ΡΤΥΧΙΑΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΕΚΣΙΜΗΗ ΣΗ ΤΧΕΣΙΗ ΣΩΝ ΔΙΑΙΣΗΣΙΚΩΝ ΤΝΗΘΕΙΩΝ ΜΕ ΣΗ ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΛΙΠΩΔΗ ΝΟΟ ΣΟΤ ΗΠΑΣΟ: ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΗ ΜΕΛΕΣΗ ΑΘΕΝΩΝ-ΜΑΡΣΤΡΩΝ

Transcript

1 ΧΑΟΚΟΡΕΙΟ ΡΑΝΕΡΙΣΤΗΜΙΟ ΤΜΗΜΑ ΕΡΙΣΤΗΜΗΣ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΑΤΟΦΗΣ ΡΤΥΧΙΑΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΕΚΣΙΜΗΗ ΣΗ ΤΧΕΣΙΗ ΣΩΝ ΔΙΑΙΣΗΣΙΚΩΝ ΤΝΗΘΕΙΩΝ ΜΕ ΣΗ ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΛΙΠΩΔΗ ΝΟΟ ΣΟΤ ΗΠΑΣΟ: ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΗ ΜΕΛΕΣΗ ΑΘΕΝΩΝ-ΜΑΡΣΤΡΩΝ ΙΩΑΝΝΑ ΚΕΧΙΜΡΑΗ (Α.Μ ) ΥΡΕΥΘΥΝΗ ΚΑΘΗΓΗΤΙΑ: ΚΟΝΤΟΓΙΑΝΝΗ ΜΕΟΡΗ ΤΙΜΕΛΗΣ ΕΡΙΤΟΡΗ: ΡΑΝΑΓΙΩΤΑΚΟΣ ΔΗΜΟΣΘΕΝΗΣ ΜΑΝΙΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΟΝΤΟΓΙΑΝΝΗ ΜΕΟΡΗ ΑΘΗΝΑ 2010

2 ΕΥΧΑΙΣΤΙΕΣ Με τθ βοικεια του Θεοφ τζςςερα υπζροχα χρόνια φοιτθτικισ ηωισ ζφταςαν ςτο τζλοσ τουσ και θ παροφςα πτυχιακι εργαςία ολοκλθρϊκθκε. Αρχικά, κα ικελα να ευχαριςτιςω από καρδιάσ τθν επιβλζπουςα κακθγιτρια μου κ. Μερόπθ Κοντογιάννθ για τθν εμπιςτοςφνθ που μου ζδειξε, αλλά και για τισ πολφτιμεσ γνϊςεισ, ςυμβουλζσ και εμπειρίεσ που μοιράςτθκε μαηί μου όλο αυτό το διάςτθμα. Ζνα μεγάλο ευχαριςτϊ ανικει αδιαμφιςβιτθτα ςτθ μεταπτυχιακι φοιτιτρια του τμιματοσ Ναυςικά Τιλελι που ιταν πάντα πρόκυμθ να με βοθκιςει και να με κακοδθγιςει ςε οτιδιποτε χρειαηόμουν. Επίςθσ, κα ικελα να ευχαριςτιςω τουσ πολφ καλοφσ φίλουσ μου εντόσ και εκτόσ πανεπιςτθμίου (Ζρθ, Ζφθ, Κωνςταντίνα, Μαρία, Μιχάλθσ) που ιταν δίπλα μου όλα αυτά τα χρόνια και ο κακζνασ με βοικθςε με το δικό του τρόπο τόςο ςε εκπαιδευτικό, όςο και ςε προςωπικό επίπεδο. Θα ικελα να εκφράςω ζνα ξεχωριςτό ευχαριςτϊ ςτο Μιχάλθ γιατί ουςιαςτικά ιταν αυτόσ που με ζφερε ςε επαφι με τθν κ. Κοντογιάννθ και ξεκίνθςε αυτι θ υπζροχθ ςυνεργαςία. Τζλοσ, δεν κα μποροφςα να παραλείψω να ευχαριςτιςω τουσ γονείσ μου για τθν αγάπθ και εμπιςτοςφνθ που μου δείχνουν όλα αυτά τα χρόνια. Χωρίσ τθ ςτιριξι τουσ δεν κα είχα καταφζρει να πραγματοποιιςω τα όνειρά μου. Σαν ζνα ελάχιςτο δείγμα ευγνωμοςφνθσ, κα ικελα να τουσ αφιερϊςω τθν εργαςία αυτι. 2

3 ΡΕΙΕΧΟΜΕΝΑ ΡΕΙΛΘΨΘ... 5 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΟΣ ΜΘ ΑΛΚΟΟΛΙΚΘ ΛΙΡΩΔΘΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΘΡΑΤΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΘ ΟΙΣΜΟΣ ΕΡΙΔΘΜΙΟΛΟΓΙΑ ΡΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΡΑΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΑΙΤΙΑ ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΡΑΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΛΙΝΙΚΟΙ ΡΑΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΣΥΜΡΕΙΦΟΙΚΟΙ ΡΑΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΔΙΑΤΟΦΘ ΣΩΜΑΤΙΚΘ ΔΑΣΤΘΙΟΤΘΤΑ ΚΛΙΝΙΚΘ ΕΙΚΟΝΑ ΕΓΑΣΤΘΙΑΚΑ ΕΥΘΜΑΤΑ ΔΙΑΓΝΩΣΘ ΑΝΤΙΜΕΤΩΡΙΣΘ ΣΥΝΟΨΘ Ο ΟΛΟΣ ΤΘΣ ΔΙΑΤΟΦΘΣ ΣΤΘΝ ΕΜΦΑΝΙΣΘ ΚΑΙ ΣΤΘΝ ΕΞΕΛΙΞΘ ΤΘΣ ΜΘ ΑΛΚΟΟΛΙΚΘΣ ΛΙΡΩΔΟΥΣ ΝΟΣΟΥ ΤΟΥ ΘΡΑΤΟΣ ΕΡΙΡΕΔΟ ΘΕΡΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ ΕΡΙΡΕΔΟ ΟΜΑΔΩΝ ΤΟΦΙΜΩΝ ΕΡΙΡΕΔΟ ΔΙΑΤΟΦΙΚΩΝ ΡΟΤΥΡΩΝ ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΟΣ ΣΚΟΡΟΣ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΡΛΘΘΥΣΜΟΣ ΤΘΣ ΜΕΛΕΤΘΣ ΔΕΙΓΜΑΤΟΛΘΨΙΑ-ΤΥΧΑΙΟΡΟΙΘΣΘ ΑΤΟΜΙΚΟ ΚΑΙ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟ ΙΣΤΟΙΚΟ-ΚΛΙΝΙΚΘ ΕΞΕΤΑΣΘ

4 4.4 ΑΝΘΩΡΟΜΕΤΘΣΕΙΣ ΑΞΙΟΛΟΓΘΣΘ ΔΙΑΤΟΦΙΚΩΝ ΣΥΝΘΘΕΙΩΝ ΚΑΙ ΔΙΑΙΤΘΤΙΚΘΣ ΡΟΣΛΘΨΘΣ ΑΞΙΟΛΟΓΘΣΘ ΣΩΜΑΤΙΚΘΣ ΔΑΣΤΘΙΟΤΘΤΑΣ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΘ ΑΝΑΛΥΣΘ ΑΡΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΥΗΘΤΘΣΘ ΣΥΜΡΕΑΣΜΑΤΑ ΒΙΒΛΙΟΓΑΦΙΑ ΡΑΑΤΘΜΑ

5 ΡΕΙΛΗΨΗ ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Τα τελευταία χρόνια γίνεται ολοζνα και ςυχνότερθ θ εμφάνιςθ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ ςτουσ ενιλικεσ, μίασ από τισ πιο κοινζσ νόςουσ του ιπατοσ που ςχετίηεται με μεταβολικζσ καταςτάςεισ, όπωσ το μεταβολικό ςφνδρομο, ο ςακχαρϊδθσ διαβιτθσ τφπου 2 και τα καρδιαγγειακά νοςιματα και προδιακζτει για κίρρωςθ του ιπατοσ, θπατοκυτταρικι ανεπάρκεια και θπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Σφμφωνα με τθν υπάρχουςα βιβλιογραφία, ζχουν διερευνθκεί διάφοροι παράγοντεσ κινδφνου και θ πικανι ςυμμετοχι μακροχρόνιων διαιτθτικϊν ςυνθκειϊν που ςχετίηονται με τθν εμφάνιςθ και εξζλιξθ τθσ νόςου αυτισ. ΣΚΟΡΟΣ: Θ παροφςα μελζτθ ζχει ςκοπό να αναδείξει τθν πικανι ςυμμετοχι των μακροχρόνιων διαιτθτικϊν ςυνθκειϊν και ςυγκεκριμζνα τθσ κατανάλωςθσ ομάδων τροφίμων ι μεμονωμζνων τροφίμων ςτον κίνδυνο εμφάνιςθσ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ: Για τθν εκπόνθςθ τθσ πτυχιακισ μελζτθσ αυτισ χρθςιμοποιικθκε δείγμα 64 ατόμων. Ρενιντα επτά αςκενείσ που παρακολουκοφνται από το Εξωτερικό Θπατολογικό Ιατρείο τθσ Β Ρανεπιςτθμιακισ Κλινικισ του Ιπποκρατείου Γενικοφ Νοςοκομείου Ακθνϊν και επτά μάρτυρεσ ταιριαςμζνοι ζνασ προσ ζνα με επτά αςκενείσ ωσ προσ το φφλο, τθν θλικία και το Δείκτθ Μάηασ ςϊματοσ. Οι μετριςεισ περιελάμβαναν τθ λιψθ ατομικοφ και οικογενειακοφ ιςτορικοφ, τθ λιψθ ανκρωπομετρικϊν παραμζτρων, τθν ανάλυςθ ςφςταςθσ ςϊματοσ, τθν αξιολόγθςθ διατροφικϊν ςυνθκειϊν και διαιτθτικισ πρόςλθψθσ και τθν αξιολόγθςθ Σωματικισ Δραςτθριότθτασ. ΑΡΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Αναφορικά με τθ μεμονωμζνθ επίδραςθ τθσ κάκε ομάδασ τροφίμων και μεμονωμζνων τροφίμων ςτθν εμφάνιςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ βρζκθκε ότι καμία ομάδα τροφίμων ι μεμονωμζνο τρόφιμο δε φάνθκε να ςυςχετίηεται ςτατιςτικά ςθμαντικά με τον κίνδυνο εμφάνιςθσ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ, πικανότατα λόγω ανομοιογζνειασ του δείγματοσ ωσ προσ τον αρικμό των υγιϊν - μαρτφρων. Εντοφτοισ, θ κατανάλωςθ αμυλοφχων προϊόντων, λαχανικϊν, πουλερικϊν και ψαριϊν καλαςςινϊν παρουςίαηε τθ μεγαλφτερθ ςυνειςφορά ςτθν εμφάνιςθ τθσ νόςου. Θ κατανάλωςθ αμυλοφχων προϊόντων φάνθκε να ζχει επιβαρυντικι δράςθ, ενϊ θ 5

6 κατανάλωςθ λαχανικϊν, πουλερικϊν και ψαριϊν καλαςςινϊν φάνθκε να ζχει προςτατευτικι δράςθ, χωρίσ, όμωσ, τα ευριματα αυτά να είναι ςτατιςτικά ςθμαντικά. Επιπλζον, οι αςκενείσ είχαν ςτατιςτικά ςθμαντικι υψθλότερθ κατανάλωςθ αμυλοφχων τροφίμων, κόκκινου κρζατοσ και γλυκϊν και παρουςίαςαν μία τάςθ για υψθλότερθ κατανάλωςθ γαλακτοκομικϊν προϊόντων και για μειωμζνθ κατανάλωςθ φροφτων και λαχανικϊν. Τζλοσ, οι αςκενείσ είχαν υψθλότερο λόγο περιφζρειασ μζςθσ προσ ιςχίων και υψθλότερο ποςοςτό ςπλαγχνικοφ λίπουσ ςε ςχζςθ με τουσ υγιείσ-μάρτυρεσ. ΣΥΖΗΤΗΣΗ-ΣΥΜΡΕΑΣΜΑΤΑ: Οι διατροφικοί παράγοντεσ που μελετικθκαν φαίνεται να αλλθλεπιδροφν ςθμαντικά με τθν εμφάνιςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ, αλλά για τθν εξαγωγι αςφαλϊν ςυμπεραςμάτων κρίνεται απαραίτθτθ θ επαναξιολόγθςθ των αποτελεςμάτων μετά το πζρασ τθσ δειγματολθψίασ. Κακίςταται, λοιπόν, ςθμαντικι θ περαιτζρω διερεφνθςθ των επιβαρυντικϊν παραγόντων για τθν εμφάνιςθ τθσ νόςου και των καλφτερων προςεγγίςεων που κα τροποποιιςουν αποτελεςματικά το ςφγχρονο τρόπο ηωισ. 6

7 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΟΣ 1. ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΛΙΡΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΗΡΑΤΟΣ 1.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο ςφγχρονοσ τρόποσ ηωισ, με κφρια χαρακτθριςτικά τθ δυτικοφ τφπου δίαιτα και τθν κακιςτικι ηωι, ςε ςυνδυαςμό με τθν αδιαμφιςβιτθτθ επίδραςθ τθσ γενετικισ προδιάκεςθσ, ζχουν οδθγιςει ςτθν εμφάνιςθ νοςθμάτων και πακολογικϊν καταςτάςεων, που μζχρι λίγα χρόνια πριν δεν είχαν παρατθρθκεί τόςο ςε ενιλικα άτομα, όςο και ςε άτομα μικρότερθσ θλικίασ. Ζνα τζτοιο παράδειγμα πακολογικισ κατάςταςθσ που εμφανίηεται ολοζνα και ςυχνότερα είναι θ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ (Non alcoholic fatty liver disease Nafld), που μόλισ τα τελευταία χρόνια ζχει κερδίςει το ερευνθτικό ενδιαφζρον επιςτθμόνων του χϊρου τθσ υγείασ. Θ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ είναι μία από τισ πιο κοινζσ νόςουσ του ιπατοσ, κακϊσ ο επιπολαςμόσ τθσ ςτο γενικό πλθκυςμό των Δυτικϊν χωρϊν εκτιμάται ςτο 20-30% (Bedogni et al., 2005). Θ νόςοσ εμφανίηει ζνα ευρφ ιςτολογικό φάςμα, που περιλαμβάνει τισ υποπεριπτϊςεισ τθσ απλισ θπατικισ ςτεάτωςθσ και τθσ μθ αλκοολικισ ςτεατοθπατίτιδασ (Non alcoholic steatohepatitis Nash). Αρχικά, κεωρείτο ότι ιταν μια ιπια κατάςταςθ, ενϊ ςιμερα αναγνωρίηεται όλο και περιςςότερο ωσ θ κφρια αιτία νοςθρότθτασ και κνθτότθτασ ςχετιηόμενθσ με το ιπαρ. Μελζτεσ που ζχουν παρακολουκιςει ομάδεσ αςκενϊν ζχουν δείξει ότι θ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ μπορεί να οδθγιςει ςε μεγαλφτερο βακμό ςε θπατικι ίνωςθ και ςε μικρότερο βακμό ςε κίρρωςθ (με ταυτόχρονθ φπαρξθ κινδφνου για ανάπτυξθ πυλαίασ υπζρταςθσ), θπατοκυτταρικι ανεπάρκεια και θπατοκυτταρικό καρκίνωμα (Adams et al., 2005). Επίςθσ, ζχει αποδειχκεί ότι θ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ είναι ιςχυρά ςυνδεδεμζνθ με τα χαρακτθριςτικά του μεταβολικοφ ςυνδρόμου. Θ αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ είναι ζνασ πακογόνοσ παράγοντασ κλειδί τόςο ςτο μεταβολικό ςφνδρομο, όςο και ςτθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Διακζςιμα δεδομζνα από κλινικζσ, πειραματικζσ και επιδθμιολογικζσ μελζτεσ υποδεικνφουν ότι θ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ φαίνεται να είναι θ θπατικι εκδιλωςθ του μεταβολικοφ ςυνδρόμου (Marchesini et al., 2001, Paschos et al., 2009). 7

