Ινσουλινοθεραπεία στον ΣΔ τύπου 2

Transcript

1 Ινσουλινοθεραπεία στον ΣΔ τύπου 2 Ιωάννα Ζωγράφου Διαβητολογικό Κέντρο Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο

2 Γιατί; Πότε; Πώς;

3 Η εξέλιξη του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 και των επιπλοκών του Genetic susceptibility Environmental factors Nutrition Obesity Inactivity Diagnosis of diabetes Appearance of complications Disability Insulin resistance HDL-C Triglycerides Atherosclerosis Hypertension IGT Hyperglycemia PPG levels Ongoing hyperglycemia Retinopathy Nephropathy Neuropathy Blindness ESRD/dialysis/ transplantation CHD Stroke Amputation Death

4 Μείωση λειτουργίας των β κυττάρων σε βάθος χρόνου σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου β-cell Function (%) Η λειτουργικότητα των β κυττάρων έχει μειωθεί κατά 50% τη στιγμή της διάγνωσης Έναρξη ινσουλινοθεραπείας Years from Diagnosis Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl 1):S21-S25. UKPDS. Diabetes. 1995;44: Reprinted from Diabetes Research and Clinical Practice, 40, Holman RR, Analysis of the United Kingdom Prospective Diabetes Study, S21-S25, copyright 1998, with permission from Elsevier.

5 Ποια είναι η κατάλληλη χρονική στιγμή για την έναρξη της ινσουλινοθεραπείας;

6 Impact of Intensive Therapy in Diabetes Summary of Major Clinical Trials Study Microvascular CVD Mortality DCCT/EDIC UKPDS ACCORD ADVANCE VADT Initial Trial Long Term Follow-up

7 Μεταβολική μνήμη στο ΣΔ τύπου 2 Acheiving early glycemic control may generate a good legacy effect Median HbA1c (%) Conventional Metformin 6 0 UKPDS Holman et al Difference in HbA1c was lost after first year but patients in the initial intensive arm still had lower incidence of any complication: 24% reduction in microvascular complications 15% reduction in MI 13% reduction in all-cause mortality HbA1c=haemoglobin A1c. Diabetes Trials Unit. UKPDS Post Trial Monitoring. UKPDS 80 Slide Set. Available at: Accessed 12 September, 2008; Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359: ; UKPDS 33. Lancet. 1998; 352:

8 Μεταβολική μνήμη στο ΣΔ τύπου 2 Acheiving early glycemic control may generate a good legacy effect Median HbA1c (%) Conventional Metformin Legacy effect UKPDS Holman et al Difference in HbA1c was lost after first year but patients in the initial intensive arm still had lower incidence of any complication: 24% reduction in microvascular complications 15% reduction in MI 13% reduction in all-cause mortality HbA1c=haemoglobin A1c. Diabetes Trials Unit. UKPDS Post Trial Monitoring. UKPDS 80 Slide Set. Available at: Accessed 12 September, 2008; Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359: ; UKPDS 33. Lancet. 1998; 352:

9 Achieving late glycemic control may generate a bad legacy effect increasing risk of complications Before entering VADT intensive treatment arm After entering VADT intensive treatment arm HbA1c (%) Generation of a bad glycemic legacy drives risk of complications Ideal HbA1c Time since diagnosis (years) Hypothetical representation of the natural history of diabetic patients in the VADT study: initial poor glycaemic control increases risk of complications later in disease course HbA1c=haemoglobin A1c; T2DM=type 2 diabetes mellitus. Adapted from Del Prato S. Diabetologia. 2009; 52:

10 Η ινσουλινοθεραπεία πρέπει να ξεκινάει έγκαιρα

11 Υπάρχει καθυστέρηση στην αλλαγή θεραπείας

12 Time to insulin initiation and incidence of complications are increasing Median duration until insulin initiation (years) Patients with at least 1 macrovascular event before initiation (%) Kotav K, et al, Diabetologia 2011; 54 Suppl.1)374

13

14 Αιτίες αναβολής ινσουλινοθεραπείας από επαγγελματίες υγείας και ασθενείς A Cahn, R. Miccoli, A Dardano, S DelPrato. Lancet Diabetes Endocrinol 2015, Aug 3(8)

15 ADA Standards of Medical Care in Diabetes 2017 The progressive nature of T2DM should be regularly & objectively explained to T2DM patients. Avoid using insulin as a threat, describing it as a failure or punishment. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64-S74

16 Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64-S74

17 Στην αρχή της θεραπείας, εάν η HbA1c είναι μεγαλύτερη από 10%, η γλυκόζη νηστείας είναι μεγαλύτερη από 300 mg/dl ή ο ασθενής έχει συμπτωματική υπεργλυκαιμία και/ή απώλεια βάρους

