ςτον Χρόνιο Πόνο Ειδικι αντιοξειδωτικι δράςθ Νευροτροφικι- Νευροπροςτατευτικι δράςθ Απομακρφνει τισ ελεφκερεσ ρίηεσ οξυγόνου (ROS) και μετάλλων από τον οργανιςμό Βελτιϊνει τθν νευρικι αιματικι ροι: βελτίωςθ επικοινωνίασ νευρικϊν κυττάρων και ςτακεροποίθςθ ευαιςκθςία τουσ, μείωςθ πόνου και μουδιάςματοσ Αυξάνει τα επίπεδα του GABA ςτα περιφερικά νεφρα, μείωςθ πόνου Προλαμβάνει τθν οξείδωςθ & αναγεννά τισ οξειδωμζνεσ μορφζσ άλλων αντιοξειδωτικϊν: βιταμίνθ Ε, βιταμίνθσ C Δράςθ ςτα περιφερικά νευρικά κφτταρα ρυκμίηει ενζργεια νευρικϊν κυττάρων & δρα ςτον εγκζφαλο νευροπροςτατευτικά-μζςω ενεργοποίθςθσ AMPK Αυξάνει τθν ενδοκυτταρικι παραγωγι τθσ Γλουτακειόνθσ (GSH, θ οποία αποτελεί τον πιο ιςχυρό αντιοξειδωτικό παράγοντα του οργανιςμοφ Αντιφλεγμονϊδθσ δράςθ (ανεξάρτθτθ τθσ αντιοξειδωτικισ) μζςω αναςτολισ τθσ ενεργοποίθςθσ του παράγοντα NFkBπαραγωγι κυτοκινϊν, επιβίωςθ κυττάρου-

24 Άλλεσ Δράςεισ Καρδιαγγειακό και ενδοκθλιακι λειτουργία Ινςουλίνθ-γλυκόηθ παραγωγι ενζργειασ Αντιφλεγμονϊδθσ δράςθ (ανεξάρτθτθ τθσ αντιοξειδωτικισ) μζςω αναςτολισ τθσ ενεργοποίθςθσ του παράγοντα NFkB Βελτιϊνει τθν ενδοκθλιακι λειτουργία, ςτακεροποιεί τθν ακθρωματικι πλάκα, αυξάνει τθν αγγειοδιαςτολι Επθρεάηει τισ μεταβολικζσ διεργαςίεσ παραγωγισ ενζργειασ ςτα κφτταρα-οξειδοαναγωγικι αντίδραςθ μιτοχόνδρια Επιταχφνει τθν πρόςλθψθ γλυκόηθσ από τα κφτταρα Μειϊνει τθν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ και τθ ςφνκεςθ γλυκογόνου Μειϊνει τα τριγλυκερίδια και τθν χολθςτερόλθ Μειϊνει τθν ιςχαιμία & υποξία ςε πειραματικά μοντζλα

25 Άλφα-λιποϊκό οξφ & Κλινικι χοριγθςθ Σεκμθριωμζνθ βάςθ βιβλιογραφίασ 3970 άρκρα ςτο pubmed από 1951 ζωσ και 2015 Crystalline alpha-lipoic acid; a catalytic agent associated with pyruvate dehydrogenase. REED LJ, DeBUSK BG, GUNSALUS IC, HORNBERGER CS Jr. Science Jul 27;114(2952):93-4. No abstract available. Diabetic cardiac autonomic neuropathy: Do we have any treatment perspectives? Serhiyenko VA, Serhiyenko AA. World J Diabetes Mar 15;6(2): doi: /wjd.v6.i Review Περιφερικι Διαβθτικι Νευροπάκεια Ημικρανία Χρόνιοσ Πόνοσ Χρόνιοσ Πόνοσ ςτθ μζςθ (Low back pain) Ριηίτιδα Αυχενικό ςφνδρομο φνδρομο καρπιαίου ςωλινα «Σο βιολογικό αντιοξειδωτικό», «το αντιοξειδωτικό των αντιοξειδωτικϊν»