8 Συνεπϊσ, ο ζγκαιροσ εντοπιςμόσ ατόμων με μθ αλκοολικι λιπϊδθ διικθςθ του ιπατοσ ι αυξθμζνο κίνδυνο εμφάνιςισ τθσ είναι ηωτικισ ςθμαςίασ για τθν ανάπτυξθ ςχετικϊν και αποτελεςματικϊν παρεμβάςεων ςτισ ομάδεσ αυτζσ, με απϊτερο ςκοπό τθ μείωςθ τθσ εκδιλωςθσ των ςυνοδϊν νοςθμάτων (π.χ. μεταβολικό ςφνδρομο, ςακχαρϊδθσ διαβιτθσ τφπου 2, καρδιαγγειακά νοςιματα, προχωρθμζνθ θπατικι νόςοσ και κίρρωςθ) (Σχιμα 1.1.1). Κλειδί για τον εντοπιςμό αυτό αποτελεί αδιαμφιςβιτθτα θ διερεφνθςθ των παραγόντων εκείνων που οδθγοφν ςτθν εμφάνιςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Σχιμα 1.1.1: Η μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ (NAFLD) ςυςχετίηεται με τθν εμφάνιςθ ι τθν παρουςία ςακχαρϊδθ διαβιτθ τφπου 2, μεταβολικοφ ςυνδρόμου και καρδιαγγειακϊν νοςθμάτων, ενϊ φαίνεται να προδιακζτει για προχωρθμζνεσ μορφζσ θπατικϊν αςκενειϊν, όπωσ θ μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα (NASH) και θ κίρρωςθ. Θ ανικανότθτα επαρκοφσ λειτουργίασ των β-κυττάρων χαρακτθρίηει τα άτομα εκείνα που αναπτφςςουν υπεργλυκαιμία ςε ςυνδυαςμό με το μεταβολικό ςφνδρομο (Μετάφραςθ από Yki-Jarvinen et al., 2001, Kotronen et al., 2008). 1.2 ΟΙΣΜΟΣ Θ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ είναι μία κλινικοπακολογικι οντότθτα με ευρφ ιςτολογικό φάςμα που περιλαμβάνει τθν απλι θπατικι ςτεάτωςθ και τθ μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα. Ορίηεται ωσ ςυςςϊρευςθ λίπουσ ςτο ιπαρ και κακορίηεται υπολογίηοντασ το ποςοςτό των θπατοκυττάρων που περιζχουν ςταγονίδια λίπουσ. Το προτεινόμενο χαμθλότερο κατϊφλι που ορίηει τθ νόςο είναι το 5-10% των θπατοκυττάρων (Kotronen et al., 2008). Τα χαρακτθριςτικά τθσ ςτεατοθπατίτιδασ περιλαμβάνουν θπατοκυτταρικό τραυματιςμό (αφξθςθ του μεγζκουσ των θπατοκυττάρων και των μιτοχονδρίων, απόπτωςθ/νζκρωςθ), φλεγμονι και ίνωςθ. Υπάρχουν διαφορετικζσ 8

9 προτάςεισ για τα επίπεδα τθσ κατανάλωςθσ αλκοόλ που μποροφν να διαχωρίςουν αξιόπιςτα τθν αλκοολικι από τθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Ρολλοί ειδικοί αποδζχονται ότι το μζγιςτο επιτρεπτό επίπεδο τθσ πρόςλθψθσ αλκοόλ για τον οριςμό τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ είναι 2 ποτά τθν θμζρα για τουσ άνδρεσ (140 γραμμάρια αικανόλθσ τθν εβδομάδα) και 1 ποτό τθν θμζρα για τισ γυναίκεσ (70 γραμμάρια αικανόλθσ τθν εβδομάδα) (Farrell et al., 2006). Θ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ μπορεί να κατθγοριοποιθκεί ωσ πρωτοπακισ ι δευτεροπακισ ανάλογα με τθν υποκείμενθ πακογζνεια. Θ πρωτοπακισ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ ςχετίηεται με τθν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ και το μεταβολικό ςφνδρομο. Άλλεσ καταςτάςεισ που ςχετίηονται με τθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ (δευτεροπακισ) είναι θ ολικι παρεντερικι διατροφι, θ οξεία αςιτία, οριςμζνεσ εγχειρίςεισ ςτθν περιοχι τθσ κοιλιάσ και θ χριςθ οριςμζνων φαρμάκων. Επιπλζον, ςχετίηεται με τθν θπατίτιδα C, το AIDS και μεταβολικζσ διαταραχζσ, όπωσ θ υποβθταλιποπρωτεϊναιμία, θ λιποδυςτροφία, ο υποκυρεοειδιςμόσ, θ υποκαλαμικισ αιτιολογίασ παχυςαρκία και άλλα (Adams et al., 2007, Duvnjak et al., 2007). Τζλοσ, μελζτεσ υποδεικνφουν ότι θ ζκκεςθ ςε οργανικοφσ διαλφτεσ, ίςωσ, διαδραματίηει κάποιο ρόλο ςτθν ανάπτυξθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Lundqvist et al., 1999), ενϊ γυναίκεσ με το ςφνδρομο των πολυκυςτικϊν ωοκθκϊν ζχουν πικανόν αυξθμζνο επιπολαςμό τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Setji et al. 2006, Paschos et al., 2009). 1.3 ΕΡΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Οι προςπάκειεσ για ανίχνευςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ ςτο γενικό πλθκυςμό είναι περιοριςμζνεσ εξαιτίασ τθσ χαμθλισ ακρίβειασ των εργαλείων ανίχνευςθσ και του δφςκολου προςδιοριςμοφ του ιςτορικοφ κατανάλωςθσ αλκοόλ. Ραρά τουσ περιοριςμοφσ, μελζτεσ προτείνουν ότι το 20-30% των ατόμων ςτισ δυτικζσ χϊρεσ ζχουν μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ (Σχιμα 1.3.1) (Bedogni et al., 2005). Θ νόςοσ, αυτι, φαίνεται να ςχετίηεται και να εξθγεί τθν παρατθροφμενθ αφξθςθ των επιπζδων των αμινοτρανςφεραςϊν ςτο αίμα (Clark et al., 2003). Ο επιπολαςμόσ τθσ νόςου κυμαίνεται από 16,5% ςε λιπόςαρκα άτομα μζχρι και 75% ςε παχφςαρκα άτομα (Bellentani et al., 2000). Θ νόςοσ ζχει διαγνωςτεί ςε όλεσ τισ θλικιακζσ ομάδεσ, ακόμα και ςε παιδιά, ςτα οποία είναι ςτενά ςυνδεδεμζνθ με τθν παχυςαρκία. Ο επιπολαςμόσ τθσ μθ αλκοολικισ 9

10 Σχιμα 1.3.1: Η πλειοψθφία των ατόμων με απλι θπατικι ςτεάτωςθ δεν αναπτφςςει μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα. Ραρ όλα αυτά, τα άτομα που κα αναπτφξουν μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα ζχουν μεγαλφτερο κίνδυνο εμφάνιςθσ κίρρωςθσ με επερχόμενο θπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) ι κάνατο (Μετάφραςθ από Preiss et al., 2008). λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ αυξάνει, επίςθσ, με τθν θλικία και τα υψθλότερα ποςοςτά εμφανίηονται μεταξφ των 40 και 49 ετϊν (Paschos et al., 2009). Ραρόλο που ςε παλαιότερεσ μελζτεσ θ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ ιταν πιο ςυχνι ςτισ γυναίκεσ, το αντίκετο βρζκθκε ςε πρόςφατεσ μελζτεσ. Εντοφτοισ, τα αποτελζςματα τθσ Ιταλικισ μελζτθσ «Διόνυςοσ» υποςτθρίηουν ότι το φφλο δεν αποτελεί παράγοντα κινδφνου για τθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ ςτο γενικό πλθκυςμό (Bedogni et al. 2005). Μελζτεσ ςτισ Θνωμζνεσ Ρολιτείεσ τθσ Αμερικισ αναφζρουν ότι ο επιπολαςμόσ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ ποικίλει ςθμαντικά ανάλογα με τθν εκνικότθτα (45% ςτουσ Ιςπανόφωνουσ, 33% ςτουσ λευκοφσ, 24% ςτουσ ζγχρωμουσ) (Browning et al., 2004). Θ παχυςαρκία είναι παροφςα ςτθν πλειονότθτα των ατόμων με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ και αποτελεί ανεξάρτθτο παράγοντα κινδφνου, που επθρεάηει άμεςα τθν εξζλιξθ τθσ νόςου. Επίςθσ, ο ρόλοσ τθσ κεντρικισ κατανομισ του λίπουσ φαίνεται κρίςιμοσ. Το ςπλαγχνικό λίποσ είναι μια ςθμαντικι πθγι τριγλυκεριδίων που οδθγεί ςτθ ςτεάτωςθ. Το γεγονόσ, αυτό, ίςωσ, εξθγεί τθν εμφάνιςθ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ ςε άτομα με κεντρικι παχυςαρκία. Επιπλζον, ο επιπολαςμόσ αυξάνεται ςε άτομα με διαταραγμζνθ ανοχι ςτθ γλυκόηθ (43%) και ςε νεοδιαγνωςμζνα άτομα με ςακχαρϊδθ διαβιτθ (62%). Σε μία προοπτικι μελζτθ 100 ατόμων με ςακχαρϊδθ διαβιτθ τφπου 2, θ ςυχνότθτα εμφάνιςθσ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ ιταν 49%, γεγονόσ που επιβεβαιϊνει ότι ο ςακχαρϊδθσ διαβιτθσ είναι ζνασ ιςχυρά ςχετιηόμενοσ παράγοντασ κινδφνου για τθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Θ ινςουλινοαντίςταςθ και θ υπερινςουλιναιμία είναι οι υποκειμενικοί μθχανιςμοί που ςχετίηονται περιςςότερο με τθν 10

11 εμφάνιςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ ςε πολλοφσ αςκενείσ (Bedogni et al., 2005, Mareschini et al.,2001, Mareschini et al., 1999). 1.4 ΡΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Λαμβάνοντασ υπ όψθ το ευρφ φάςμα των καταςτάςεων που ζχουν ςυςχετιςτεί με τθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, δεν εκπλιςςει το γεγονόσ ότι κανζνασ κοινόσ μθχανιςμόσ δεν ζχει εξακριβωκεί για να εξθγιςει τθν πακογζνεια αυτισ τθσ νόςου. Θ ζλλειψθ των ςτοιχείων για τθν πακογζνεια οδθγεί ςτον ιςχυριςμό ότι θ μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα, ίςωσ, είναι το αποτζλεςμα αρκετϊν και ποικίλων αιτιολογικϊν παραγόντων, με αποτζλεςμα θ πακογζνεια να κεωρείται πολυπαραγοντικι. Κάποιοι μθχανιςμοί ζχουν προτακεί ωσ αίτια τθσ φλεγμονισ που χαρακτθρίηει τθ μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα, ςυμπεριλαμβανομζνθσ τθσ ανιςορροπίασ αμινοξζων, τθσ υπεργλυκαιμίασ (που ζχει προκλθκεί από ςακχαρϊδθ διαβιτθ ι υπερβολικι χοριγθςθ γλυκόηθσ), υπερβολικά επίπεδα αναβολικϊν ορμονϊν (π.χ. ινςουλίνθ) ςε ςχζςθ με τισ καταβολικζσ (π.χ. λεπτίνθ) ςτθν κυκλοφορία και ενδοτοξιναιμία (που ζχει προκλθκεί από ςιψθ ι βακτθριδιακι αλλόκεςθ). Ριο ςυγκεκριμζνα, κακεμία από αυτζσ τισ διαδικαςίεσ μπορεί να αλλάξει το μεταβολιςμό και να ευνοιςει τθ λιπογζνεςθ ςε ςχζςθ με τθ λιπόλυςθ. Ραρόλο που υποςτθρίηεται ότι ζνασ ι περιςςότεροι από αυτοφσ τουσ μθχανιςμοφσ διαδραματίηουν ρόλο ςτθ ςτεάτωςθ που ςχετίηεται με αςιτία, ςακχαρϊδθ διαβιτθ, ολικι παρεντερικι διατροφι και γαςτρεντερικι χειρουργικι παράκαμψθ (J-I bypass surgery), θ πικανότθτα ότι κάποιοι απ αυτοφσ είναι δευτερογενι ςυμπτϊματα (παρά αίτια) τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ δεν ζχει αποκλειςτεί. Επιπρόςκετα, επειδι θ θπατίτιδα και θ κίρρωςθ είναι λιγότερο ςυχνζσ από τθ ςτεάτωςθ, είναι πικανό ότι μόνο λίγεσ περιπτϊςεισ ςτεάτωςθσ μποροφν να προκαλζςουν ιςτολογικι εξζλιξθ ςε κίρρωςθ ι μία επιπρόςκετθ προςβολι είναι απαραίτθτθ για τθν εξζλιξθ αυτι. Οι ομοιότθτεσ ςτα ιςτολογικά χαρακτθριςτικά τθσ αλκοολικισ και τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ προτείνουν ότι κοινοί μθχανιςμοί εμπλζκονται ςτθν πακογζνεια των νόςων αυτϊν (Ρίνακασ 1.4.1) (Feldman M., 2002). 11

12 Ρίνακασ 1.4.1: Κοινοί μθχανιςμοί που εμπλζκονται ςτθν πακογζνεια αλκοολικισ και μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Feldman M., 2002). Συμβάλλων παράγοντασ Αλκοολικι νόςοσ του ιπατοσ Μθ αλκοολικι νόςοσ του ιπατοσ Ενεργοποίθςθ μικροςωμικϊν ενηφμων + + Ενδοτοξίνεσ + + Ενεργοποίθςθ μακροφάγων TNF-α + + Μιτοχονδριακζσ ανωμαλίεσ + + Μειωμζνο θπατοκυτταρικό ATP + + Οι κυριότεροι μθχανιςμοί που φαίνεται να οδθγοφν ςτθν εμφάνιςθ και ςτθν εξζλιξθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ είναι οι εξισ: α) Αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ Ππωσ προαναφζρκθκε, θ πακοφυςιολογία τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ δεν ζχει εξακριβωκεί ολοκλθρωτικά. Ραρ όλα αυτά θ ινςουλινοαντίςταςθ διαδραματίηει ζναν κφριο ρόλο ςτθν πακογζνεια του λιπϊδουσ ιπατοσ. Θ ινςουλινοαντίςταςθ μπορεί να οριςτεί ωσ μία κατάςταςθ ςτθν οποία: α) υψθλότερεσ ςυγκεντρϊςεισ ινςουλίνθσ από το κανονικό χρειάηονται για να επιτευχκοφν φυςιολογικζσ μεταβολικζσ απαντιςεισ ι β) φυςιολογικζσ ςυγκεντρϊςεισ ινςουλίνθσ αποτυγχάνουν να πετφχουν φυςιολογικζσ μεταβολικζσ απαντιςεισ (Bugianesi et al., 2005). Θ ινςουλίνθ είναι μία ορμόνθ με ποικίλεσ λειτουργίεσ, ςυμπεριλαμβανομζνθσ τθσ υποκίνθςθσ τθσ μεταφοράσ των κρεπτικϊν ςυςτατικϊν ςτα κφτταρα, τθσ ρφκμιςθσ τθσ γονιδιακισ ζκφραςθσ, τθσ τροποποίθςθσ τθσ ενηυμικισ δραςτθριότθτασ και τθσ ρφκμιςθσ τθσ ενεργειακισ ομοιόςταςθσ (De Luca et al., 2008). Θ ινςουλίνθ προςδζνεται ςτον υποδοχζα τθσ ςτθν ινςουλινοεξαρτϊμενθ κυτταρικι μεμβράνθ και ςτθ ςυνζχεια ο υποδοχζασ φωςφορυλιϊνεται και ενεργοποιοφνται οι πρωτεΐνεσ του υποςτρϊματοσ του υποδοχζα τθσ ινςουλίνθσ (IRS proteins). Οι πρωτεΐνεσ αυτζσ ςυνδζονται με τθν ενεργοποίθςθ 2 κφριων μονοπατιϊν: το μονοπάτι τθσ κινάςθσ τθσ 3-φωςφατιδυλοϊνοςιτόλθσ (Ι3Κ)/Β πρωτεϊνικισ κινάςθσ (ΚΒ), το οποίο είναι υπεφκυνο για τισ περιςςότερεσ από τισ μεταβολικζσ δράςεισ τθσ ινςουλίνθσ και το μονοπάτι τθσ ΑΜ κινάςθσ (ras-mitogen-activated protein kinase), το οποίο ρυκμίηει τθν ζκφραςθ κάποιων γονιδίων και εμπλζκεται με το μονοπάτι τθσ Ι3Κ για τον ζλεγχο τθσ κυτταρικισ ανάπτυξθσ και διαφοροποίθςθσ. Θ ΑΚΤ/ΚΒ είναι μία κινάςθ ςερίνθσ/κρεονίνθσ που ενεργοποιεί τθ μετακίνθςθ του μεταφορζα τθσ γλυκόηθσ (GLUT4) 12