18 Αποτυχία επίτευξης γλυκαιμικών στόχων με τα άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα Αντενδείξεις των άλλων φαρμάκων (νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια) Όταν θέλουμε γρήγορη ρύθμιση Σε νοσηλευόμενους ασθενείς Σε ΔΚΟ/ΥΥΚ

19 Με ποιο θεραπευτικό σχήμα θα ξεκινήσουμε;

20 Combination Injectable Therapy in T2DM American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64-S74

21 Addition of Biphasic, Prandial, or Basal Insulin to Oral Therapy in Type 2 Diabetes Holman RR et al. N Engl J Med 2007;357:

22 Συμβολή των αναλόγων βασικής ινσουλίνης στη θεραπεία του διαβήτη Βασική αναφορά των συστάσεων θεραπείας Σταθερή επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων, με χαμηλότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας Σταδιακή εντατικοποίηση για συνέχιση της θεραπείας Θετικά αποτελέσματα στην ποιότητα ζωής Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012;35: Diabetes Care 2015;38: or Diabetologia 2015; /s Diabetes Care 2012;35: or Diabetologia 2012;55:

23 Diabetes care, volume 28, number 2, 2005

24 Αρχίζουμε με το πιο απλό και εύκολο σχήμα ινσουλινοθεραπείας που μπορεί να διατηρήσει τον γλυκαιμικό έλεγχο Προσθήκη μίας βραδινής ένεσης βασικής ινσουλίνης

25 Με την πρόοδο του ΣΔ τύπου 2 πρώτα αυξάνονται οι μεταγευματικές τιμές γλυκόζης Γλυκόζη (mg/dl) Γλυκόζη (mg/dl) Περίοδος νηστείας Πρωινή περίοδος 60 06:00 12:00 18:00 24:00 06:00 Μεταγευματική περίοδος Αύξηση HbA1c από 6,5 6,9 % Κυρίως αύξηση των μεταγευματικών επιπέδων γλυκόζης Diabetes Care 30: , 2007

26 Αύξηση HbA1c από 7 7,9 % 150 Γλυκόζη (mg/dl) Γλυκόζη (mg/dl) Περίοδος νηστείας Πρωινή περίοδος Μεταγευματική περίοδος Κυρίως αύξηση των επιπέδων γλυκόζης κατά την πρωινή περίοδο 60 06:00 12:00 18:00 24:00 06:00 Diabetes Care 30: , 2007

27 Οι προγευματικές τιμές γλυκόζης συσχετίζονται με τις μεταγευματικές τιμές της γλυκόζης συμμετέχοντας κατά 50% στη μεταβλητότητά τους Diabetes care, 25, 2002: 1247

28 Η μείωση των προγευματικών τιμών οδηγεί και σε μείωση των μεταγευματικών τιμών Μεταγευματική γλυκόζη (mg/dl) < >200 Προγευματική γλυκόζη (mg/dl) Diabetologia (2006) 49:

29 Προσθήκη μίας βραδινής ένεσης βασικής ινσουλίνης Καταστολή ηπατικής γλυκονεογένεσης κατά τη διάρκεια της νύκτας και ιδίως τις πρωινές ώρες Αναχαίτιση πρωινών εξάρσεων υπεργλυκαιμίας Ταυτόχρονη μείωση ως ένα βαθμό και των μεταγευματικών σακχάρων

30 Σε όλα τα άτομα με ΣΔΤ 2 είναι εμφανείς γευματικές αποκλίσεις Γλυκόζη αίματος (mg/dl) ΣΔΤ2 με πολύ αυξημένη γλυκόζη αίματος Γλυκόζη αίματος (mmol/l) 0 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00 08:00 Reaven G. Diabetes 1988;37: Μη διαβητικό προφίλ Ώρα ημέρας

31 Σε όλα τα άτομα με ΣΔΤ 2 είναι εμφανείς γευματικές αποκλίσεις 500 Προσθήκη βασικής ινσουλίνης 27.8 Γλυκόζη αίματος (mg/dl) Γλυκόζη αίματος (mmol/l) 0 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00 08:00 Reaven G. Diabetes 1988;37: Μη διαβητικό προφίλ Ώρα ημέρας

32 Σε όλα τα άτομα με ΣΔΤ 2 είναι εμφανείς γευματικές αποκλίσεις 500 Προσθήκη βασικής ινσουλίνης 27.8 Γλυκόζη αίματος (mg/dl) Γλυκόζη αίματος (mmol/l) 0 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00 08:00 Reaven G. Diabetes 1988;37: Μη διαβητικό προφίλ Ώρα ημέρας