26 Πίνακασ μελετϊν ςτθ Διαβθτικι νευροπάκεια Μελζτθ Αςκενείσ Διάρκεια ALA δοςολογία ORPIL, 1999 SYDNEY, 2003 SYDNEY2, 2006 ALADIN I, 1995 τφποσ Αρικμόσ ALA/PLC Πρωτ/κό ςθμείο ALA Αποτελζςματα Ζναρξθ-λιξθ PLC Διαφορά ΔΣ ΙΙ 24(12/12) 3 ΕΒΔ 600mg TSS 7,99-4,24 8,18-6,24-1,81(p=0,021) ΔΣ Ι+ΙΙ 120(60/60) 3 ΕΒΔ 600mg TSS -5,72-1,83-3,89 (p<0,001) ΔΣ Ι+ΙΙ 181(45/47/46 /43) ΔΣ ΙΙ 328(65/63/66 /66) 5 ΕΒΔ 600mg 1200mg 1800mg 3 ΕΒΔ 100mg 600mg 1200mg TSS 9,44-4,59 9,40-4,9 9,02-4,32 TSS 7,6-4,3 7,8-2,8 7,6-3,1 Άλφα-λιποϊκό οξφ: παράγοντασ με ζνδειξθ τθ Διαβθτικι Νευροπάκεια 9,27-6,35-1,93-1,58-1,78 for all (p<0,05) 6,8-4,2-0,7-2,4 (p<0.001) -1,9 (p=0,003) ALADIN II, 1995 ΔΣ Ι+ΙΙ 65 2 ΕΣΗ 600mg 1200mg plac αγωγιμότθ τα Βελτίωςθ ςε δείκτεσ ns ALADIN III, 1999 ΔΣ ΙΙ 509(167/174/ 168) 3 ΕΒΔ+6ΜΗΝ 600mg TSS -3,7ALA -3,0 PLC ns NATHAN I, 2011 ΔΣ Ι+ΙΙ 460 (231/255) (2 ΕΣΗ) 4 ΕΣΗ 600mg NIS-LL+7 (17,1-16,7) 17,1-16,73 (16,8-16,99) 16,8-17,09-0,37 ns +0,29 PLC

27 % αςκενϊν Ποςοςτό ανταπόκριςθσ αςκενϊν 52,7% Διαβθτικι νευροπάκεια Total Symptom score (TSS): relative improvement at 3 weeks vs baseline ITT analysis of 4 phase II-III plus meta-analysis * 63,6 49,7 n=77 43,2 43,6 * 88,3 44,4 6,7 52,7 37,7 36,9 n=81 n=338 n=165 n=60 n=60 n=241 n=236 n=716 n=542 ALADIN I ALADIN III SYDNEY NATHAN II Meta-Analysis * * p<0,05 vs placebo a-lipoic acid placebo D Ziegler et al Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid a meta-analysis 2004 Diabetes UK Diabetic Medicine, 21,

28 Μείωςθ ΟΛΩΝ των ςθμείων & ςυμπτωμάτων τθσ Διαβθτικισ Νευροπάκειασ χετικζσ διαφορζσ (%) τθσ κλίμακασ TSS μεταξφ άλφα-λιποϊκοφ οξζοσ 600mg & placebo τθν 3 εβδομάδα χοριγθςθσ Νευροπακθτικά ςθμεία & ςυμπτϊματα: πόνοσ, καυςαλγία, παραιςκθ ςία, αιμωδία Πρϊιμα ςυμπτϊματα νευροπάκειασ D Ziegler et al Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid a meta-analysis 2004 Diabetes UK Diabetic Medicine, 21,