13 ςτθν κυτταρικι μεμβράνθ, ευνοϊντασ ζτςι τθν είςοδο τθσ γλυκόηθσ ςτα κφτταρα. Ζνασ ακόμα ςτόχοσ τθσ ΑΚΤ/ΚΒ είναι θ κινάςθ τθσ 3-ςυνκάςθσ του γλυκογόνου (GSK 3). Θ φωςφορυλίωςθ τθσ GSK3 οδθγεί ςτθ μείωςθ τθσ δράςθσ τθσ ςυνκάςθσ του γλυκογόνου, γεγονόσ που αυξάνει τθ ςφνκεςθ του γλυκογόνου. Θ ΑΚΤ/ΚΒ επίςθσ ρυκμίηει τθν ζκφραςθ γλυκονεογενετικϊν και λιπογενετικϊν ενηφμων και ενεργοποιεί αποτελεςματικά το μονοπάτι που ρυκμίηει τθν πρωτεϊνικι ςφνκεςθ. Ζνασ αρικμόσ επίκτθτων παραγόντων, όπωσ το οξειδωτικό ςτρεσ, τα ελεφκερα λιπαρά οξζα, ο παράγοντασ νζκρωςθσ όγκων-α (Tumor necrosis factor- TNF-α) και διάφοροι ενδοκυττάριοι διαμεςολαβθτζσ εμπλζκονται ςτθν τροποποίθςθ των παραπάνω μονοπατιϊν, οδθγϊντασ ςτθν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ (McCullough et al., 2006, Taniguchi et al., 2006). Ενδιαφζρον είναι το γεγονόσ ότι θ μετφορμίνθ, ζνασ αντιυπεργλυκαιμικόσ παράγοντασ που μειϊνει τθν υπερινςουλιναιμία ςε αςκενείσ με ςακχαρϊδθ διαβιτθ τφπου 2 αποτρζπει τθν εμφάνιςθ ςτεατοθπατίτιδασ, γεγονόσ που υποςτθρίηει τθν πικανότθτα ότι θ υπερινςουλιναιμία προωκεί τθν εξζλιξθ από τθ ςτεάτωςθ ςτθ ςτεατοθπατίτιδα (Paschos et al., 2009). β) Υπόκεςθ 2 χτυπθμάτων (2-hit hypothesis) Το ευρζωσ αποδεκτό μοντζλο που εξθγεί τθν ανάπτυξθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ και τθν εξζλιξι τθσ από απλι ςτεάτωςθ ςε μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα είναι θ υπόκεςθ των 2 χτυπθμάτων (two-hit hypothesis). Το πρϊτο χτφπθμα είναι θ ςυςςϊρευςθ λιπιδίων ςτα θπατοκφτταρα και θ ινςουλινοαντίςταςθ είναι ο πακογενετικόσ παράγοντασ-κλειδί για τθν ανάπτυξθ θπατικισ ςτεάτωςθσ. Το δεφτερο χτφπθμα οδθγεί ςε θπατοκυτταρικό τραυματιςμό, φλεγμονι και ίνωςθ. Οι παράγοντεσ που είναι υπεφκυνοι για αυτό το δεφτερο χτφπθμα είναι το οξειδωτικό ςτρεσ και θ επακόλουκθ υπεροξείδωςθ των λιπιδίων, οι προφλεγμονϊδεισ κυτταροκίνεσ, οι λιποκυτταροκίνεσ (κυτταροκίνεσ λιπϊδουσ ιςτοφ) και μιτοχονδριακζσ δυςλειτουργίεσ (Day et al., 1998). Συςςϊρευςθ λιπιδίων: Θ ςυςςϊρευςθ λίπουσ ςτο ιπαρ οφείλεται ςε μία διαταραχι τθσ ιςορροπίασ μεταξφ τθσ προςφοράσ, του ςχθματιςμοφ, τθσ κατανάλωςθσ και τθσ θπατικισ οξείδωςθσ ι διάςπαςθσ των τριγλυκεριδίων (Σχιμα 1.4.1). Οι πθγζσ των λιπιδίων που μποροφν να ςυνειςφζρουν ςτο λιπϊδεσ ιπαρ ςυμπεριλαμβάνουν τθ δεξαμενι των μθ εςτεροποιθμζνων λιπαρϊν οξζων του πλάςματοσ ςτο λιπϊδθ ιςτό (Nonesterified Fatty Acids-NEFA), τα λιπαρά οξζα που δθμιουργικθκαν εκ νζου ςτο ιπαρ μζςω τθσ de novo λιπογζνεςθσ και τα λιπαρά οξζα που προζρχονται από τθν τροφι τα 13

14 οποία ειςάγονται ςτο ιπαρ με δφο τρόπουσ : α) μζςω διάχυςθσ ςτθ δεξαμενι των μθ εςτεροποιθμζνων λιπαρϊν οξζων του πλάςματοσ και β) μζςω των προερχόμενων από το ζντερο υπολειμμάτων χυλομικρϊν. Ρερίπου το 60-80% των θπατικϊν τριγλυκεριδίων προζρχεται από τα κυκλοφοροφντα ελεφκερα λιπαρά οξζα (Free Fatty Acids-FFA) (Donnelly et al., 2005). Θ αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ μειϊνει τθν αναςταλτικι δράςθ τθσ ινςουλίνθσ ςτθν περιφερικι λιπόλυςθ, αυξάνοντασ τθ διακεςιμότθτα των ελεφκερων λιπαρϊν οξζων. Το 25% των τριγλυκεριδίων ςτο ιπαρ προζρχονται από τθ de novo λιπογζνεςθ, θ οποία εξαρτάται από τθ ρφκμιςθ τθσ μεταγραφισ τθσ ρυκμιςτικισ πρωτεΐνθσ πρόςδεςθσ ςτερόλθσ 1c (sterol regulatory element binding protein-1c - SREBP-1c), θ οποία με τθ ςειρά τθσ ρυκμίηεται από τθν ινςουλίνθ και φαίνεται να ενεργοποιείται από τθν υπερινςουλιναιμία. Θ de novo λιπογζνεςθ αυξάνεται, επιπλζον, εξαιτίασ τθσ ενεργοποίθςθσ των κανναβινοειδϊν υποδοχζων ςτα θπατοκφτταρα. Θ ενεργοποίθςθ των μονοπατιϊν, αυτϊν, ζχει αναμειχκεί ςτθν πακογζνεια τθσ θπατικισ ςτεάτωςθσ (Sanyal et al., 2005). Θ πρόςλθψθ διαιτθτικοφ λίπουσ είναι υπεφκυνθ για το 15% των προςφερόμενων λιπαρϊν οξζων ςτο ιπαρ. Τα ελεφκερα λιπαρά οξζα και τα μονογλυκερίδια ςτο ζντερο απορροφϊνται και πακετάρονται ςτα τριγλυκερίδια ςτα εντερικά επικθλιακά κφτταρα. Ζπειτα, εκκρίνονται ςτα χυλομικρά, τα οποία απελευκερϊνουν τα ελεφκερα λιπαρά οξζα ςτο λιπϊδθ ιςτό. Τα λιπίδια φυςιολογικά εξάγονται από το ιπαρ, μζςω των χαμθλισ πυκνότθτασ λιποπρωτεϊνϊν (VLDL), οι οποίεσ διαμορφϊνονται από τθ μικροςωμικι πρωτεΐνθ μεταφοράσ τριγλυκεριδίων (ΜΤ), θ οποία ενςωματϊνει τα τριγλυκερίδια ςτθν απολιποπρωτεΐνθ Β (apo B). Θ μείωςθ τθσ δραςτικότθτασ τθσ ΜΤ και τθσ ςφνκεςθσ και ζκκριςθσ τθσ apo B, ίςωσ, φκίνουν τθν εξαγωγι του θπατικοφ λίπουσ και ευνοοφν τθν θπατικι ςυςςϊρευςθ τριγλυκεριδίων (Adams et al., 2005). Ρρόςφατα ευριματα ςε πειραματόηωα ζδειξαν ότι θ ςυςςϊρευςθ τριγλυκεριδίων ςτο ιπαρ, ίςωσ, είναι προςτατευτικι και όχι τοξικι, κακϊσ μειϊνει τθ ςυςςϊρευςθ των ελεφκερων λιπαρϊν οξζων ςτα θπατοκφτταρα, τθν υπεροξείδωςι τουσ και το οξειδωτικό ςτρεσ. Ραρ όλα αυτά, ςφμφωνα με τθν υπόκεςθ των δφο χτυπθμάτων θ ςτεάτωςθ αυξάνει τθν ευπάκεια του ιπατοσ ςτο δεφτερο χτφπθμα, το οξειδωτικό ςτρεσ (Choi et al., 2008). 14

15 Σχιμα 1.4.1: Ανάπτυξθ μθ αλκοολικισ ςτεατοθπατίτιδασ. Στο λιπϊδθ ιςτό, θ αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ μειϊνει τθν αναςταλτικι δράςθ τθσ ινςουλίνθσ ςτθν ορμονοευαίςκθτθ λιπάςθ (HSL), ζτςι ενιςχφεται θ λιπόλυςθ των τριγλυκεριδίων (TG) και θ απελευκζρωςθ των ελεφκερων λιπαρϊν οξζων (FFA). Το αποτζλεςμα είναι αυξθμζνα επίπεδα κυκλοφροφντων ελεφκερων λιπαρϊν οξζων που προςλαμβάνονται από το ιπαρ. Τα λιπαρά οξζα που προζρχονται από τθ διατροφι ειςζρχονται ςτο ιπαρ μζςω τθσ δεξαμενισ μθ εςτεροποιθμζνων λιπαρϊν οξζων του πλάςματοσ (NEFA) και μζςω των προερχόμενων από το ζντερο υπολειμμάτων χυλομικρϊν. Στα θπατοκφτταρα, θ υπερινςουλιναιμία αυξάνει τθ de novo ςφνκεςθ των λιπαρϊν οξζων. Θ ςφνκεςθ των θπατικϊν τριγλυκεριδίων προκαλείται από το αυξθμζνο περιεχόμενο των θπατοκυττάρων ςε ελεφκερα λιπαρά οξζα και ευνοείται από τθν παραγωγι των λιπογενετικϊν ενηφμων φςτερα από μεςολάβθςθ τθσ ινςουλίνθσ, όπωσ ο AR-γ και ο SREBP-1. H μεγάλθ δεξαμενι των ελεφκερων λιπαρϊν οξζων ενεργοποιεί τθ β- οξείδωςθ ςτα μιτοχόνδρια με τθν ενεργοποίθςθ του PPAR-α και του CPT-I. Ταυτόχρονα, τα τριγλυκερίδια που εκκρίνονται από τισ χαμθλισ πυκνότθτασ λιποπρωτεΐνεσ (VLDL) ίςωσ αναςτζλλονται από μειωμζνθ ςφνκεςθ τθσ απολιποπρωτεΐνθσ Β(apo B) ι από μειωμζνθ ενςωμάτωςθ των τριγλυκεριδίων ςτθν apo B,μζςω τθσ μικροςωμικισ πρωτεΐνθσ-μεταφορζα των τριγλυκεριδίων (ΜΤ) (Μετάφραςθ από Paschos et al., 2009). Οξειδωτικό ςτρεσ: Μία διαταραχι ςτθν προοξειδωτικι/ αντιοξειδωτικι ιςορροπία οδθγεί ςτο οξειδωτικό ςτρεσ. Οι ςυνζπειεσ του οξειδωτικοφ ςτρεσ είναι θ υπεροξείδωςθ των λιπιδίων, ο κυτταρικόσ εκφυλιςμόσ, θ νζκρωςθ και θ απόπτωςθ, θ προφλεγμονϊδθσ ζκφραςθ των κυτταροκινϊν, θ ενεργοποίθςθ των θπατικϊν αςτεροειδϊν κυττάρων και θ ίνωςθ. Ρολλζσ πθγζσ οξειδωτικοφ ςτρεσ ζχουν αποςαφθνιςτεί και περιλαμβάνουν μιτοχονδριακζσ δυςλειτουργίεσ, το θπατικό κυτόχρωμα CYP2E1, τθ β-οξείδωςθ από τα υπεροξυςϊματα ςτα μιτοχόνδρια και τα ςτρατολογθμζνα φλεγμονϊδθ κφτταρα. Οι μθχανιςμοί που είναι υπεφκυνοι για τθν αυξθμζνθ μιτοχονδριακι β-οξείδωςθ ςτθ μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτδα δεν είναι πλιρωσ κατανοθτοί. Ο πρϊτοσ μθχανιςμόσ είναι θ αφξθςθ τθσ θπατικισ πρόςλθψθσ και ςφνκεςθσ των ελεφκερων λιπαρϊν οξζων ςτο ιπαρ. Θ μεγάλθ δεξαμενι των ελεφκερων λιπαρϊν οξζων, ιδιαίτερα από τθ de novo λιπογζνεςθ, ενεργοποιεί τον θπατικό PPAR-α (peroxisome proliferator activated receptor), ο οποίοσ με τθ ςειρά του ενεργοποιεί τθν ζκφραςθ των γονιδίων που ςυμμετζχουν ςτθ β-οξείδωςθ των 15

16 λιπαρϊν οξζων. Ζνασ άλλοσ μθχανιςμόσ είναι θ παλμιτυλοτραςφεράςθ τθσ καρνιτίνθσ (Carnitine Palmitoyltranferase-CPT-I), θ οποία αυξάνει τθν είςοδο των μακράσ αλφςου λιπαρϊν οξζων ςτα μιτοχόνδρια, ενϊ παραμζνει ακόμθ αςαφζσ, αν θ λεπτίνθ ενεργοποιεί τθν οξείδωςθ των λιπαρϊν οξζων μζςω τθσ ενεργοποίθςθσ τθσ ΑΜΚ και του PPAR-α. Οι μιτοχονδριακζσ ανωμαλίεσ που ςχετίηονται με τθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ περιλαμβάνουν δομικά τραφματα, διαγραφι μιτοχονδριακοφ DNA (mtdna), μειωμζνθ δραςτικότθτα των υποςτρωμάτων τθσ αναπνευςτικισ αλυςίδασ και πακολογικι μιτοχονδριακι β-οξείδωςθ. Οι μθχανιςμοί που εξθγοφν αυτζσ τισ δυςλειτουργίεσ που ζχουν βρεκεί ςτθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ περιλαμβάνουν υπερβολικι παραγωγι ελευκζρων ριηϊν οξυγόνου, αυξθμζνθ ζκφραςθ του TNF-α και τροποποιθμζνθ ζκφραςθ του PGC-1 (peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator). Ρρόςφατεσ μελζτεσ ςε πειραματόηωα και ςε ανκρϊπουσ υποςτθρίηουν ότι θ αυξθμζνθ ζκφραςθ και δραςτικότθτα του κυτοχρϊματοσ 450 2Ε1, μια μικροςωμικι οξειδάςθ που παράγει ελεφκερεσ ρίηεσ οξυγόνου, ίςωσ διαδραματίηει ρόλο ςτθν πακογζνεια τθσ μθ αλκοολικισ ςτεατοθπατίτιδασ (Chalasani et al., 2003, Schattenberg et al., 2005). Το οξειδωτικό ςτρεσ ενεργοποιεί, επιπλζον το μεταγραφικό παράγοντα NFkB, ο οποίοσ με τθ ςειρά του αυξάνει τθν παραγωγι των προφλεγμονωδϊν κυτταροκινϊν, προωκϊντασ τον θπατοκυτταρικό τραυματιςμό και απόπτωςθ, τθν ουδετεροφιλικι χθμειοταξία και τθν ενεργοποίθςθ των αςτεροειδϊν θπατικϊν κυττάρων (Paschos et al., 2009). γ) Ηπατικόσ ςίδθροσ Αρχικά, ο θπατικόσ ςίδθροσ κεωρείτο ζνασ κακοριςτικόσ παράγοντασ ςτθν ανάπτυξθ τθσ μθ αλκοολικισ ςτεατοθπατίτιδασ (Paschos et al., 2009). Ραρ όλα αυτά πρόςφατεσ μελζτεσ αναφζρουν ότι ο επιπλζον ςίδθροσ και οι μεταλλάξεισ ςτο γονίδιο τθσ HFE (μίασ πρωτεΐνθσ που ςυμμετζχει ςτθν εντερικι απορρόφθςθ και κυτταρικι απελευκζρωςθ του ςιδιρου) δεν ςυνειςφζρουν ςθμαντικά ςτθν θπατικι ίνωςθ ςτθν πλειονότθτα των αςκενϊν με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα (Bugianesi et al., 2004). δ) Βακτθριδιακι υπερανάπτυξθ Ζνασ άλλοσ πικανόσ παράγοντασ που ςυνειςφζρει ςτθν θπατικι ςτεάτωςθ και φλεγμονι είναι θ βακτθριδιακι υπερανάπτυξθ (Paschos et al., 2009). Ζχει προτακεί ότι θ βακτθριδιακι υπερανάπτυξθ αυξάνει τθν ενδογενι παραγωγι τοξινϊν, όπωσ θ αικανόλθ ι 16