33 Ταχείας έναρξης μείωση της HbA1c με την ινσουλίνη glargine (+μετφορμίνη +SU) στο ΣΔΤ2 Μεμονωμένη και συγκεντρωτική ανάλυση 15 μελετών ΤΤΤ (FPG <5,6 mm/<100 mg/dl) Δ (12 εβδ.): -1,4-1,3-1,4-1,4-1,6-1,5-1,6-1,4-0,8-1,5 Δ (24 εβδ.): -1,5-1,4-1,5-1,7-1,9-1,8-1,8-1,8-0,9-1,6 10 Μέση HbA1c (%) ,7 7,3 7,2 8,5 7,2 7,1 8,5 7,1 7,0 8,8 7,4 7,1 9,1 7,5 Στους 3 μήνες επιτεύχθηκε >90% της επίδρασης στην HbA1c που επιτεύχθηκε στους 6 μήνες 7,2 8,9 7,4 7,1 8,7 7,1 6,9 8,8 7,4 7,0 7, 6 6,8 6,7 8,7 7,2 7,1 L2T3 INSIGHT TTT TRIPLE 4021 LAPTOP INITIATE Therapy APPOLLO Έναρξη Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 24 TULIP Συγκεντ. n=1158 Τροποποίηση από Owens DR, et al. Diabetes Technol Ther 2013; 15(S1): A88 & Poster P170

34 Χαμηλή συχνότητα υπογλυκαιμιών με Glargine σε ασθενείς με ΣΔ-2 (συγκεντρωτικά δεδομένα) Υπογλυκαιμικά Επεισόδια ανά Ασθενή-Έτος <1 επιβεβαιωμένο επεισόδιο ανά ασθενή έτος (Σάκχαρο PG <56 mg/dl) (Βασική Ινσουλίνη + δισκία OAD) ΣΥΝΟΛΟ Νυκτερινές Σοβαρές Όριο PG (mgl/dl): <70 <56 <70 <56 57% των ασθενών, HbA1c <7% <36 15 Τreat-Τo-Τarget τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες με διάρκεια 24 εβδομάδες Treat-to-target : Αλγόριθμοι τιτλοποίησης με στόχο FPG <100 mg/dl Στάθμιση ως προς ΔΜΣ/BMI έναρξης, διάρκεια Διαβήτη, ηλικία, κατηγορία δισκίων Προσαρμογή από devries H, et al. Diabetes 2013; 62 (Suppl. 1): A243 & ADA 2013 Poster Hypoglycemia event rates estimated and analyzed using negative binomial regression

35 Πώς ξεκινάμε την αγωγή με βασική ινσουλίνη;

36 Combination Injectable Therapy in T2DM American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64-S74

37 Έναρξη με βασική ινσουλίνη Έναρξη με 10 U ή με 0,1-0,2 U/kgΒΣ/ημέρα (Εάν HbA1c >8% 0,2-0,3 U/kgΒΣ/ημέρα) Τιτλοποίηση κατά 10-15% ή 2-4 U 1-2 φορές την εβδομάδα μέχρι να πετύχουμε το στόχο γλυκόζης νηστείας Υπογλυκαιμία : έλεγχος για πιθανή αιτία, διαφορετικά μείωση της δόσης κατά 4 U ή 10-20%

38 Πότε θα εντατικοποιήσουμε;

39 Εντατικοποίηση ινσουλινοθεραπείας Εάν 3-6 μήνες από την έναρξη της θεραπείας με βασική ινσουλίνη έχουμε: 1) Ικανοποιητική γλυκόζη νηστείας, αλλά μεταγευματικές εξάρσεις υπεργλυκαιμίας >180 mg/dl και HbA1c > 7% 2) Συχνές υπογλυκαιμίες, νυκτερινές ή μεταξύ των γευμάτων, κατά την τιτλοποίηση της βασικής ινσουλίνης 3) Απαιτούμενη δόση βασικής > 0.5 U/kg/ημέρα ADA/EASD, Diabetes Care, vol 35, June 2012

40 Σε όλα τα άτομα με ΣΔΤ 2 είναι εμφανείς γευματικές αποκλίσεις 500 Προσθήκη βασικής ινσουλίνης 27.8 Γλυκόζη αίματος (mg/dl) Γλυκόζη αίματος (mmol/l) 0 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00 08:00 Reaven G. Diabetes 1988;37: Μη διαβητικό προφίλ Ώρα ημέρας