29 Μείωςθ ςθμείων ςτθν κλίμακα Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs (NIS-LL) χετικζσ διαφορζσ ομάδασ άλφα-λιποϊκοφ οξζοσ 600mg vs placebo τθν 3 εβδομάδα χοριγθςθσ Άλγοσ από τςίμπθμα βελόνασ ςτο μεγάλο δάκτυλο ποδιοφ OR (95% CI) Αίςκθςθ πίεςθσ-αφισ OR (95% CI) Αντανακλαςτικά αχίλλειου τζνοντα OR (95% CI) ALADIN I 1.32 (0.61, 2.86) 1.78 (0.87, 3.65) 1.38 (0.49, 3.91) ALADIN III 1.12 (0.75, 1.68) 1.22 (0.82, 1.82) 1.08 (0.69, 1.68) SYDNEY 2.56 (1.13, 5.80) 1.17 (0.49, 2.79) 5.07 (1.36, 18.88) NATHAN II 1.65 (1.03, 2.66) 0.99 (0.62, 1.56) 1.70 (0.84, 3.46) Meta-analysis 1.57 (1.21, 2.05) 1.35 (1.05, 1.75) 1.69 (1.22, 2.35) Values >1 favour a-lipoic acid Values < 1 favour placebo D Ziegler et al Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid a meta-analysis 2004 Diabetes UK Diabetic Medicine, 21,

30 θμαντικι μείωςθ των Νευροπακθτικϊν ςθμείων & ςυμπτωμάτων τθ 3 θ εβδομάδα χοριγθςθσ P<0,001 Μείωςθ τιμισ κατά 20-30% ςτθ κλίμακα TSS Ξεκάκαρο κλινικό όφελοσ για τουσ αςκενείσ Μείωςθ TSS score τθ 3 θ εβδομάδα χοριγθςθσ vs baseline ALA -5,72 (+1,53) P<0,001 Placebo -1,83 (+1,97) D Ziegler et al The SYDNEY Trial, DIABETES CARE, VOLUME 26, NUMBER 3, MARCH 2003

31 θμαντικι βελτίωςθ τθσ Νευρικισ αγωγιμότθτασ (αντικειμενικοφ κριτθρίου αποτελεςματικότθτασ) θμαντικι βελτίωςθ τθσ ταχφτθτασ αγωγισ ςτο μζςο & περονιαίο κινθτικό & αιςκθτικό νεφρο p<0,001 4,63 ςτο μζςο κινθτικό (MNCV) 3,17 ςτο μζςο αιςκθτικό (SNCV) 4,25 ςτο περονιαίο κινθτικό (peroneal MNCV) 3,65 ςτο περονιαίο αιςκθτικό (peroneal SNCV) Hu et al, A systematic review and meta-analysis of a-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy European Journal of Endocrinology (2012)

32 Επιπλζον οφζλθ για το διαβθτικό αςκενι χεδιαςμόσ μελζτθσ Χοριγθςθ άλφα-λιποϊκοφ οξζοσ ΜΟΝΟ 200mg/θμζρα = ΤΠΟΔΟΟΛΟΓΗΗ Ημζρα -7 Ημζρα 0 Ημζρα 30 Ημζρα 45 Ημζρα 60 Ημζρα 90 Επίςκεψθ 0: ζνταξθ αςκενϊν Επιςκ. 1 Επιςκ. 2 Επιςκ. 3 Επιςκ. 4 Επιςκ. 5 Σελικι επίςκεψθ Μετριςεισ : βάροσ (BMI), περιφζρεια μζςθσ, γλυκοηυλιωμζνθ Hb A1c, ολικι χολθςτερόλθ (αρτ. Πίεςθ, γλυκόηθ νθςτείασ) Study of comparative effects of antioxidants on insulin sensitivity in type 2 diabetes mellitus. Udupa AS1, Nahar PS, Shah SH, Kshirsagar MJ, Ghongane BB J Clin Diagn Res Nov;6(9):