17 οι βακτθριδιακοί λιποπολυςακχαρίτεσ που προωκοφν τθν παραγωγι ελευκζρων ριηϊν οξυγόνου από τα θπατοκφτταρα και τα θπατικά μακροφάγα. Αυτοί οι μθχανιςμοί υποςτθρίηονται από μελζτεσ ςε πειραματόηωα, αλλά παραμζνουν ακόμα υπό αμφιςβιτθςθ ςε αςκενείσ (Li et al., 2003, Solga et al., 2003). ε) Ενδογενισ παραγωγι αικανόλθσ Μελζτεσ ςε πειραματόηωα για τθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ ζχουν διερευνιςει τθν πικανότθτα θ ενδογενισ παραγωγι αικανόλθσ να διαδραματίηει κάποιο ρόλο ςτθν πακογζνεια τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Θ αυξθμζνθ παραγωγι αικανόλθσ από τθν γαςτρεντερικι μικροχλωρίδα ζχει υποδειχκεί ςε ποντίκια ob / ob που υφίςτανται γιρανςθ, ςτα οποία αναπτφχκθκε λιπϊδεσ ιπαρ, κακϊσ αυτά γίνονταν ςταδιακά πιο παχφςαρκα κατά τθ διάρκεια τθσ ενιλικθσ ηωισ. Στθ δεκαετία του 1970, ο Mezey και οι ςυνεργάτεσ του (Mezey et al., 1975) ςθμείωςαν ότι τα επίπεδα τθσ αικανόλθσ ςτο αίμα ιταν αυξθμζνα ςε αςκενείσ με νοςογόνο παχυςαρκία που είχαν υποβλθκεί ςε γαςτρεντερικι χειρουργικι παράκαμψθ (J-I bypass surgery) για να διευκολυνκεί θ απϊλεια βάρουσ. Αυτό το εφρθμα παρακίνθςε τθν υπόκεςθ ότι θ αικανόλθ που παράγεται ςτο ζντερο, ίςωσ, ςυνειςφζρει ςτθν ταχεία εξζλιξθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ που ακολουκεί τθ γαςτρεντερικι χειρουργικι παράκαμψθ. Ραρ όλα αυτά, το ίδιο χρονικό διάςτθμα ερευνθτζσ ςυμπζραναν ότι θ αυξθμζνθ εντερικι παραγωγι αικανόλθσ, πικανϊσ, δεν προκαλοφςε ςτεατοθπατίτιδα, φςτερα από τθ γαςτρεντερικι χειρουργικι παράκαμψθ, κακϊσ θ ςυςχζτιςθ μεταξφ τθσ ςοβαρότθτασ τθσ θπατικισ νόςου και των επιπζδων αικανόλθσ ςτο αίμα δεν ιταν ςθμαντικι. Πμωσ, δεδομζνα από αςκενείσ με εφροσ εκδθλϊςεων τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (από απλι ςτεάτωςθ μζχρι κίρρωςθ) ζδειξαν ότι ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, θ περιεκτικότθτα τθσ αικανόλθσ ςτθν αναπνοι αυξάνεται προοδευτικά με το δείκτθ μάηασ ςϊματοσ και ανεξάρτθτα από τα επίπεδα των θπατικϊν ενηφμων ςτον ορό ι από τθν ιςτολογικι διάγνωςθ τθσ ίνωςθσ. Αυτά τα ευριματα προτείνουν ότι θ ενδογενισ παραχκείςα αικανόλθ ίςωσ προδιακζτει τα αρχικά ςτάδια τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ που ςχετίηεται με τθν παχυςαρκία (π.χ. τθ ςτεάτωςθ) και αν επιβεβαιωκοφν, πρζπει να ςυμπεριλθφκοφν ςτθ διάγνωςθ και τθ κεραπεία (Feldman M., 2002). 17

18 ςτ) Κατανομι ςωματικοφ λίπουσ Θ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ είναι ςτενά ςυνδεδεμζνθ με τθν παχυςαρκία αλλά θ κατανομι του ςωματικοφ λίπουσ φαίνεται να παίηει ζνα πιο ςθμαντικό ρόλο ςτθν πακογζνεια τθσ νόςου. Ιδιαίτερα το υπερβάλλον ενδοκοιλιακό λίποσ ίςωσ είναι ζνασ κακοριςτικόσ παράγοντασ ςτθν πακογζνεια τθσ νόςου, ωσ πικανι πθγι ελεφκερων λιπαρϊν οξζων και εξαιτίασ τθσ ιςχυρισ ςυςχζτιςισ του με τθν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ (Paschos et al., 2009). Μία μελζτθ ςε άτομα φυςιολογικοφ βάρουσ ζδειξε ότι θ ςυςςϊρευςθ ενδοκοιλιακοφ λίπουσ ςυςχετίηεται με αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ (Cnop et al., 2002). Επιπρόςκετα, το υπερβάλλον ςπλαγχνικό λίποσ ςυςχετίηεται κετικά με κλινικζσ εκδθλϊςεισ που ςχετίηονται με τθν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ, ςυμπεριλαμβανομζνου του ςακχαρϊδθ διαβιτθ τφπου 2, τθσ δυςλιπιδαιμίασ και του μεταβολικοφ ςυνδρόμου. Το ςπλαγχνικό λίποσ είναι, επίςθσ, γνωςτό ότι απελευκερϊνει μεγαλφτερεσ ποςότθτεσ λιποκυτταροκινϊν και ελεφκερων λιπαρϊν οξζων ςτθν πυλαία φλζβα, εκκζτοντασ το ιπαρ ςε μεγαλφτερεσ ςυγκεντρϊςεισ ελεφκερων λιπαρϊν οξζων. Ραρ όλο που ςτισ περιςςότερεσ μελζτεσ βρζκθκε ότι το ενδοκοιλιακό λίποσ φαίνεται να είναι ςτενά ςυνδεδεμζνο με τθν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ, το υποδόριο λίποσ είναι εξίςου ςθμαντικό ςτθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Το υποδόριο λίποσ, εξαιτίασ τθσ μεγαλφτερθσ ολικισ του μάηασ, ςυνειςφζρει περιςςότερο από το ενδοκοιλιακό λίποσ ςτα κυκλοφοροφντα ελεφκερα λιπαρά οξζα. Το 59% των τριγλυκεριδίων που ςυςςωρεφονται ςτο ιπαρ ςτα άτομα με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ προζρχεται από κυκλοφοροφντα ελεφκερα λιπαρά οξζα, τα περιςςότερα των οποίων προζρχονται από μθ ςπλαγχνικζσ πθγζσ (Donnelly et al., 2005). Στα υγιι άτομα φυςιολογικοφ ςωματικοφ βάρουσ, κατά τθ διάρκεια τθσ μετα-απορροφθτικισ φάςθσ, περίπου μόνο το 15% τθσ ςυςτθματικισ ροισ ελεφκερων λιπαρϊν οξζων προζρχεται από το ςπλαγχνικό λίποσ, ενϊ το 75% προζρχεται από το ανϊτερο ςϊμα και μόνο το 10% από τα κάτω άκρα (Jensen et al., 1996). η) Κυτταροκίνεσ λιπϊδουσ ιςτοφ Ο λιπϊδθσ ιςτόσ περιλαμβάνει λιποκφτταρα, μεςεγχυματικά κφτταρα, αγγειακά ενδοκθλιακά κφτταρα και μακροφάγα. Ρλζον, δεν αναγνωρίηεται ςαν μία απλι αποκικθ ενζργειασ αλλά περιςςότερο ςαν ζνα ενδοκρινζσ όργανο που εκκρίνει λιποκυτταροκίνεσ (Pashos et al., 2009). Ζνασ αρικμόσ αυτϊν των λιποκυτταροκινϊν ζχουν ςυςχετιςτεί με μεταβολζσ ςτθν θπατικι ινςουλινοευαιςκθςία, ςυμπεριλαμβανομζνων των αδιπονεκτίνθ, λεπτίνθ, ρεηιςτίνθ και TNF- α και πιςτεφεται ότι αυτζσ οι λιποκυτταροκίνεσ ςυμβάλλουν 18

19 ςτθν ανάπτυξθ θπατικισ ίνωςθσ (Kern PA et al., 2001, Schaffler A et al., 2005). O ςπλαγχνικόσ λιπϊδθσ ιςτόσ είναι πιο βιολογικά ενεργόσ από τον υποδόριο και απελευκερϊνει μεγαλφτερεσ ποςότθτεσ λιποκυτταροκινϊν. Ρροδιακζτει καλφτερα από τθν παχυςαρκία τθν τροποποιθμζνθ θπατικι λειτουργία και τθν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ (Omagari et al., 2002, Kral et al., 1993). Οι λιποκυτταροκίνεσ, αυτζσ, προδιακζτουν τθν παρουςία τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ και ζχουν ςθμαντικό ρόλο ςτθν πακογζνεια τθσ νόςου. Μεταβολζσ ςτθν ζκκριςι τουσ επιδεινϊνουν τθν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ ςτο ςκελετικό μυ και ςτο ιπαρ και προωκοφν τθν θπατικι ςτεάτωςθ και τθν ανάπτυξθ μθ αλκοολικισ ςτεατοθπατίτιδασ (Rector et al., 2008). Αδιπονεκτίνθ: Θ αδιπονεκτίνθ είναι μία ορμόνθ που εκκρίνεται από τα λιποκφτταρα. Ανευρίςκεται ςε ςχετικά υψθλά επίπεδα ςτθν κυκλοφορία του πλάςματοσ και ςχετίηεται αρνθτικά όχι μόνο με τθν κατανομι του ολικοφ αλλά και του κοιλιακοφ λίπουσ ςτο ςϊμα (Gavrila et al., 2003). Είναι μειωμζνθ ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ και ςε κλινικζσ εκδθλϊςεισ που ςχετίηονται με αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ, όπωσ το μεταβολικό ςφνδρομο και ο ςακχαρϊδθσ διαβιτθσ τφπου 2. Συμμετζχει ςτθν ομοιόςταςθ τθσ ενζργειασ και το μεταβολιςμό τθσ γλυκόηθσ και των λιπιδίων. Θ αδιπονεκτίνθ αυξάνει τθ φωςφορυλίωςθ και τθ δραςτικότθτα τθσ ΑΜΚ, θ οποία με τθ ςειρά τθσ κινθτοποιεί τθ φωςφορυλίωςθ τθσ καρβοξυλάςθσ του ακετυλοςυνενηφμου Α, τθν οξείδωςθ των λιπαρϊν οξζων, τθν πρόςλθψθ γλυκόηθσ από τα κφτταρα και τθν παραγωγι γαλακτικοφ οξζοσ ςτα μυοκφτταρα. Επιπλζον, θ αδιπονεκτίνθ ζχει αντιφλεγμονϊδθ δράςθ, αφοφ καταςτζλλει τθν θπατικι παραγωγι και τισ ςυγκεντρϊςεισ ςτο πλάςμα του TNF-α (Paschos et al., 2009). Σε μία πρόςφατθ μελζτθ in vivo, θ κεραπεία με αδιπονεκτίνθ ελάττωςε τθν θπατομεγαλία, τθ ςτεάτωςθ και τθν ανωμαλία τθσ αμινοτρανςφεράςθσ τθσ αλανίνθσ (Xu et al., 2003). Λεπτίνθ: Θ λεπτίνθ απελευκερϊνεται ςτθν κυκλοφορία από τα ϊριμα λιποκφτταρα προσ απάντθςθ ςτισ αλλαγζσ τθσ λιπϊδουσ μάηασ του ςϊματοσ και τθσ διατροφικισ κατάςταςθσ. Ζχει ποικίλεσ μεταβολικζσ δράςεισ και οι πιο ςθμαντικζσ απ αυτζσ ςχετίηονται με το ςωματικό βάροσ και τθν ενεργειακι δαπάνθ. Θ λεπτίνθ δρα ωσ ινςουλινοευαίςκθτθ ορμόνθ και μειϊνει το περιεχόμενο του λίπουσ ςτα μυοκφτταρα, ςτα θπατοκφτταρα και ςτα β-κφτταρα του παγκρζατοσ. Σε παχφςαρκα άτομα με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, τα επίπεδα τθσ λεπτίνθσ είναι αυξθμζνα και ςυςχετίηονται ιςχυρά με τθ ςοβαρότθτα τθσ ςτεάτωςθσ. Θ παρουςία θπατικισ ςτεάτωςθσ παρά τθν παρουςία τθσ υπερλεπτιναιμίασ προτείνει τθν ανάπτυξθ αντίςταςθσ ςτθ λεπτίνθ (Paschos et al., 2009). Σε πειραματόηωα, θ λεπτίνθ φαίνεται να παίηει ζνα ςθμαντικό προ-ινϊδθ ρόλο (Honda et al., 19

20 2002). Υψθλά επίπεδα λεπτίνθσ ςχετίηονται με αυξθμζνα επίπεδα αμινοτρανςφεράςθσ τθσ αλανίνθσ (ALT) οροφ, θ οποία ςυμμετζχει ςτθν προϊκθςθ του θπατοκυτταρικοφ τραυματιςμοφ (Rector et al., 2008). εηιςτίνθ: Στουσ ανκρϊπουσ, θ μεγαλφτερθ πθγι ρεηιςτίνθσ προζρχεται, πικανϊσ, από τα περιφερικά μακροφάγα του αίματοσ και από τα λιποκφτταρα. Στα πειραματόηωα θ ρεηιςτίνθ ρυκμίηει τθν θπατικι γλυκόηθ και το μεταβολιςμό των λιπιδίων και δρα ωσ μεςολαβθτισ για τθν θπατικι αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ. Ο ρόλοσ τθσ ρεηιςτίνθσ ςτον άνκρωπο παραμζνει αβζβαιοσ (Paschos et al., 2009). Τα επίπεδα τθσ ρεηιςτίνθσ είναι αυξθμζνα ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ και ςχετίηονται με τθν ιςτολογικι ςοβαρότθτα τθσ νόςου (Banerjee et al., 2003, Pagano et al., 2006). TNF-α και IL-6: Ο ΤΝF-α, θ ιντερλευκίνθ-6 (IL-6) και άλλεσ κυτταροκίνεσ ςυντίκενται και εκκρίνονται από τα λιποκφτταρα, από τα αγγειακά ενδοκθλιακά κφτταρα και από τα μακροφάγα που ενεργοποιοφνται από τισ ενδοτοξίνεσ. Οι παράγοντεσ που ρυκμίηουν τθν απελευκζρωςθ των κυτταροκινϊν ςτο λιπϊδθ ιςτό περιλαμβάνουν τισ κατεχολαμίνεσ, τουσ λιποπολυςαχαρίτεσ, ακόμα και το μζγεκοσ των λιποκυττάρων. Ο ΤΝF-α και θ IL-6 αναςτζλλουν τθ λιποπρωτεϊνικι λιπάςθ και ο ΤΝF-α επιπρόςκετα διεγείρει τθν ορμονοευαίςκθτθ λιπάςθ και κινθτοποιεί τθν αποςφηευξθ τθσ πρωτεϊνικισ ζκφραςθσ. Ο ΤΝF-α, επίςθσ, μειϊνει τθν ινςουλινοευαίςκθτθ πρόςλθψθ γλυκόηθσ από τα κφτταρα, με επιδράςεισ ςτον GLUT-4, ςτθν αυτοφωςφορυλίωςθ του υποδοχζα τθσ ινςουλίνθσ και ςτον IRS-1. Είναι αυξθμζνοσ ςε παχφςαρκα και διαβθτικά άτομα, ενϊ θ απϊλεια βάρουσ μειϊνει τα επίπεδά του. Επιπλζον, μειϊνει τθν παραγωγι και ζκκριςθ τθσ λεπτίνθσ από τα λιποκφτταρα. Καμία μελζτθ δεν ζχει δείξει αν ο ΤΝF-α, μζςω τθσ πυλαίασ φλζβασ φτάνει ςτο ιπαρ και προκαλεί θπατικό τραυματιςμό, αλλά είναι βζβαιο ότι είναι ζνασ αυτοκρινικόσ και παρακρινικόσ ρυκμιςτισ. Θ τοπικι παραγωγι του ΤΝF-α από τα κφτταρα Kupffer ζχει προτακεί ότι παίηει ζνα ςθμαντικό ρόλο ςτθν πακογζνεια τθσ μθ αλκοολικισ ςτεατοθπατίτιδασ. Αντίκετα, θ IL-6 φαίνεται να απελευκερϊνεται ςυςτθματικά από το λιπϊδθ ιςτό και να δρα ςτον υποκάλαμο και ςτο ιπαρ. Ρροωκεί τθν θπατικι αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ, ζχει προφλεγμονϊδθ δράςθ και προκαλεί τθν ενεργοποίθςθ των κυττάρων Kupffer, καταλιγοντασ ςτθν ίνωςθ. Επιπλζον, ενιςχφει τθν θπατικι ςφνκεςθ τθσ C- αντιδρϊςασ πρωτεΐνθσ (C-reactive protein-crp). Στα πλαίςια τθσ παρακρινικισ τθσ δράςθσ, μειϊνει τθν ζκκριςθ τθσ αδιπονεκτίνθσ από τα περιφερειακά λιποκφτταρα, αναςτζλλει τθ λιποπρωτεϊνικι λιπάςθ ςτα ενδοκθλιακά κφτταρα και ενεργοποιεί τθ λιπόλυςθ. Επιπλζον, ο ΤΝF-α και θ IL-6 προωκοφν τθν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ, αυξάνοντασ τθν ζκφραςθ των 20