41 Σε όλα τα άτομα με ΣΔΤ 2 είναι εμφανείς γευματικές αποκλίσεις 500 Προσθήκη βασικής ινσουλίνης 27.8 Γλυκόζη αίματος (mg/dl) Μεταγευματικές αιχμές υπεργλυκαιμίας Γλυκόζη αίματος (mmol/l) 0 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00 08:00 Reaven G. Diabetes 1988;37: Μη διαβητικό προφίλ Ώρα ημέρας

42 Είναι σημαντική η μεταγευματική υπεργλυκαιμία;

43 Πάνω από 12 ώρες κάθε μέρα είμαστε σε μεταγευματική κατάσταση Πρωινό Μεσημεριανό Βραδυνό 8:00 12:00 16:00 17:00 23:00 4:00 8:00

44 Η μεταγευματική υπεργλυκαιμία και η συμμετοχή της στην HbA1c Monnier et Al. Diabetes Care (2):

45 Η μεταγευματική υπεργλυκαιμία είναι σημαντική όταν η HbA1c είναι μεταξύ 6.5%-8% Monnier et Al. Diabetes Care (2):

46 Ποιό είναι το κατάλληλο βήμα στην εντατικοποίηση;

47 Combination Injectable Therapy in T2DM American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64-S74

48 Δεύτερη ινσουλίνη ή αγωνιστής των υποδοχέων του GLP-1;

49 Επιλογές για πρόσθετο έλεγχο πέραν της βασικής ινσουλίνης Γευματική ινσουλίνη Αποτελεσματική στη ρύθμιση της PPG Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Αύξηση βάρους Ανάγκη συχνών αυτοελέγχων γλυκόζης Αγωνιστές του υποδοχέα του GLP-1 Αποτελεσματικοί στη ρύθμιση της PPG Απώλεια βάρους Χαμηλός κίνδυνος υπογλυκαιμιών Ναυτία, έμετοι, διάρροια Hirsch IB et al. Diabetes Obesity and Metabolism 2014; 16:

50 Meta-analyses of GLP-1 agonist and basal insulin combination treatment versus other anti-diabetic treatments, comparing HbA1c concentrations Lancet 2014; 384:

51 Meta-analyses of GLP-1 agonist and basal insulin combination treatment versus basal bolus treatment. Hypoglycaemia and change in weight

52 Βασική ινσουλίνη με αγωνιστή GLP-1R Βασική ινσουλίνη Αγωνιστής GLP-1R

53 Γευματική ινσουλίνη ή μείγματα ινσουλίνης;

54 Διαθέσιμες Ινσουλίνες Degludec Βασικές Γευματικές Ανάλογα Ανθρώπινες Σύγχρονες Ανάλογα Συμβατικές Ανθρώπινες Detemir Glargine ΝΡΗ Aspart Lispro Glulisine Actrapid Regular Διφασικές ή μείγματα Ανάλογα Ανθρώπινες Aspart + NPA/30% Lispro + NPL/25 ή 50% Actrapid + ΝΡΗ/30% Regular + ΝΡΗ/30%

55 Ανθρώπινες ινσουλίνες και ανάλογα Aspart, Lispro, Glulisine (4 5 ώρες) Επίπεδα στο πλάσμα Regular (6 8 ώρες) NPH (10 16 ώρες) Detemir (~20 ώρες ) Glargine (20-24 ώρες) Degludec (>24 ώρες) Διάρκεια δράσης (ώρες)

56 Σχήματα ινσουλινοθεραπείας στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 1 ένεση / 24ωρο 2 ενέσεις / 24ωρο 3 ενέσεις / 24ωρο 4 ενέσεις / 24ωρο

57 Μίμηση της πραγματικής έκκρισης ινσουλίνης Πρωινό Μεσημεριανό Βραδυνό Plasma Insulin 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Time

58 Μίμηση της πραγματικής έκκρισης ινσουλίνης Πρωινό Μεσημεριανό Βραδυνό Plasma Insulin Μείγμα ινσουλίνης 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Time

59 Σχήματα ινσουλινοθεραπείας Πρωινό Μεσημεριανό Βραδυνό Plasma Insulin Μείγμα ινσουλίνης +γευματική 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Time

60 Σχήματα ινσουλινοθεραπείας Πρωινό Μεσημεριανό Βραδυνό Plasma Insulin Μείγματα ινσουλίνης 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Time

61 Σχήματα ινσουλινοθεραπείας Πρωινό Μεσημεριανό Βραδυνό 3 δόσεις ανθρώπινης ινσουλίνης ταχείας δράσης Plasma Insulin 1 δόση ανθρώπινης ινσουλίνης μέσης διάρκειας 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Time