33 Επιπλζον οφζλθ για το θ διαβθτικό αςκενι Mετριςεισ Γλυκοηυλιωμζνθ Hb A1c Ολικι χολιςτερόλθ (TC mg/dl) Visit 1 11,49 +1,38 217,88 +20,53 Visit 5 9,96 + 1,16 193,42 +20,07 P value Περιφερεια Μζςθσ (cm) P=0.012 vs baseline Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 Visit 5 (90 days) 32,4 32, ,8 31,6 31,4 31,2 31 BMI (kg/m2) P= vs baseline Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 Visit 5 (90 days) Study of comparative effects of antioxidants on insulin sensitivity in type 2 diabetes mellitus. Udupa AS1, Nahar PS, Shah SH, Kshirsagar MJ, Ghongane BB J Clin Diagn Res Nov;6(9):

34 , J Headache Pain (2011) 59 αςκενείσ με Ημικρανία (με ι χωρίσαφρα ) Μετριςεισ κατά τθ διάρκεια τθσ κρίςθσ vs 31 υγιείσ αςκενείσ Οι αςκενείσ με θμικρανία (με ι χωρίσ αφρα) ζχουν αυξθμζνουσ οξειδωτικοφσ παράγοντεσ (ΝΟ, ADMA) & μειωμζνα επίπεδα αντιοξειδωτικϊν Επίπεδα NO ADMA αςυμμετρικι διμεκυλαργινίνθ δείκτθσ τθσ ενδοκθλιακισ λειτουργίασ αυξθμζνθ ςτο διαβιτθ, ΑΕΕ, ΚΡΔ, ακθροςκλιρωςθ, κλπ Η αφξθςθ ΝΟ μονοξείδιο του αηϊτου προκαλεί αφξθςθ τθσ αιματικισ ροισ ςτον εγκζφαλο (αγγειοδιαςτολι) Επίπεδα ADMA Προκαλεί δυςλειτουργία του ενδοκθλίου και οξειδωτικό ςτρεσ Increased asymetric dimethyarginine and nitric axodide levels in patients with migraine, J Headache Pain (2011) 12:

35 Χοριγθςθ Άλφα-λιποϊκοφ οξζοσ ωσ κεραπεία προφφλαξθσ ςτθν θμικρανία, 2007 Headache Αποτελζςματα Μείωςθ του αρικμοφ των θμικρανιακϊν κρίςεων Από 3,5 ςε 2,4 κρίςεισ ανά μινα Μείωςθ τθσ διάρκειασ των θμικρανιακϊν κρίςεων ςε θμζρεσ ανά μινα Από 5 ςε 3,8 θμζρεσ ανά κρίςθ ανά μινα Ανταπόκριςθ ςτο 30% των αςκενϊν Δεν παρατθρικθκαν ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ.

36 Αποτελεςματικότθτα τθσ χοριγθςθσ ςυνδυαςμοφ Άλφα- Λιποϊκοφ οξζοσ + Σοπιραμάτθσ (TOPAMAC) ςτθν Ημικρανία Ποςοςτό Ανταπόκριςθσ αςκενϊν (%) 100% 80% 60% 40% 30% 20% 85% Ο ςυνδυαςμόσ πετυχαίνει ανταπόκριςθ ςτο 85% των αςκενϊν Με υποδοςολογία άλφα-λιποϊκοφ οξζοσ 300mg/θμζρα 20% 0% Topiramate 50mg a-lipoic acid 300mg Topiramate 50mg/a-Lipoic acid 300mg Η ςυγχοριγθςθ είναι αςφαλισ (αςκενείσ θλικίασ 20 ετϊν) Μελζτθ χοριγθςθσ άλφα-λιποϊκοφ οξζοσ 300mg/θμζρα (n=10), τοπιραμάτθσ 50mg/θμζρα (n=10) & ςυνδυαςμοφ τουσ (n=20) ςε κορίτςια θλικίασ 20 ετϊν, διάρκειασ 1 μινα. Eξετάςκθκε θ αποτελεςματικότθτα ωσ μονοκεραπεία άλφα-λιποϊκοφ οξζοσ, τοπιραμάτθσ & του ςυνδυαςμοφ αυτϊν Efficacy of compined topiramate/thiotic acid therapy in migraine prophylaxis, Nagwa M. Al-Ald, Saudi Pharmaceutical Journal (2010) 18,