21 θπατικϊν καταςτολζων cytokine signaling SOCS) (Paschos et al., 2009). τθσ ςθματοδότθςθσ των κυτταροκινϊν (hepatic suppressors of Στο παρακάτω ςχιμα (Σχιμα 1.4.2) ςυνοψίηονται οι κυριότεροι πακογενετικοί μθχανιςμοί τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Σχιμα 1.4.2: Ρακογζνεια μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Θ περιφερικι ινςουλινοαντίςταςθ (IR) οδθγεί ςε αυξθμζνα επίπεδα ελεφκερων λιπαρϊν οξζων (FFA) ςτο ιπαρ, καταλιγοντασ ςε μία ανιςορροπία μεταξφ τθσ οξείδωςθσ, τθσ εξαγωγισ, τθσ πρόςλθψθσ και τθσ ςφνκεςθσ των FFA, προωκϊντασ, ζτςι, τθν θπατικι ςτεάτωςθ. Θ παραγωγι των ελεφκερων ριηϊν οξυγόνου (Reactive Oxygen Species-ROS) από μεταβολιςμό των FFA μζςω οξείδωςθσ προκαλεί απόπτωςθ και δίνει το ζναυςμα φλεγμονϊδθ τραυματιςμό και ενεργοποίθςθ των αςτεροειδϊν θπατικϊν κυττάρων (HSC), οδθγϊντασ ςε θπατικι ίνωςθ. Θ αφξθςθ των θπατικϊν FFA οδθγεί ςε ςτρεσ του ενδοπλαςματικοφ δικτφου (ΕR stress) και ςε θπατοκυτταρικι φλεγμονι και απόπτωςθ, μζςω τθσ ενεργοποίθςθσ τθσ JNK (Jun N-terminal kinase). Ο λιπϊδθσ ιςτόσ εκκρίνει λιποκυτταροκίνεσ, όπωσ θ λεπτίνθ που ζχει άμεςο ρόλο ςτθ ρφκμιςθ του μεταβολιςμοφ των λιποκυττάρων και ςε κάποιεσ διαδικαςίεσ που μεςολαβεί θ ινςουλίνθ. Θ αδιπονεκτίνθ είναι αντιφλεγμονϊδθσ και δεν προωκεί τθ ςτεάτωςθ. Θ ζκκριςθ τθσ ρυκμίηεται μερικϊσ από τον TNF-α, θ ςφνκεςθ του οποίου ενεργοποιείται από τον NFkB (Μετάφραςθ από Cheung et al., 2009). θ) Σφςτθμα ρενίνθσ αγγειοτενςίνθσ αλδοςτερόνθσ Ρολλά δεδομζνα αναφζρουν ότι το ςφςτθμα ρενίνθσ αγγειοτενςίνθσ αλδοςτερόνθσ είναι ζνασ κφριοσ διαμορφωτισ τθσ αντίςταςθσ ςτθν ινςουλίνθ. Κλινικζσ μελζτεσ δείχνουν ότι κεραπεία με ανταγωνιςτζσ τθσ αγγειοτενςίνθσ ΙΙ βελτιϊνουν τθν ινςουλινοευαιςκθςία και τισ δοκιμαςίεσ θπατικισ λειτουργίασ ςε άτομα με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ (Neuschwander et al., 2007). 21

22 κ) Γενετικοί παράγοντεσ Μζχρι ςιμερα, μόνο ζνασ μικρόσ αρικμόσ μελετϊν ζχει εξετάςει τα πικανά γονίδια που ςχετίηονται με τουσ πακογενετικοφσ μθχανιςμοφσ ςτθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Τα δεδομζνα δείχνουν ότι πολλαπλζσ αλλαγζσ ςτθ γονιδιακι ζκφραςθ χαρακτθρίηουν τθν απλι ςτεάτωςθ (Paschos et al., 2009). Μελζτεσ ςτθ δεκαετία του 1990 ςε ιςχνά ποντίκια με μεταλλάξεισ ςε γονίδια που ρυκμίηουν τθ β- οξείδωςθ των λιπαρϊν οξζων από τα υπεροξυςϊματα ι τα μιτοχόνδρια προτείνουν ότι οι πολυμορφιςμοί ςε αυτά τα ζνηυμα ρυκμίηουν εξίςου τθ ςυςςϊρευςθ λίπουσ και το θπατικό οξειδωτικό ςτρεσ. Για παράδειγμα, θ ςτεάτωςθ, θ ςτεατοθπατίτιδα και το θπατοκυτταρικό καρκίνωμα αναπτφςςονται αυκόρμθτα ςε ποντίκια που ζχουν γενετικι ζλλειψθ του υποδοχζα PPARα (ο οποίοσ ενεργοποιεί τθ μεταγραφι των γονιδίων προσ οξειδωτικά ζνηυμα των μιτοχονδρίων και των υπεροξυςωμάτων), κακϊσ γερνοφν. Ραρότι αςκενείσ με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα ζχουν αυξθμζνο κίνδυνο για εμφάνιςθ κίρρωςθσ, τα ποντίκια με ατελι οξείδωςθ των λιπαρϊν οξζων δεν αναπτφςςουν κίρρωςθ, παρόλο που τζτοια ποντίκια ζχουν ςοβαρι μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα. Ραρ όλα αυτά αυτζσ οι μελζτεσ δείχνουν ότι κλθρονομικζσ ι επίκτθτεσ ελλείψεισ ςε ζνα ι περιςςότερα β-οξειδωτικά ζνηυμα των λιπαρϊν οξζων ίςωσ προωκοφν τθν εξζλιξθ από τθ ςτεάτωςθ ςτθ ςτεατοθπατίτιδα ςε μερικοφσ αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Θ ινςουλίνθ από μόνθ τθσ αναςτζλλει τθ μιτοχονδριακι β-οξείδωςθ, γεγονόσ που ίςωσ εξθγεί τθ ςυςχζτιςθ μεταξφ τθσ υπερινςουλιναιμίασ και τθσ μθ αλκοολικισ ςτεατοθπατίτιδασ (Feldman M., 2002). Πλεσ αυτζσ οι μελζτεσ είναι ενδιαφζρουςεσ, αλλά κα αποκτιςουν μεγαλφτερο κφροσ όταν αποδειχτεί θ ςθμαςία τουσ ςε μεγαλφτερουσ πλθκυςμοφσ (Merriman et al., 2006). 22

23 1.5 ΡΑΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΑΙΤΙΑ Θ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ μπορεί να είναι πρωτοπακισ ι δευτεροπακισ, ανάλογα με τα ςυνυπάρχοντα αίτια (Ρίνακασ 1.5.1) (Adams et al., 2005). Ρίνακασ : Συνοπτικόσ πίνακασ αιτίων μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Adams et al., 2005) Αίτια Συςχετίςεισ Τφποσ ςτεάτωςθσ Ρρωτοπακι Χαρακτθριςτικά του μεταβολικοφ ςυνδρόμου Μακροφυςαλιδϊδθσ Δευτεροπακι Διατροφή Φάρμακα Ολικι παρεντερικι διατροφι, ταχεία απϊλεια βάρουσ, λιμόσ, γαςτρεντερικι παράκαμψθ Γλυκοκορτικοειδι, οιςτρογόνα, ταμοξιφαίνθ, μεκοτρεξάτθ, ηιδοβουδίνθ Αμιοδαρόνθ, ASA, τετρακυκλίνθ, διδανοςίνθ, κοκαΐνθ, περεξιλζνθ, υπερβιταμίνωςθ Α, διλτιαηζμθ Μακροφυςαλιδϊδθσ Μακροφυςαλιδϊδθσ Μικροφυςαλιδϊδθσ Σοξίνεσ Τοξικά μανιτάρια (Amanita phalloides, Lepiota) Μακροφυςαλιδϊδθσ Ρετροχθμικά, φϊςφοροσ, τοξίνθ Bacillus cereus Μικροφυςαλιδϊδθσ Μεταβολιςμόσ Λιποδυςτροφία, δυςβθταλιποπρωτεϊναιμία, ςφνδρομο Weber-Christian, νόςοσ Wolman s Μακροφυςαλιδϊδθσ Οξφ λιπϊδεσ ιπαρ ςτθν εγκυμοςφνθ, ςφνδρομο Reye s Μικροφυςαλιδϊδθσ Άλλα Φλεγμονϊδθσ νόςοσ του εντζρου, AIDS, εκκολπωμάτωςθ εντζρου με βακτθριδιακι Μακροφυςαλιδϊδθσ υπερανάπτυξθ ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΡΑΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Το γεγονόσ ότι ο επιπολαςμόσ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ ποικίλει ανάμεςα ςτισ φυλετικζσ ομάδεσ, θ ςοβαρότθτα τθσ θπατικισ νόςου και οι παράγοντεσ κινδφνου διαφζρουν ςθμαντικά ανάμεςα ςουσ αςκενείσ και κάποιεσ πολφ ςπάνιεσ μονογονιδιακζσ αςκζνειεσ ςχετίηονται με τθν ανάπτυξθ λιπϊδουσ ιπατοσ προτείνει ότι γενετικοί παράγοντεσ επθρεάηουν τθν εμφάνιςθ τθσ νόςου (Merriman et al., 2006). Ρολυμορφιςμοί: Υπάρχει ζνα ζντονο ενδιαφζρον για τθν ταυτοποίθςθ γονιδιακϊν μεταλλάξεων που, ίςωσ, ςυμβάλλουν ςτθν ανάπτυξθ και ςτθν εξζλιξθ τθσ μθ αλκοολικισ ςτεατοθπατίτιδασ. Οι μονογονιδιακοί πολυμορφιςμοί τθσ αδιπονεκτίνθσ ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ φαίνεται ότι είναι κετικά ςχετιηόμενοι με τθν θπατικι ιςτολογία (Musso et al., 2008). Άλλοι γενετικοί πολυμορφιςμοί φαίνεται να ςχετίηονται με τθ 23

24 μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, ςυμπεριλαμβανομζνων των MTHFR (Methylenetetrahydrofolate reductase) (Sazci et al., 2008), PPAR-γ (Yoneda et al., 2008), απτογλοβίνθσ (Nakagawa et al., 2008), του ΑΒC (ATP-binding cassette) (Sookoian et al., 2008), του γονιδίου τθσ ΜΤ (Bernard et al., 2000) και του γονιδίου του TNF-α (Tokushige et al.,2007). Σίγουρα απαιτείται περαιτζρω διερεφνθςθ του κζματοσ (Cheung et al., 2009, Preiss et al., 2008). Κλθρονομικότθτα: Υπάρχει διάχυτθ θ υπόκεςθ ότι θ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ είναι κλθρονομικι. Σε ζρευνα που ζγινε ςτθν Αμερικι μελετικθκαν οι οικογζνειεσ υπζρβαρων παιδιϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ διικθςθ του ιπατοσ (διάγνωςθ με θπατικι βιοψία) και υπζρβαρων παιδιϊν χωρίσ τθ νόςο, αυτι (Schwimmer et al., 2009). Τα μζλθ τθσ οικογζνειασ μελετικθκαν, χρθςιμοποιϊντασ τθν τεχνικι απεικόνιςθσ τθσ μαγνθτικισ αντανάκλαςθσ (MRS) για τθν εφρεςθ του ποςοςτοφ θπατικοφ λίπουσ, το οποίο αν ιταν πάνω από 5% κατατάςςονταν με λιπϊδεσ ιπαρ. Τα αποτελζςματα ζδειξαν ότι το λιπϊδεσ ιπαρ ιταν παρόν ςτο 17% των αδερφϊν και ςτο 37% των γονζων υπζρβαρων παιδιϊν χωρίσ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, ενϊ ιταν ςθμαντικά πιο κοινό ςτο 59% των αδερφϊν και ςτο 78% των γονζων υπζρβαρων παιδιϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Το ποςοςτό του θπατικοφ λίπουσ ςυςχετίςτθκε με το δείκτθ μάηασ ςϊματοσ και θ ςυςχζτιςθ, αυτι, ιταν ςθμαντικά ιςχυρότερθ ςτισ οικογζνειεσ των παιδιϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Ο ςυντελεςτισ ςυςχζτιςθσ τθσ κλθρονομικότθτασ με το λιπϊδεσ ιπαρ ιταν 1,000 και με το ποςοςτό θπατικοφ λίπουσ 0,386, προςαρμοςμζνοσ για τθν θλικία, το φφλο και το δείκτθ μάηασ ςϊματοσ. Συμπεραςματικά, τα μζλθ τθσ οικογζνειασ παιδιϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ πρζπει να κεωροφνται ότι βρίςκονται ςε υψθλό κίνδυνο για εμφάνιςθ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Εντοφτοισ, απαιτοφνται περαιτζρω ζρευνεσ ςε αυτόν τον τομζα για εξαγωγι αςφαλϊν ςυμπεραςμάτων (Schwimmer et al., 2009). Εκνικότθτα, φυλι: Ππωσ ζχει, ιδθ, αναφερκεί μελζτεσ ςτισ Θνωμζνεσ Ρολιτείεσ Αμερικισ αναφζρουν ότι θ ςυχνότθτα τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ ποικίλει ςθμαντικά ςε ανάλογα με τθν εκνικότθτα (45% ςτουσ Ιςπανοφσ, 33% ςτουσ λευκοφσ, 24% ςτουσ ζγχρωμουσ) (Browning et al., 2004). Ρεραιτζρω διερεφνθςθ είναι απαραίτθτθ ΚΛΙΝΙΚΟΙ ΡΑΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Οι κλινικοί παράγοντεσ κινδφνου είναι μεταβολικζσ διαταραχζσ όπωσ το μεταβολικό ςφνδρομο και θ αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ (Σχιμα ). Ρρόςφατεσ 24