62 Έναρξη μειγμάτων ινσουλίνης Έναρξη με τα 2/3 της βασικής ινσουλίνης πριν το πρωινό και το 1/3 πριν το βραδινό (Εναλλακτικά 1/2 πρωί και 1/2 βράδυ) Τιτλοποίηση κατά 10-15% ή 1-2 U 1-2 φορές την εβδομάδα μέχρι να πετύχουμε το στόχο γλυκόζης Υπογλυκαιμία : έλεγχος για πιθανή αιτία, διαφορετικά μείωση της δόσης κατά 2-4 U ή 10-20% Πιθανή προσθήκη 3 ης ένεσης το μεσημέρι

63 Σχήματα ινσουλινοθεραπείας προβλήματα μειγμάτων Πρόγευμα Γεύμα Δείπνο Δράση ινσουλίνης υψηλό πρωινό σάκχαρο Υπογλυκαιμία υψηλό απογευματινό σάκχαρο 2 δόσεις μείγματος ινσουλίνης ταχείας και μέσης διάρκειας 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 Ώρα 8:00

64 Σχήματα ινσουλινοθεραπείας προβλήματα μειγμάτων Πρόγευμα Γεύμα Δείπνο Δράση ινσουλίνης υπογλυκαιμία υψηλό απογευματινό σάκχαρο 2 δόσεις μείγματος ινσουλίνης ταχείας και μέσης διάρκειας 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 Ώρα 8:00

65 Σχήματα ινσουλινοθεραπείας προβλήματα μειγμάτων Πρόγευμα Γεύμα Δείπνο Δράση ινσουλίνης υψηλό πρωινό σάκχαρο 2 δόσεις μείγματος ινσουλίνης ταχείας και μέσης διάρκειας υπογλυκαιμία 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 Ώρα 8:00

66 ΕΠΙΛΟΓΗ ΔΙΦΑΣΙΚΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Η επιτυχία της στηρίζεται στη σταθερότητα Σταθερές διατροφικές συνήθειες Σταθερές δραστηριότητες Εύκολη τιτλοποίηση δόσεων Διευκόλυνση ηλικιωμένων

67 Μίμηση της πραγματικής έκκρισης ινσουλίνης Πρωινό Μεσημεριανό Βραδυνό Plasma Insulin Γευματική ινσουλίνη /day Βασική 1/day 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Time

68 Μίμηση της πραγματικής έκκρισης ινσουλίνης Πρωινό Μεσημεριανό Βραδυνό Plasma Insulin Γευματική ινσουλίνη με το κύριο γεύμα Βασική 1/day 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Time

69 Μίμηση της πραγματικής έκκρισης ινσουλίνης Πρωινό Μεσημεριανό Βραδυνό Plasma Insulin Γευματική ινσουλίνη /day Βασική 1/day 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Time

70 Μίμηση της πραγματικής έκκρισης ινσουλίνης Πρωινό Μεσημεριανό Βραδυνό Plasma Insulin Γευματική ινσουλίνη 3/day Βασική 1/day 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Time

71 Προσθήκη γευματικής ινσουλίνης Έναρξη με 4 U ή με 0,1 U/kg ή 10% της βασικής ινσουλίνης (Εάν HbA1c <8% μείωση της βασικής ινσουλίνης αντίστοιχα) Τιτλοποίηση κατά 10-15% ή 1-2 U 1-2 φορές την εβδομάδα μέχρι να πετύχουμε το στόχο γλυκόζης Υπογλυκαιμία : έλεγχος για πιθανή αιτία, διαφορετικά μείωση της δόσης κατά 2-4 U ή 10-20% Το ίδιο με τις επόμενες δόσεις ινσουλίνης

72 ΔΥΣΚΟΛΙΕΣ ΚΑΙ ΠΡΟΚΛΗΣΕΙΣ ΣΧΗΜΑΤΟΣ BASAL/BOLUS Ευαισθητοποιημένοι, συνεργάσιμοι και πειθαρχημένοι ασθενείς υψηλού επιπέδου μετά από άριστη εκπαίδευση Απαιτούμενες ημερήσιες ενέσεις πολλές Απαιτούμενες μετρήσεις για την τιτλοποίηση πολλές Υπολογισμός υδατανθράκων/γεύμα και αντίστοιχη τιτλοποίηση της δόσης της γευματικής ινσουλίνης

73 Κατευθυντήριες οδηγίες ADA 2016

74 Combination Injectable Therapy in T2DM American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64-S74

75

76

77 «Ένα ταξίδι χιλίων χιλιομέτρων αρχίζει μ' ένα βήμα» Λάο Τσε

78 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