37 Σο Άλφα-λιποϊκό οξφ ςτθ κεραπεία τθσ επϊδυνθσ ιςχιαλγίασ λόγω κιλθσ μεςοςπονδφλιου δίςκου, 2008 Clinical Drug Invest. Συχαιοποιθμζνθ διπλι τυφλι μελζτθ χοριγθςθσ άλφα-λιποϊκοφ οξζοσ 600mg/n=31θμζρα ι ακετυλο L-καρνιτίνθσ 1180μγ/θμζρα n=33, διάρκεια 60 θμερϊν. Οι αςκενείσ είχαν οξφ πόνο ςτθ μζςθ και μζτρια ιςχιαλγία λόγω κοίλθ δίςκου. Η ακετυλο L-καρνιτίνθσ ζχει φανεί ότι δρα αναγεννθτικά για τα περιφερικά νεφρα μετά από βλάβθ & ζχει αναλγθτικι δράςθ ςε ιςχιαλγία λόγω δίςκου Ζναρξθ Ημζρα 0 Λιξθ Ημζρα 60 NIS-LL κλίμακα: μετράει τθν ανικανότθτα λόγω νευροπάκειασ των κάτω άκρων NSC-LL κλίμακα: μετράει τα ςυμπτϊματα λόγω νευροπάκειασ των κάτω άκρων TSS κλίμακα: ςφνολο ςυμπτωμάτων και λειτουργικότθτασ Ηλεκτρομυογράφθμα για τον ζλεγχο των νευρολογικϊν ςθμείων Thiotic Acid and Acetyl-L-Carnitine in the Treatment of Sciatic Pain Caused by Herniated Disc A radomized, Double- Blind, Comparative Study, Mario Loiero et al Clin Drug Invest 2008; 28 (8):

38 Μζςθ Διαφορά από τθν αρχικι τιμι Σο Άλφα-λιποϊκό οξφ ςτθ κεραπεία τθσ επϊδυνθσ ιςχιαλγίασ λόγω κιλθσ μεςοςπονδφλιου δίςκου, 2008 Clinical Drug Invest. Βελτιϊνει ςθμαντικά το πόνο, τθ νευροπάκεια, τθ λειτουργικότθτα & το θλεκτρομυογράφθμα 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 a-lipoic acid 600mg * acetylo-l-carnitine 1180mg *p<0.05 EMG NSC-LL TSS NIS-LL * * NIS-LL κλίμακα: μετράει τθν ανικανότθτα λόγω νευροπάκειασ των κάτω άκρων NSC-LL κλίμακα: μετράει τα ςυμπτϊματα λόγω νευροπάκειασ των κάτω άκρων TSS κλίμακα: ςφνολο ςυμπτωμάτων και λειτουργικότθτασ Ηλεκτρομυογράφθμα για τον ζλεγχο των νευρολογικϊν ςθμείων τοιχείο ςθμαντικό και αδιάςειςτο αφοφ δεν εμπλζκεται θ αντικειμενικότθτα του αςκενι ςτο πόνο. Thiotic Acid and Acetyl-L-Carnitine in the Treatment of Sciatic Pain Caused by Herniated Disc A randomized, Double-Blind, Comparative Study, Mario Loiero et al Clin Drug Invest 2008; 28 (8):

39 Σο Άλφα-λιποϊκό οξφ ςτθ κεραπεία τθσ επϊδυνθσ ιςχιαλγίασ λόγω κιλθσ μεςοςπονδφλιου δίςκου, 2008 Clinical Drug Invest. Ανάγκθ χοριγθςθσ αναλγθτικϊν 80% 70% 60% 50% 40% 45% 71% Μειϊνει ςθμαντικά τθν ανάγκθ αναλγθτικϊν ςτο 71% των αςκενϊν με κιλθ δίςκου και ιςχιαλγία 30% 20% 10% 0% αφξθςθ χωρίσ αλλαγι μείωςθ ανάγκθσ acetyl-l-carnitine 1180mg a-lipoic acid 600mg Thiotic Acid and Acetyl-L-Carnitine in the Treatment of Sciatic Pain Caused by Herniated Disc A randomized, Double-Blind, Comparative Study, Mario Loiero et al Clin Drug Invest 2008; 28 (8):