25 μελζτεσ δείχνουν ότι όλο το φάςμα τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ ίςωσ αναπαριςτά ζνα ακόμθ χαρακτθριςτικό του μεταβολικοφ ςυνδρόμου. Σχιμα : Σχθματικι αναπαράςταςθ του τρόπου με τον οποίο τα χαρακτθριςτικά του μεταβολικοφ ςυνδρόμου ςχετίηονται με τθ ςυςςϊρευςθ λίπουσ ςτο ιπαρ (Μετάφραςθ από Kotronen et al., 2008). Θ ζλλειψθ ςωματικισ δραςτθριότθτασ και φτωχζσ διαιτθτικζσ επιλογζσ οδθγοφν ςε παχυςαρκία, αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ και μεταβολικό ςφνδρομο ςτισ βιομθχανοποιθμζνεσ χϊρεσ. Οι Day και James πρότειναν το μοντζλο τθσ υπόκεςθσ των δφο χτυπθμάτων, όπωσ ζχει,ιδθ αναφερκεί και τα χαρακτθριςτικά του μεταβολικοφ ςυνδρόμου εμπλζκονται ςτθν πακογζνεια αυτοφ του μοντζλου (Rector et al., 2008). Ρακογενετικζσ κεωρίεσ, κλινικζσ ςυςχετίςεισ και εργαςτθριακζσ ζρευνεσ υποςτθρίηουν ότι θ αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ και θ υπερινςουλιναιμία ζχουν κεντρικό ρόλο ςτθν πακογζνεια τόςο του μεταβολικοφ ςυνδρόμου, όςο και τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ, όπωσ ζχει αναφερκεί αναλυτικά ςτθν πακογζνεια τθσ νόςου (Paschos et al., 2009, Marchesini et al., 2001). Επειδι θ αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ είναι το κφριο χαρακτθριςτικό του μεταβολικοφ ςυνδρόμου (το οποίο αναφζρεται ςυχνά ωσ ςφνδρομο αντίςταςθσ ςτθν ινςουλίνθ ι προ-διαβιτθσ) και εμφανίηεται ςυχνά ςτθν παχυςαρκία και επειδι οι ίδιοι παράγοντεσ ςυςχετίηονται με τθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, υπάρχει πλθκϊρα ενδείξεων που υποςτθρίηουν ότι υπάρχει ςυςχζτιςθ μεταξφ τθσ παχυςαρκίασ, του μεταβολικοφ ςυνδρόμου και τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Schindhelm RK et al., 2006, Farrell GC et al., 2006). Μελζτεσ ςυμπζραναν ότι θ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ, παρουςία φυςιολογικϊν επιπζδων γλυκόηθσ και φυςιολογικοφ ι ελαφρϊσ αυξθμζνου ςωματικοφ βάρουσ χαρακτθρίηεται από κλινικά και εργαςτθριακά δεδομζνα παρόμοια με αυτά που ζχουν βρεκεί ςτο ςακχαρϊδθ διαβιτθ και τθν παχυςαρκία, όπωσ διαταραγμζνθ ευαιςκθςία 25

26 ςτθν ινςουλίνθ και ανωμαλίεσ ςτο μεταβολιςμό των λιπιδίων (Marchesini et al., 2001). Μία μελζτθ ςυμπζρανε ότι το περιεχόμενο του θπατικοφ λίπουσ είναι ςθμαντικά αυξθμζνο ςε άτομα με μεταβολικό ςφνδρομο ςε ςχζςθ με άτομα που δεν ζχουν, ανεξάρτθτα από τθν θλικία, το φφλο και το δείκτθ μάηασ ςϊματοσ (Kotronen et al., 2007). Θ παρουςία πολλαπλϊν μεταβολικϊν δυςλειτουργιϊν, όπωσ ο ςακχαρϊδθσ διαβιτθσ, θ παχυςαρκία, θ δυςλιπιδαιμία και θ υπζρταςθ ζχουν ςχετιςτεί με πικανι εξζλιξθ ςοβαρισ θπατικισ νόςου (Marchesini et al.,2003, Marchesini et al., 2007). Θ παχυςαρκία ζχει βρεκεί ςτο % των ατόμων με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Σε παχφςαρκα άτομα ο βακμόσ ςτεάτωςθσ είναι 4,6 φορζσ υψθλότεροσ ςε ςχζςθ με άτομα φυςιολογικοφ βάρουσ (Bellentani et al., 2000, Gaidos et al., 2008). Θ υπερλιπιδαιμία και ειδικότερα τα υψθλά επίπεδα τριγλυκεριδίων(64% των αςκενϊν) και τα χαμθλά επίπεδα HDL χολθςτερόλθσ(30-42% των αςκενϊν) ςχετίηονται ιςχυρά με τθν παρουςία μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Marchesini et al., 2003). Σε 55 μθ παχφςαρκουσ, μθ διαβθτικοφσ αςκενείσ με υπζρταςθ πρϊτου βακμοφ ο επιπολαςμόσ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ ιταν 2 μονάδεσ μεγαλφτεροσ από αυτόν τθσ ομάδασ ελζγχου (Donati et al., 2004). Σε μία προοπτικι μελζτθ παρατιρθςθσ 4401 φαινομενικά υγιϊν ατόμων, οι Hamaguchi και ςυν. (Hamaguchi et al., 2005) βρικαν ότι το μεταβολικό ςφνδρομο είναι ζνασ ιςχυρόσ παράγοντασ κινδφνου για τθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Οι ςυμμετζχοντεσ με μεταβολικό ςφνδρομο είχαν 4-11 φορζσ υψθλότερο κίνδυνο να εμφανίςουν τθ νόςο ςτο μζλλον. Επιπρόςκετα, αν θ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ και το μεταβολικό ςφνδρομο ςυνυπάρχουν, θ αποφυγι τθσ εξζλιξθσ τθσ πρϊτθσ είναι λιγότερο πικανι (Hamaguchi et al., 2005). Επιπλζον, οι Hsiao και ςυν. ζδειξαν ότι θ παρουςία ςοβαρισ λιπϊδουσ διικθςθσ του ιπατοσ παρουςίαηε ςθμαντικι ςυςχζτιςθ με τον επιπολαςμό και το βακμό τθσ υπζρταςθσ και με το διαταραγμζνο μεταβολιςμό τθσ γλυκόηθσ και των τριγλυκεριδίων (Hsiao et al., 2007). Τζλοσ, δφο ακόμα κλινικοί παράγοντεσ κινδφνου που κα μποροφςαν να αναφερκοφν είναι θ γαςτρεντερικι χειρουργικι παράκαμψθ (J-I bypass surgery) και θ ολικι παρεντερικι διατροφι. Θ ςτεατοθπατίτιδα μπορεί να εμφανιςτεί, ςε παχφςαρκουσ αςκενείσ που ζχουν υποβλθκεί ςε γαςτρεντερικι χειρουργικι παράκαμψθ και ςε αςκενείσ που λαμβάνουν για μεγάλο χρονικό διάςτθμα ολικι παρεντερικι διατροφι. Οι δφο, αυτζσ, καταςτάςεισ προάγουν τθν εντερικι βακτθριδιακι υπερανάπτυξθ, τθν πυλαία ενδοτοξιναιμία και τθν θπατικι παραγωγι TNF-α. Επιπλζον, θ παρατιρθςθ ότι θ κεραπεία με μετρονιδαηόλθ βελτιϊνει τθν θπατικι νόςο που ςχετίηεται με τθ γαςτροεντερικι χειρουργικι παράκαμψθ και τθν ολικι παρεντερικι διατροφι υποςτθρίηει τθ ςθμαςία των 26

27 ενδογενϊσ παραγόμενων κυτταροκινϊν ςτθν εξζλιξθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Feldman M., 2002) ΣΥΜΡΕΙΦΟΙΚΟΙ ΡΑΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Οι κυριότερεσ παράμετροι του τρόπου ηωισ, που ςυντελοφν ςτθν ανάπτυξθ τθσ παχυςαρκίασ, είναι τα χαμθλά επίπεδα ςωματικισ δραςτθριότθτασ και θ αυξθμζνθ πρόςλθψθ ενζργειασ μζςω τθσ διατροφισ. Θ αυξθμζνθ ενεργειακι πρόςλθψθ από τθν τροφι και θ χαμθλι θμεριςια ενεργειακι δαπάνθ οδθγεί ςτθ διαμόρφωςθ κετικοφ ιςοηυγίου ενζργειασ. Θ περίςςεια ενζργειασ αποκθκεφεται με τθ μορφι τριγλυκεριδίων ςτα λιποκφτταρα με αποτζλεςμα να αυξάνεται το μζγεκοσ του λιπϊδουσ ιςτοφ και τθσ λιπϊδουσ μάηασ ςϊματοσ και φυςικά το ςωματικό βάροσ (Σχιμα ) ΔΙΑΤΟΦΗ Το πϊσ θ διατροφι και οι διατροφικζσ ςυνικειεσ, ςε επίπεδο κρεπτικϊν ςυςτατικϊν, ομάδων τροφίμων και διατροφικϊν προτφπων επιδροφν ςτον κίνδυνο εμφάνιςθσ και ςτθν εξζλιξθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ κα αναφερκεί αναλυτικά ςτο δεφτερο μζροσ του γενικοφ μζρουσ. Σχιμα : Διάγραμμα πικανϊν πθγϊν και μθχανιςμϊν τθσ ςυςςϊρευςθσ θπατικοφ λίπουσ. Θ αυξθμζνθ κερμιδικι πρόςλθψθ ζχει άμεςο ρόλο ςτθν υπερβολικι πρόςλθψθ διαιτθτικοφ λίπουσ και ζμμεςο ρόλο ςτθν ανάπτυξθ παχυςαρκίασ και αντίςταςθσ ςτθν ινςουλίνθ. Θ παχυςαρκία, ίςωσ, επθρεάηει τθ ςυςςϊρευςθ θπατικοφ λίπουσ, μειϊνοντασ τα επίπεδα τθσ αδιπονεκτίνθσ, ςυμβάλλοντασ, ζτςι ςε ανεπαρκι οξείδωςθ των λιπαρϊν οξζων. Θ αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ ςυμβάλει ςτθν ανάπτυξθ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ, άμεςα, αυξάνοντασ τθ de novo λιπογζνεςθ και ζμμεςα αυξάνοντασ τθ ροι των ελεφκερων λιπαρϊν οξζων ςτο ιπαρ μζςω μειωμζνθσ αναςτολισ τθσ λιπόλυςθσ (Μετάφραςθ από Utzschneider et al., 2006). 27

28 ΣΩΜΑΤΙΚΗ ΔΑΣΤΗΙΟΤΗΤΑ Τα μειωμζνα επίπεδα ςωματικισ δραςτθριότθτασ ςυςχετίηονται με τθν ανάπτυξθ παχυςαρκίασ και αντίςταςθσ ςτθν ινςουλίνθ, κακϊσ θ ςωματικι δραςτθριότθτα αυξάνει τθν ενεργειακι κατανάλωςθ και προωκεί τθν περιφερειακι ευαιςκθςία των ιςτϊν ςτθν ινςουλίνθ (Patel et al., 2009). Πμωσ, παραμζνει ακόμα αςαφζσ αν θ άςκθςθ ανεξάρτθτα από μείωςθ του ςωματικοφ βάρουσ μειϊνει το περιεχόμενο του θπατικοφ λίπουσ και αποτελεί ζνα ακόμθ ςτόχο τθσ κεραπείασ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Kotronen et al., 2008). Θ ςωματικι δραςτθριότθτα ζδειξε ότι μειϊνει τον κίνδυνο εμφάνιςθσ ςακχαρϊδουσ διαβιτθ και καρδιαγγειακϊν νοςθμάτων, κατά 35% και 49% αντίςτοιχα (Kruk et al., 2007). Θ πλειονότθτα των μελετϊν που χρθςιμοποιοφν ςυνδυαςμό άςκθςθσ και δίαιτασ για μείωςθ του βάρουσ αξιολογοφν τθ βελτίωςθ των αμινοτρανφεραςϊν οροφ και όχι τθσ ιςτοπακολογίασ. Οι Suzuki και ςυν. (Suzuki et al., 2005) ζδειξαν ότι ςε 348 αςκενείσ βελτιϊκθκαν ςθμαντικά τα επίπεδα των τρανςαμιναςϊν, μζςω απϊλειασ βάρουσ και μζτριασ ζνταςθσ άςκθςθσ για 1 χρόνο. Μία άλλθ μελζτθ (Baba et al., 2006), παρακολοφκθςε 65 παχφςαρκουσ αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ που υποβλικθκαν ςε αερόβια άςκθςθ (περπάτθμα ι jogging), ςε ςυνδυαςμό με υποκερμιδικι δίαιτα και παρατιρθςαν ςθμαντικι βελτίωςθ του ΔΜΣ, των επιπζδων αμινοτρανςφεραςϊν οροφ και γλυκόηθσ νθςτείασ ςτουσ αςκενείσ, αυτοφσ. Οι ςοβαροί περιοριςμοί των μελετϊν αυτϊν είναι θ ζλλειψθ ι θ ανεπάρκεια ιςτολογικισ παρακολοφκθςθσ. Οι Hickman και ςυν. (Hickman et al., 2004)παρακολοφκθςαν 31 αςκενείσ με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα για 3 μινεσ, οι οποίοι υποβλικθκαν ςε διαιτθτικζσ τροποποιιςεισ (δίαιτα με 55% υδατάνκρακεσ, 15% πρωτεΐνθ και 30% λίποσ) και μζτριασ ζνταςθσ ςωματικι δραςτθριότθτα (150 λεπτά / εβδομάδα αερόβια άςκθςθ). Στουσ 21 αςκενείσ (68%) επιτεφχκθκε απϊλεια βάρουσ κατά 4% με ταυτόχρονθ ςθμαντικι μείωςθ των επιπζδων των αμινοτρανςφεραςϊν οροφ. Επαναλθπτικζσ θπατικζσ βιοψίεσ ςε 14 από τουσ αςκενείσ 3-6 μινεσ φςτερα από τισ τροποποιιςεισ, αυτζσ, ζδειξαν ςθμαντικι βελτίωςθ ςτθ ςτεάτωςθ και ςτθν ίνωςθ. Χρθςιμοποιϊντασ μαγνθτικι φαςματοςκοπία, οι Kantartzis και ςυν. (Kantartzis et al., 2009) ζδειξαν ςθμαντικι μείωςθ του περιεχομζνου του θπατικοφ λίπουσ, κατόπιν αφξθςθσ τθσ ςωματικισ δραςτθριότθτασ και διαιτθτικϊν τροποποιιςεων. Συνολικά, αυτζσ οι μελζτεσ προτείνουν ότι ζνασ ςυνδυαςμόσ δίαιτασ και άςκθςθσ με αντίςτοιχθ απϊλεια βάρουσ οδθγεί ςε ιπια βιοχθμικι και ιςτολογικι βελτίωςθ ςτουσ αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. 28

29 1.6 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Οι περιςςότεροι αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ είναι αςυμπτωματικοί. Θ αςκζνεια διαγιγνϊςκεται τυχαία κατά τθ διάρκεια εργαςτθριακϊν εξετάςεων ρουτίνασ ςε άτομα που λαμβάνουν ι πρόκειται να λάβουν υπολιπιδαιμικά φάρμακα, κατά τθ διάρκεια υπερθχογραφιματοσ φςτερα από τθν υπόνοια χολολικίαςθσ, κατά τθν εξακρίβωςθ άλλων χαρακτθριςτικϊν του μεταβολικοφ ςυνδρόμου ι κατά τθν αξιολόγθςθ καρδιαγγειακοφ κινδφνου (Preiss et al., 2008). Τα κλινικά ςυμπτϊματα, όταν είναι παρόντα, δεν είναι ςυγκεκριμζνα και αξιόπιςτα για τθν αξιολόγθςθ τθσ ςοβαρότθτασ τθσ αςκζνειασ. Τα πιο κοινά ςθμεία και ςυμπτϊματα είναι θ κόπωςθ και μία ελαφρά ενόχλθςθ ςτο πάνω δεξιό τεταρτθμόριο τθσ κοιλιακισ χϊρασ. Κατά τθ διάρκεια τθσ φυςικισ εξζταςθσ δεν υπάρχουν πακογνωμονικά (κοινά) ςθμεία και οι πιο κοινζσ ανωμαλίεσ είναι θ παχυςαρκία και θ θπατομεγαλία, οι οποίεσ ζχουν αναφερκεί ςτο 50% των αςκενϊν. Ζνα μικρότερο ποςοςτό αςκενϊν ζχει ςυμπτϊματα, ενδεικτικά πιο ςοβαρϊν θπατικϊν αςκενειϊν, όπωσ αςκίτθ, ίκτερο και θπατικι εγκεφαλοπάκεια (Paschos et al., 2009). 1.7 ΕΓΑΣΤΗΙΑΚΑ ΕΥΗΜΑΤΑ Το κυριότερο εργαςτθριακό εφρθμα είναι τα αυξθμζνα επίπεδα οροφ αμινοτρανςφεράςθσ του αςπαρτικοφ οξζοσ (Aspartate aminotransferase-ast) και αμινοτρανςφεράςθσ τθσ αλανίνθσ (Alanine aminotrasferase-alt). Τα επίπεδα των θπατικϊν αμινοτρανςφεραςϊν είναι ςπάνια 3 ι 4 φορζσ μεγαλφτερα από το ανϊτατο φυςιολογικό όριο. Τα επίπεδα τθσ ALT είναι υψθλότερα από τα επίπεδα τθσ AST ςτισ περιςςότερεσ περιπτϊςεισ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ, ενϊ τα επίπεδα τθσ AST είναι υψθλότερα από τα επίπεδα τθσ ALT ςε κάποιεσ άλλεσ κλινικζσ καταςτάςεισ, όπωσ για παράδειγμα παρουςία κίρρωςθσ. Αν θ αντιςτροφι του λόγου ALT / AST δίνει αποτζλεςμα μεγαλφτερο από 1 (AST>ALT), αναφζρεται ότι προβλζπει τθν παρουςία πιο εξελιγμζνθσ ίνωςθσ (Angulo et al., 1999). Ραρ όλα αυτά πολλά άτομα με ολόκλθρο το ιςτολογικό φάςμα τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ ζχουν φυςιολογικζσ τιμζσ ALT. Οι αλλαγζσ ςτα επίπεδα των αμινοτρανςφεραςϊν δεν παραλλθλίηονται με αλλαγζσ ςτα επίπεδα τθσ ίνωςθσ (Paschos et al., 2009). Ζχει αναφερκεί ότι βελτίωςθ ςτα επίπεδα των αμινοτρανφεραςϊν φαίνεται να προκαλεί εξίςου βελτίωςθ ςτθ ςτεάτωςθ και ςτθ φλεγμονι, αλλά όχι ςτθν ίνωςθ (Adams et al., 2005). Θ αλκαλικι φωςφατάςθ (Alkaline phosphatase-al) και θ γ-γλουταμυλοτρανςπεπτιδάςθ (Gamma-glutamyltranspeptidase-γ- GT) μποροφν, επίςθσ να είναι αυξθμζνεσ ςτθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςου του ιπατοσ. 29

30 Μελζτεσ ζχουν αναφζρει αςκενείσ που εμφανίηουν μόνο ανεβαςμζνεσ τιμζσ ALP και φυςιολογικζσ τιμζσ αμινοτρανςφεραςϊν οροφ (Pantsari et al., 2006). Επιπλζον, ζχει προτακεί να επαναξιολογθκοφν και να μειωκοφν τα φυςιολογικά όρια των τιμϊν τθσ ALT. Μία μείωςθ του ανϊτερου φυςιολογικοφ ορίου τθσ ALT από 40 U/L ςε 30 U/L ςτουσ άνδρεσ και από 30 U/L ςε 19 U/L για τισ γυναίκεσ αυξάνει τθν ευαιςκθςία τθσ ανίχνευςθσ αςκενϊν με θπατικό τραυματιςμό από 55% ςε 76%, αλλά μειϊνει τθν ειδικότθτα από 97% ςε 88%. Τα αυτο-αντιςϊματα οροφ, τα αντιπυρθνικά αντιςϊματα (ΑΝΑ), τα αντιςϊματα κατά των λείων μυϊκϊν ινϊν (SMA) και αντιμιτοχονδριακά αντιςϊματα (ΑΜΑ), είναι παρόντα ςτο 23% με 36% των αςκενϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ (Paschos et al, 2009). Υψθλζσ τιμζσ ΑΝΑ είναι ιςχυρά ςυνδεδεμζνεσ με αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ, αλλά θ ςθμαςία των αντιςωμάτων παραμζνει ανεξακρίβωτθ (Adams et al., 2006, Brunt et al., 2007, Loria et al., 2003). Γενικότερα, υπζρβαρα ι παχφςαρκα άτομα με μθ φυςιολογικζσ τιμζσ θπατικϊν ενηφμων, με αυξθμζνθ γλυκόηθ νθςτείασ πλάςματοσ, χαμθλι HDL χολθςτερόλθ ι υψθλι τιμι τριγλυκεριδίων νθςτείασ είναι πολφ πικανό να ζχουν μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ (Preiss et al., 2008) (Ρίνακασ 1.7.1). Ρίνακασ 1.7.1: Εργαςτθριακά χαρακτθριςτικά που ςυναντϊνται ςτθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Οριςμζνοι αςκενείσ εμφανίηουν ςυνδυαςμό αυτϊν (Preiss et al., 2008). ALT AST ALT/AST Χαρακτθριςτικό γ-gt Μζςοσ όγκοσ ερυκρϊν (MCV) Βάροσ Γλυκόηθ νθςτείασ πλάςματοσ HDL χολθςτερόλθ Ιςτορικό πρόςλθψθσ αλκοόλ Τριγλυκερίδια Μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ >1 (ίςωσ είναι αντεςτραμμζνοσ ςε θπατοκυτταρικι νζκρωςθ) Επεξιγθςθ ςυμβόλων: αυξάνεται, παραμζνει ςτακερό, μειϊνεται 30

31 1.8 ΔΙΑΓΝΩΣΗ Θ πιο κοινι τεχνικι που χρθςιμοποιείται ςτθ διάγνωςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ είναι θ υπερθχογραφία (ultrasonography-us), με αξιοςθμείωτθ ευαιςκθςία, αλλά χωρίσ ακριβι προςδιοριςμό του βακμοφ τθσ ςτεάτωςθσ. Τα ευριματά τθσ ςτθ νόςο είναι : 1) διάχυτθ ενίςχυςθ του ιχου ςτθν εγγφσ ηϊνθ του ιπατοσ (ιςχυρότερθ από τθν περιοχι των νεφρϊν και του ςπλινα) και βακμιαία εξαςκζνθςθ του ιχου ςτο απόμακρο πεδίο 2) αςαφισ εικόνα τθσ δομισ του ενδοθπατικοφ αεροφόρου καλάμου 3) ιπια προσ μζτρια θπατομεγαλία με ζνα ςτρογγυλό και αμβλφ όριο 4) αςαφισ εικόνα των ορίων του δεξιοφ θπατικοφ λοβοφ και διαφράγματοσ (Paschos et al., 2009). Μία μελζτθ ζδειξε ότι θ ευαιςκθςία και θ ειδικότθτα τθσ υπερθχογραφίασ ςε αςκενείσ οποιουδιποτε βακμοφ ςτεάτωςθσ είναι 64% και 97% αντίςτοιχα. Πμωσ ςε αςκενείσ με >30% ςτεάτωςθ θ ευαιςκθςία και θ ειδικότθτα αυξάνονται ςε 89,7% και 100% αντίςτοιχα (Palmentieri et al., 2006). Θ παχυςαρκία μειϊνει τθν ευαιςκθςία τθσ υπερθχογραφίασ. Σε αςκενείσ με νοςογόνο παχυςαρκία, θ ευαιςκθςία και θ ειδικότθτα τθσ υπερθχογραφίασ ςτθ διάγνωςθ τθσ ςτεάτωςθσ είναι 49,1% και 75% αντίςτοιχα. Αυτό μπορεί να ςχετίηεται με τθν ζλλειψθ αντικειμενικϊν κριτθρίων ςτθν υπερθχογραφικι διάγνωςθ τθσ ςτεάτωςθσ και πικανϊσ τεχνικά προβλιματα κατά τθν εφαρμογι τθσ υπερθχογραφίασ ςτουσ αςκενείσ αυτοφσ (Paschos et al., 2009). Θ θπατικι ςτεάτωςθ μπορεί να κακοριςτεί ακτινολογικά με ακρίβεια, μόνο όταν υπάρχει μζτρια ι ςοβαρι (>30%) λιπϊδθσ διικθςθ του ιπατοσ. Άλλοι περιοριςμοί τθσ μεκόδου είναι ο απαραίτθτοσ χειριςτισ και θ αδυναμία διάκριςθσ τθσ μθ αλκοολικισ ςτεατοθπατίτιδασ από τουσ άλλουσ τφπουσ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Paschos et al.,2009). Θ αξονικι τομογραφία (CT) μπορεί να ορίςει και να ποςοτικοποιιςει το βακμό τθσ ςτεάτωςθσ ςτουσ αςκενείσ. Για ςτεάτωςθ >30% θ ευαιςκθςία και θ ειδικότθτα είναι 82-93% και 100% αντίςτοιχα. Πμωσ, θ αξονικι τομογραφία δεν μπορεί να διακρίνει τθν απλι ςτεάτωςθ από τθ ςτεατοθπατίτιδα (Paschos et al., 2009). Θ μαγνθτικι τομογραφία (MRI) είναι θ πιο ακριβισ διακζςιμθ τεχνικι ςτθ διάγνωςθ και ςτον προςδιοριςμό τθσ θπατικισ ςτεάτωςθσ. Βαςίηεται ςτισ διαφορζσ των ςθμάτων μεταξφ του λίπουσ και του νεροφ. Θ μαγνθτικι τομογραφία ςυςχετίηεται κετικά με τθν ιςτολογικι εξζταςθ και ζχει ευαιςκθςία και ειδικότθτα 100% και 92,3% αντίςτοιχα. Οι περιοριςμοί τθσ μεκόδου περιλαμβάνουν το κόςτοσ, τθν αδυναμία εξζταςθσ αςκενϊν με 31

32 εμφυτεφςιμεσ ςυςκευζσ ι κλειςτοφοβία και οι τροποποιθμζνεσ τιμζσ ςε αςκενείσ με υπερφόρτωςθ ςιδιρου (Paschos et al., 2009). Θ μαγνθτικι φαςματοςκοπία (Magnetic resonance spectroscopy-mrs) είναι μία εναλλακτικι, μθ παρεμβατικι μζκοδοσ που μετράει το περιεχόμενο των θπατικϊν τριγλυκεριδίων, αλλά ζχει χρθςιμοποιθκεί ςε μικρό αρικμό ερευνθτικϊν μελετϊν (Paschos et al., 2009). Οι Szczepaniak και ςυν. ανζφεραν ότι θ εξζταςθ, αυτι, είναι αρκετά ευαίςκθτθ ςτθν ανεφρεςθ μικρϊν ποςοτιτων τριγλυκεριδίων και δεν επθρεάηεται από τθν πρόςλθψθ τροφισ. Ζνα ακόμα πλεονζκτθμα τθσ μεκόδου είναι ότι είναι μια ποςοτικι παρά ποιοτικι ι θμι-ποςοτικι μζκοδοσ. Θ ακρίβεια και θ αςφάλεια τθσ μεκόδου τθν κακιςτοφν ιδανικι για τθν αξιολόγθςθ και τον ζλεγχο τθσ θπατικισ ςτεάτωςθσ (Szczepaniak et al., 2005). Θ ελαςτογραφία (Transient elastography TE Fibroscan) είναι μία πρόςφατα αναπτυγμζνθ, μθ παρεμβατικι μζκοδοσ που ζχει ςχεδιαςτεί για τθν πρόβλεψθ τθσ θπατικισ ςτεάτωςθσ και βαςίηεται ςε ζνα μθχανικό κφμα που προκαλείται με δόνθςθ. Θ μζτρθςθ τθσ ταχφτθτασ του κφματοσ κατά μικοσ του θπατικοφ παρεγχφματοσ παρζχει μία εκτίμθςθ τθσ ελαςτικότθτασ του ιπατοσ, θ οποία με τθ ςειρά τθσ είναι ςθμάδι τθσ θπατικισ ίνωςθσ. Μπορεί να διαγνϊςει με ακρίβεια θπατικι ίνωςθ προχωρθμζνου ςταδίου, αλλά ςε πρϊιμου ςταδίου θπατικι ίνωςθ τα αποτελζςματά τθσ είναι λιγότερο ικανοποιθτικά. Θ δυνατότθτα αναπαραγωγισ τθσ είναι ςθμαντικά μειωμζνθ ςε αςκενείσ με ςτεάτωςθ και αυξθμζνο Δείκτθ Μάηασ Σϊματοσ. Θ θπατικι ίνωςθ, επίςθσ, τείνει να υπερεκτιμάται από τθν ελαςτογραφία όταν τα επίπεδα τθσ ALT είναι αυξθμζνα (Paschos et al.,2009). Ζνασ αυξθμζνοσ αρικμόσ πικανϊν βιολογικϊν δεικτϊν μελετϊνται κατά τθν αναηιτθςθ μθ παρεμβατικϊν δεικτϊν τθσ ζκταςθσ και τθσ πρόγνωςθσ τθσ αςκζνειασ. Το οξειδωτικό ςτρεσ φαίνεται να ζχει ςθμαντικό ρόλο ςτθν εξζλιξθ τθσ νόςου (Paschos et al., 2009). Ρολλζσ μελζτεσ ζχουν μετριςει πολλά από τα προϊόντα του οξειδωτικοφ ςτρεσ, με ςκοπό να αξιολογιςουν το οξειδωτικό ςτρεσ ςτο ιπαρ, αλλά τα αποτελζςματα είναι ςυγκεχυμζνα. Ενϊ κάποιοι δείκτεσ βρζκθκε ότι είναι χριςιμοι, κάποιοι άλλοι βρζκθκε ότι δεν ζχουν ςχζςθ με τθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Ρολλά ερωτιματα μζνουν αναπάντθτα ςχετικά με τθ ςθμαςία κάκε οξειδωτικοφ μονοπατιοφ ςτον θπατικό τραυματιςμό που παρατθρείται ςτθ μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα και θ μζτρθςθ αυτϊν των δεικτϊν ςτο αίμα ι ςτθν αναπνοι δεν προςδιορίηει τελικά τι ςυμβαίνει ςτο ιπαρ. Θ φλεγμονι κατζχει, επίςθσ, ςθμαντικό ρόλο ςτθν ανάπτυξθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ, όμωσ δεν υπάρχει κάποιοσ ξεκάκαροσ δείκτθσ που να είναι ςε κζςθ να προβλζψει τθ νόςο. Τα επίπεδα τθσ αδιπονεκτίνθσ είναι μειωμζνα ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ και επιπρόςκετα τα άτομα με μθ αλκοολικι 32

33 ςτεατοθπατίτιδα ζχουν ακόμα χαμθλότερα επίπεδα αδιπονεκτίνθσ από τα άτομα με απλι ςτεάτωςθ. Ζτςι, θ μζτρθςθ τθσ αδιπονεκτίνθσ μπορεί να είναι ακριβισ για το διαχωριςμό τθσ ςτεάτωςθσ και τθσ ςτεατοθπατίτιδασ, αλλά αυτά τα ευριματα χρειάηονται να επικυρωκοφν με περαιτζρω κλινικά χαρακτθριςτικά γνωρίςματα, που μποροφν να επθρεάςουν τα επίπεδα τθσ αδιπονεκτίνθσ ςτθ ςτεάτωςθ και ςτθ ςτεατοθπατίτιδα, όπωσ ο ςακχαρϊδθσ διαβιτθσ τφπου 2 και θ παχυςαρκία (Hui et al., 2004, Musso et al., 2005). Μελζτεσ δείχνουν ότι τα επίπεδα του TNF-α είναι υψθλότερα ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα, όταν ςυγκρίνονται με αυτά των αςκενϊν με απλι ςτεάτωςθ ι με αυτά των ατόμων χωρίσ θπατικι νόςο, αλλά δεν επιβεβαιϊνονται πάντα από άλλεσ μελζτεσ (Hui et al., 2004, Musso et al., 2005). Θ CRP είναι ζνασ άλλοσ δείκτθσ φλεγμονισ που ζχει διάφορα αποτελζςματα ςτθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ και κάποιεσ μελζτεσ ζδειξαν οι δεν ζχει διαγνωςτικι αξία. Επιπλζον, δε βρζκθκε καμία διαφορά ςτα μζςα επίπεδα τθσ υψθλισ ευαιςκθςίασ CRP (high sensitive CRP-hsCRP) ανάμεςα ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα και ςε αςκενείσ με απλι ςτεάτωςθ. Πμωσ, οι Yoneda και ςυν. (Yoneda et al., 2007) ζδειξαν ότι θ hscrp ίςωσ είναι ζνασ κλινικόσ παράγοντασ που όχι μόνο διακρίνει τθ μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα από τθν απλι ςτεάτωςθ, αλλά δείχνει τθ ςοβαρότθτα ςτθσ θπατικισ ίνωςθσ ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα. Ριο ςυγκεκριμζνα, ανζφεραν ότι θ hscrp ιταν ςθμαντικά αυξθμζνθ ςε κάποιουσ αςκενείσ με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα και ςθμαντικά αυξθμζνθ ςε αςκενείσ με προχωρθμζνθ ίνωςθ ςε ςχζςθ με αυτοφσ που είχαν ιπια ίνωςθ (Yoneda et al., 2007). Ρολλζσ μελζτεσ που βρίςκονται ςε εξζλιξθ εξετάηουν κάποιεσ κυτταροκίνεσ, όπωσ θ IL-1, θ IL-6, θ C-chemokine ligand 2 (CCL2), ωσ πικανοφσ δείκτεσ για τθ διάγνωςθ τθσ μθ αλκοολικισ ςτεατοθπατίτιδασ. Εντοφτοισ, ςφμφωνα με τθν ζωσ τϊρα βιβλιογραφία δεν υπάρχουν βιολογικοί δείκτεσ που να ζχουν καταςτεί αξιόπιςτοι για τθ διάγνωςθ τθσ νόςου και απαιτείται, ςίγουρα, περαιτζρω διερεφνθςθ ςτον τομζα αυτό. Κάποιοι δείκτεσ ζχουν δθμιουργθκεί, χρθςιμοποιϊντασ ςυνδυαςμοφσ κλινικϊν και βιοχθμικϊν παραμζτρων, με ςκοπό να παραχκοφν κλινικά μοντζλα τθσ ίνωςθσ. Ζνα από τα ςκορ κατάταξθσ που ζχουν αναπτυχκεί είναι το ΒΑΑΤ ςκορ και ςυνδυάηει 4 κλινικζσ μεταβλθτζσ : ΔΜΣ (>28 kg/m2), θλικία (>50 ζτθ), ALT (>2x φυςιολογικό),τριγλυκερίδια οροφ (>150 mg/dl). Αυτό το ςκορ κατάταξθσ ζδειξε καλι κετικι διαγνωςτικι αξία ςτον κακοριςμό προχωρθμζνθσ ίνωςθσ, μα δεν ιταν αξιόπιςτο ςτθ διάγνωςθ τθσ νόςου ιπιου προσ μζτριου βακμοφ. Το Fibro Test ςυνδυάηει 5 βιοχθμικοφσ δείκτεσ ςυμπεριλαμβανομζνων των 2-μακρογλοβουλίνθ, απολιποπρωτεΐνθ Α1, απτογλοβουλίνθ, ολικι χολερυκρίνθ και γ-gt. Οι Ratziu και ςυν. (Ratziu et al., 2006) ζδειξαν 33