40 Η ΕΠΙΔΡΑΗ ΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ α-λιποϊκο ΟΞΤ ΣΗΝ ΕΠΩΔΤΝΗ ΔΙΑΒΗΣΙΚΗ ΝΕΤΡΟΠΑΘΕΙΑ Αγάκοσ Ευάγγελοσ, Πζτρου Αλεξάνδρα, Νζμτηασ Ιωάννθσ, Χατηισ Θεόδωροσ, Παπανικολάου Χριςτίνα, Ψαρροφ Άννα, Σεντολοφρθσ Νικόλαοσ Α Προπαιδευτικι Πακολογικι Κλινικι και Ειδικι Νοςολογία, Ιατρικι χολι Πανεπιςτθμίου Ακθνϊν, Γ. Ν. Α. Λαϊκό

41 ΚΤΡΙΟ ΣΟΧΟ Παρακολοφκθςθ τθσ επίδραςθσ του α-λιποϊκοφ (Nevralip ) οξζοσ ςε αςκενείσ με ςυμπτωματολογία διαβθτικισ νευροπάκειασ μετά χοριγθςισ του για 40 θμζρεσ ςτθ δοςολογία των 600 mg μία φορά θμερθςίωσ 30 αςκενείσ (25 αςκενείσ με Δ2 και 5 αςκενείσ με Δ1) με 1/1 αναλογία ανδρϊν/γυναικϊν Μζςοσ όροσ θλικίασ 61.8 ± 11.1 ζτθ BMI 30.9 ± 6.2 kg/m 2

42 ΔΕΤΣΕΡΕΤΟΝΣΕ ΣΟΧΟΙ 1. Μζτρθςθ γλυκόηθσ νθςτείασ και τριγλυκεριδίων πριν και μετά χοριγθςθσ του α-λιποϊκοφ. 2. Σθν επίδραςθ ςτθν ποιότθτα ηωισ των αςκενϊν 3. Σθν καταγραφι τθσ ςυνολικισ εντφπωςθσ

43 ΜΕΣΑΒΛΗΣΕ ΚΤΡΙΟΤ ΣΟΧΟΤ Neuropathy Symptoms Score (NSS) (7 Ερωτιματα). One total Score is calculated from the 5 questions of the questionnaire. The Score ranges from 0 (no neuropathic symptoms) to 10 (the most severe neuropathic symptoms). Subjective Peripheral Neuropathy Screen Questionnaire (SPNSQ) The questionnaire consists of 15 yes/ no (1 / 0) questions regarding the symptoms of their neuropathy. One total Score is calculated by summing the answers to the 15 questions. The score ranges from 0 (no neuropathic symptoms) to 15 (the most severe neuropathic symptoms). DN4 Questionnaire. The questionnaire consists of 10 yes/ no (1 / 0) items regarding the neuropathic pain. One total Score is calculated by summing the answers to the 10 items. The score ranges from 0 (no neuropathic pain) to 10 (the most severe neuropathic pain).

44 Μεταβλθτζσ δευτερευόντων ςτόχων Brief Pain Inventory (BPI - Modified SF). The BPI consists of 11 items. The first 4 describe the severity of patients pain, while the other 7 describe the degree to which their pain interferes with common dimensions of feeling and function. The answers to all items range from 0 ( no pain in the case of the first four / no interference in the case of the other 7) to 10 ( pain as bad as you can imagine in the case of the first four / interferes completely in the case of the other 7). Two Scores are calculated: (a) The BPI severity score, which is the mean of the answers to the first 4 items and (b) the BPI interference score, which is the mean of the answers to the last 7 items. Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI). In the case of NPSI, 6 Scores are calculated: A Total Intensity Score, which ranges from 0 (none) to 100 (worst imaginable), and five scores which correspond to the following dimensions of pain: Burning (superficial) spontaneous pain, Pressing (deep) spontaneous pain, Paroxysmal pain, Evoked pain, Paresthesia/dysesthesia. These five scores range from 0 (none) to 10 (worst imaginable). Sheehan Disability Scale (SDS). SDS includes three self-rated items, which measure impairment in functioning. The scale generates 3 scores: (a) a work disability score, (b) a social life disability score, and (c) a family life disability score. These three scores range from 0 (no disability) to 10 (worst imaginable disability). Patient Global Impression Improvement (PGI-I). In the 2nd Visit, the patient describes his/her condition, compared with how it was before the initiation of the treatment with NEVRALIP, using the following scale: Very much better, Much better, A little better, No change, A little worse, Much worse, Very much worse

45 ΔΕΙΚΣΗ ΤΜΠΣΩΜΑΣΩΝ ΝΕΤΡΟΠΑΘΕΙΑ (NSS) NSS: Mean ± SD at both Study Visits. Minimum value=0 (no neuropathic symptoms), Maximum value=10 (the most severe neuropathic symptoms). Base: Total sample (N=30). Mean difference 2.7, p- value<0.001

46 ΕΡΩΣΗΜΑΣΟΛΟΓΙΟ ΚΑΣΑΓΡΑΦΗ ΣΟΤ ΠΟΝΟΤ ΣΗ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΝΕΤΡΟΠΑΘΕΙΑ (SPNSQ) Subjective Peripheral Neuropathy Screen Questionnaire Score: Mean ± SD at both Study Visits. Minimum value=0 (no neuropathic symptoms), Maximum value=15 (the most severe neuropathic symptoms). Base: Total sample (N=30). Mean difference 4.9, p-value<0.001

47 ΕΡΩΣΗΜΑΣΟΛΟΓΙΟ DN4 DN4 Questionnaire Score: Mean ± SD at both Study Visits. Minimum value=0 (no neuropathic pain), Maximum value=10 (the most severe neuropathic pain). Base: Total sample (N=30). Mean difference 3.6, p-value<0.001

48 ΔΕΤΣΕΡΕΤΟΝΣΕ ΣΟΧΟΙ FASTING GLUCOSE Mean median SD Minimum Maximum N Mean difference Visit 1 (baseline) Visit 2 (40 days after) p-value TRIGLYCERIDES Mean median SD Minimum Maximum N Mean difference Visit 1 (baseline) , Visit 2 (40 days after) p-value < 0.001

49 ΜΕΣΑΒΛΗΣΕ ΔΕΤΣΕΡΕΤΟΝΣΩΝ ΣΟΧΩΝ BRIEF PAIN INVENTORY (BPI) BPI - Pain Severity Minimum value=0 (no pain), Maximum value=10 (pain as bad as you can imagine) Mean median SD Minimum Maximum N Mean difference Visit 1 (baseline) Visit 2 (40 days after) p-value < BPI - Pain Interference Minimum value=0 (no interference), Maximum value=10 (interferes completely) Mean median SD Minimum Maximum N Mean difference Visit 1 (baseline) Visit 2 (40 days after) p-value < 0.001

50 NEUROPATHIC PAIN SYMPTOM INVENTORY (NPSI) NPSI Total intensity score Minimum value=0 (none), Maximum value=100 (worst imaginable) Mean median SD Minimum Maximum N Mean difference Visit 1 (baseline) Visit 2 (40 days after) p-value < Burning (superficial) spontaneous pain Minimum value=0 (none), Maximum value=10(worst imaginable) Mean Median SD 2, Minimum Maximum N Mean difference 3.0 (p-value <0.001) Pressing (deep) spontaneous pain Minimum value=0 (none), Maximum value=10(worst imaginable) Mean Median SD Minimum Maximum N Mean difference 1.9 (p-value <0.001) Paroxysmal pain Minimum value=0 (none), Maximum value=10(worst imaginable) Mean Median SD Minimum Maximum N Mean difference 2.8 (p-value <0.001) Evoked pain Minimum value=0 (none), Maximum value=10(worst imaginable) Mean Median SD Minimum Maximum N Mean difference 1.3 (p-value <0.001) Paresthesia/dysesthesia Minimum value=0 (none), Maximum value=10(worst imaginable) Mean Median SD Minimum Maximum N Mean difference 3.2 (p-value <0.001)

51 SHEEHAN DISABILITY SCALE (SDS)

52 PATIENT GLOBAL IMPRESSION- IMPROVEMENT (PGI-I)

53 ΤΜΠΕΡΑΜΑΣΑ Βελτίωςθ ςυμπτωμάτων διαβθτικισ νευροπάκειασ Βελτίωςθ ποιότθτασ ηωισ Μείωςθ τριγλυκεριδίων

54 Ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ & Αςφάλεια Non significant versus placebo TESS (%) (Treatment emerged signs & symptoms) Headache (%) Nausea (%) a-lipoic acid (n=715) Placebo (n=542) a-lipoic acid Placebo a-lipoic acid Placebo ALADIN I ALADIN III SYDNEY NATHAN II Οι ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ ιταν ίδιεσ με το placebo Βραχυπρόκεςμα & Μακροπρόκεςμα (4 ζτθ ςυνεχοφσ χοριγθςθσ, ΝΑΣΗΑΝ Ι) D Ziegler et al Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid a meta-analysis 2004 Diabetes UK Diabetic Medicine, 21,

55 φνοψθ: NEVRALIP κλινικά δεδομζνα Βελτιϊνει ςθμαντικά τα ςυμπτϊματα του χρόνιου πόνου (μείωςθ τιμϊν κλίμακασ κατά >30%) υμπτϊματα αιςκθτικότθτασ & πόνου, πρϊιμα και προχωρθμζνα Σθ λειτουργικότθτα ςτα ςφνδρομα χρόνιου πόνου Μειϊνει τθν ανάγκθ αναλγθτικϊν, βελτιϊνει τθ ςυμμόρφωςθ & τθν ποιότθτα ηωισ των αςκενϊν Αποτελζςματα παρατθροφνται από τθ 3 εβδομάδα χοριγθςθσ Βελτιϊνει τθ νευρικι αγωγιμότθτα & το θλεκτρομυογράφθμα, τα οποία αποτελοφν αντικειμενικά κριτιρια αξιολόγθςθσ Βελτιϊνει ςθμαντικά τθ διάρκεια και τον αρικμϊν των κρίςεων ςε αςκενείσ με θμικρανία Σο ποςοςτό ανταπόκριςθσ των αςκενϊν κυμαίνεται από 52% ζωσ 85%

56 φνοψθ: NEVRALIP κλινικά δεδομζνα Προςφζρει οφζλθ ςτο ςυνολικό ζλεγχο του Διαβθτικοφ αςκενι Μειϊνει το βάροσ Βοθκά το γλυκαιμικό ζλεγχο, βελτιϊνει τθν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ Μειϊνει τα λιπίδια Μπορεί να χορθγθκεί ωσ μονοκεραπεία ι ωσ κεραπεία ςυνδυαςμοφ με τθν φαρμακευτικι αγωγι Δεν παρουςιάηει καμία ανεπικφμθτθ ενζργεια ι αλλθλεπίδραςθ

57 Φαρμακοκινθτικι άλφαλιποϊκοφ οξζοσ Χρόνοσ θμίςειασ ηωισ Άλφα- Λιποϊκοφ οξζοσ είναι 30 λεπτά Λαμβάνεται με άδειο ςτομάχι, με νερό ι χυμό για να εξαςφαλίηεται θ μζγιςτθ απορρόφθςθ Απαραίτθτθ θ χοριγθςθ ςτθ μορφι retard Χοριγθςθ 1/φορά/θμζρα

58 Ευχαριςτϊ για τθν προςοχι ςασ