34 ότι το Fibro Test είναι ζνασ απλόσ και μθ παρεμβατικόσ ποςοτικόσ εκτιμθτισ τθσ θπατικισ ίνωςθσ που προβλζπει αξιόπιςτα τθν προχωρθμζνθ ίνωςθ. To NAFLD fibrosis scoring system χρθςιμοποιεί 6 κοινζσ μετριςιμεσ παραμζτρουσ ςυμπεριλαμβανομζνων των: θλικία, υπεργλυκαιμία, ΔΜΣ, μζτρθςθ αιμοπεταλίων, επίπεδα αλβουμίνθσ και λόγοσ AST/ALT. Μία μελζτθ ςε 733 άτομα ζδειξε ότι αυτό το ςκορ κατάταξθσ μπορεί να προβλζψει τθν παρουςία ι τθν απουςία ίνωςθσ ςτο 90% των ατόμων με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ και θ βιοψία ιπατοσ κα μποροφςε να αποφευχκεί ςτο 75% αυτϊν (Angulo et al., 2007). Το OELF (Original European Liver Fibrosis) Test περιλαμβάνει τθν θλικία, τον ΤΙΜ 1 (tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1), το υαλουρονικό οξφ και το Ν-τελικό προπεπτίδιο του τφπου ΙΙΙ του κολλαγόνου (3Ν). Ο αλγόρικμοσ, αυτόσ, ανευρίςκει τθν ίνωςθ με ευαιςκθςία 90% και τθν αποκλείει με ΑΔΑ 92%. Ζνασ τροποποιθμζνοσ αλγόρικμοσ που δεν περιλαμβάνει τθν θλικία, ο Enhanced Liver fibrosis panel (ELF), εφαρμόςτθκε ςε μία ανεξάρτθτθ ομάδα αςκενϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Αναφζρκθκε ότι ο ELF ζχει μία καλι διαγνωςτικι αξία ςε ςχζςθ με τθν ακρίβεια του OELFκαι θ προςκικθ απλϊν δεικτϊν βελτίωςε τθ διαγνωςτικι του ικανότθτα (Paschos et al., 2009). Ρολλζσ μελζτεσ προτείνουν ότι απλοί δείκτεσ ι ςυνδυαςμόσ τουσ μποροφν να χρθςιμοποιθκοφν για μθ παρεμβατικι διάγνωςθ και κατάταξθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Πμωσ, δεν ζχουν ελεγχκεί, ενδεχομζνωσ, ςε διαφορετικοφσ πλθκυςμοφσ και δεν ζχουν αξιολογθκεί για τθ χρθςιμότθτά τουσ ςτον ζλεγχο τθσ εξζλιξθσ τθσ αςκζνειασ. Επιπρόςκετα, ζνασ ςθμαντικόσ περιοριςμόσ αυτϊν των ομάδων βιολογικϊν δεικτϊν οροφ είναι ότι μπορεί να αντανακλοφν ινϊδεισ πακογενετικζσ διαδικαςίεσ που εμφανίηονται ςε άλλα όργανα. Για να ξεπεραςτεί αυτόσ ο περιοριςμόσ, κάποιεσ ομάδεσ ζχουν ελζγξει γονιδιακζσ και πρωτεομικζσ τεχνικζσ ςτθ μελζτθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ, που δεν εφαρμόηονται, όμωσ, ακόμθ ςτθν κλινικι πράξθ (Baranova et al., 2008). Θ βιοψία του ιπατοσ ακόμα παραμζνει το πιο κατάλλθλο εργαλείο για τθ διάγνωςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ και για τθν αξιολόγθςθ των ιςτολογικϊν ευρθμάτων. Τα ιςτολογικά χαρακτθριςτικά ζχουν αναγνωριςκεί ωσ χριςιμα για τον οριςμό του κινδφνου εξζλιξθσ ςε πιο προχωρθμζνθσ μορφισ νόςο του ιπατοσ (Εικόνα 1.8.1). Πμωσ, υπάρχουν επιχειριματα και διςταγμοί για τθ διενζργεια βιοψίασ του ιπατοσ ςε αςκενείσ με υποψία μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Αυτόσ ο διςταγμόσ είναι αποτζλεςμα τθσ παρεμβατικισ φφςθσ τθσ βιοψίασ, του πικανοφ κινδφνου αιμορραγίασ και κανάτου, του κόςτουσ τθσ βιοψίασ και τθσ ζλλειψθσ αποτελεςματικισ κλινικισ κεραπείασ για τουσ αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Επιπρόςκετα, δεν υπάρχει ακόμα καμία διεκνισ ςυναίνεςθ ςχετικά με τα ιςτοπακολογικά 34

35 κριτιρια που μποροφν να κακορίςουν το μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα και να διαφοροποιιςουν τισ οντότθτεσ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Συνεπϊσ, δεν υπάρχουν ευρζωσ αποδεκτζσ ςυςτάςεισ και θ απόφαςθ για τθ διενζργεια θπατικισ βιοψίασ παραμζνει ατομικι. Πμωσ, κάποιοι παράγοντεσ που εξετάηονται ςτθν θπατικι βιοψία μποροφν να ςυμβάλουν ςτθν αναγνϊριςθ του αςκενοφσ με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα. Θλικία μεγαλφτερθ από τα 45 ζτθ, θ παρουςία παχυςαρκίασ, ο ςακχαρϊδθσ διαβιτθσ τφπου 2, θ παρουςία χαρακτθριςτικϊν του μεταβολικοφ ςυνδρόμου και ο λόγοσ AST/ALT>1 ςχετίηονται με προχωρθμζνθ θπατικι ίνωςθ και αποτελοφν ενδείξεισ για θπατικι βιοψία (Paschos et al., 2009). Εικόνα 1.8.1: Αριςτερά: Ιςτολογικά χαρακτθριςτικά ίνωςθσ ςτθ μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα. Τρίχρωμεσ κθλίδεσ του ιπατοσ (μεγζκυνςθ 200 ) δείχνουν μακροφυςαλιδϊδθ ςτεάτωςθ και ίνωςθ, πιο προεξζχουςα ςτθ ηϊνθ 3 κοντά ςτθν κεντρικι φλζβα (CV) του θπατικοφ λοβίου. Δεξιά: Ιςτολογικά χαρακτθριςτικά νεκρωτικισ φλεγμονισ ςτθ μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα. Κθλίδεσ του ιπατοσ (μεγζκυνςθ 400 ) με τραυματιςμζνα μεγάλα θπατοκφτταρα (Β) και ιπια ουδετεροφιλικι διικθςθ (Ν). Συνακροίςεισ υαλίνθσ του Mallory (MH) παρατθροφνται, επίςθσ (Μετάφραςθ από Adams et al., 2005). Στο παρακάτω ςχιμα (Σχιμα 1.8.1) ςυνοψίηονται τα βαςικά βιματα που ακολουκοφνται ςτθ διάγνωςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Ο ςυνδυαςμόσ του ατομικοφ και οικογενειακοφ ιςτορικοφ, τθσ φυςικισ εξζταςθσ, των αιματολογικϊν εξετάςεων και των τεχνικϊν απεικόνιςθσ (US, MRI, CT κ.α.) κρίνεται απαραίτθτοσ για τον αποκλειςμό άλλων αςκενειϊν. Θ θπατικι βιοψία είναι απαραίτθτθ για τθ τελικι και ςίγουρθ διάγνωςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ, αποκλείοντασ άλλεσ αςκζνειεσ που ςχετίηονται με το ιπαρ και είναι ικανι να κακορίςει το ςτάδιο τθσ νόςου και το κίνδυνο περαιτζρω εξζλιξθσ αυτισ (Feldman M., Sleisenger and Fordtran s Gastrointestinal and Liver Disease, 2002). 35

36 Σχιμα 1.8.1: Βιματα που ακολουκοφνται για τθ διάγνωςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Μετάφραςθ από Feldman M., 2002). 1.9 ΑΝΤΙΜΕΤΩΡΙΣΗ Στθ δεδομζνθ ςτιγμι, καμία φαρμακευτικι αγωγι ι χειρουργικι επζμβαςθ δεν εφαρμόηεται για τθν αντιμετϊπιςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ και δεν διατίκενται αποτελζςματα διπλά τυφλϊν τυχαιοποιθμζνων κλινικϊν μελετϊν που να αποδεικνφουν το όφελοσ κάποιασ παρζμβαςθσ και να ςυμβάλλουν ςτθ ςφνταξθ κατευκυντιριων οδθγιϊν. Υπάρχει ζλλειψθ καλά ςχεδιαςμζνων κλινικϊν δοκιμϊν φάςθσ ΙΙΙ που να είναι ςε κζςθ να εκτιμιςουν τθν αποτελεςματικότθτα των φαρμακευτικϊν ςκευαςμάτων, τόςο ςε ιςτολογικι βελτίωςθ, όςο και ςε βελτίωςθ τθσ κλινικισ εικόνασ αςκενϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Μζχρι να εξακριβωκοφν αυτά τα δεδομζνα, θ παροφςα κεραπεία πρζπει, επομζνωσ, να ενιςχφςει τθ μείωςθ του μελλοντικοφ κινδφνου εμφάνιςθσ ςακχαρϊδουσ διαβιτθ (μζςω αφξθςθσ τθσ ςωματικισ δραςτθριότθτασ και υγιεινισ διατροφισ), ευνοϊντασ, ενδεχομζνωσ τθ μείωςθ του βάρουσ ι τθσ περιφζρειασ μζςθσ) και του κινδφνου εμφάνιςθσ καρδιαγγειακϊν νοςθμάτων (κατάλλθλθ κεραπεία δυςλιπιδαιμίασ και υπζρταςθσ ςτα άτομα που βρίςκονται ςε υψθλό κίνδυνο) (Preiss et al., 2008). Θ αποτελεςματικι αντιμετϊπιςθ τθσ μθ αλκοολικισ ςτεατοθπατίτιδασ αφορά ςτθν ταυτόχρονθ μείωςθ τθσ αντίςταςθσ ςτθν ινςουλίνθ και ςτθν αναςτολι των διαδικαςιϊν που οδθγοφν ςτθ φλεγμονι και ςτθν ίνωςθ. Οι μζχρι ςιμερα 36

37 μελζτεσ ζχουν επικεντρωκεί κυρίωσ ςτθν τροποποίθςθ του τρόπου ηωισ, ςτθ φαρμακοκεραπεία και ςτθ χειρουργικι επζμβαςθ (Cheung et al., 2009). Ραρ όλα αυτά, πολλζσ ζρευνεσ παρζμβαςθσ, βαςιςμζνεσ ςτθν τροποποίθςθ του τρόπου ηωισ ζδειξαν βελτιϊςεισ ςτα θπατικά ζνηυμα και ςτα ιςτολογικά ευριματα, προτείνοντασ ότι πικανϊσ κα προτακεί ςφντομα ωφζλιμθ κεραπεία για τθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Ραρακάτω, παρουςιάηονται τα ευριματα μικρϊν, κυρίωσ, μελετϊν, που μζνει να επιβεβαιωκοφν από μεγαλφτερεσ για τθν εξαγωγι αςφαλϊν ςυμπεραςμάτων ςχετικά με τθ ςθμαςία τουσ ςτθν αντιμετϊπιςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Preiss et al., 2008). Απϊλεια βάρουσ, μζςω τροποποίθςθσ του τρόπου ηωισ: Θ απϊλεια βάρουσ φαίνεται ότι βελτιϊνει τθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, μζςω μείωςθσ τθσ προςφοράσ των ελεφκερων λιπαρϊν οξζων ςτο ιπαρ και του περιεχομζνου θπατικοφ λίπουσ και μζςω βελτιωμζνθσ ινςουλινοευαιςκθςίασ και μειωμζνθσ φλεγμονισ του λιπϊδουσ ιςτοφ (Harrison et al., 2007).Επιτυγχάνεται, με μείωςθ τθσ ενεργειακισ πρόςλθψθσ και αφξθςθ τθσ ςωματικισ δραςτθριότθτασ. Πμωσ, επί του παρόντοσ, δεν υπάρχουν δεδομζνα από τυχαιοποιθμζνεσ ελεγχόμενεσ μελζτεσ που να υποςτθρίηουν αυτι τθ κζςθ. Ζνασ αρικμόσ δθμοςιευμζνων περιςτατικϊν ζδειξαν βελτίωςθ ςτα επίπεδα των θπατικϊν ενηφμων, ςτθν ιςτολογικι απεικόνιςθ και ςτισ υπερθχογραφικζσ απεικονίςεισ, χωρίσ όμωσ να γίνει ςφγκριςθ με μία ομάδα ελζγχου. Ρεριοριςμόσ θμεριςιων ςυνολικϊν κερμίδων: Μία από τισ πρϊτεσ μελζτεσ που εξζταςαν τθν επίδραςθ τθσ απϊλειασ βάρουσ ςτθν ιςτοπακολογία του ιπατοσ ζγινε από τουσ Drenick και ςυν. το 1970 (Drenick et al., 1970). 41 ςοβαρά παχφςαρκοι αςκενείσ χωρίςτθκαν ςε 3 ομάδεσ και υποβλικθκαν ςε 3 διαφορετικζσ μεκόδουσ : ςε νθςτεία, ςε υποκερμιδικι δίαιτα (500 kcal / θμζρα) ι ςε χειρουργικι εντερικι παράκαμψθ. Στθν επαναλθπτικι θπατικι βιοψία, οι αςκενείσ ςτθν ομάδα τθσ υποκερμιδικισ δίαιτασ (περίπου 5 μινεσ-μζςθ απϊλεια 59,5 kg) ζδειξαν μεγαλφτερθ βελτίωςθ ςτθ ςτεάτωςθ ςε ςχζςθ με αυτοφσ που βρίςκονταν ςτθν ομάδα τθσ παρατεταμζνθσ νθςτείασ (περίπου 71 θμζρεσ-μζςθ απϊλεια 40,9 kg). Ραρόμοια αποτελζςματα παρουςιάςτθκαν από τουσ Huang και ςυν. (Huang et al., 2005), χρθςιμοποιϊντασ δίαιτα 1400 kcal / θμζρα ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα. Σε 2 άλλεσ μελζτεσ (Harrison et al., 2004, Harrison et al., 2007) που εξζταςαν τθν επίδραςθ τθσ απϊλειασ βάρουσ ςτα επίπεδα των θπατικϊν ενηφμων, βρζκθκε ότι ςτα άτομα που ζχαςαν ζνα ςθμαντικό ποςό του βάρουσ τουσ (±10%), τα θπατικά ζνηυμα βελτιϊκθκαν, ςε ςχζςθ με αυτά που δεν ζχαςαν βάροσ. Οι Lewis και ςυν. (Lewis et al., 2006) μελζτθςαν τθν επίδραςθ τθσ πολφ χαμθλισ ςε κερμίδεσ δίαιτασ (Optifast 37

38 Very Low Calorie Diet-VLCD) ςε 18 άτομα με νοςογόνο παχυςαρκία πριν τθν χειρουργικι λαπαροςκοπικι τοποκζτθςθ ρυκμιηόμενου δακτυλίου. Μετά από 6 εβδομάδεσ, οι αςκενείσ είχαν μζςθ απϊλεια βάρουσ 9 kg και μια ςχετικι μείωςθ του μζςου θπατικοφ λίπουσ κατά 43%. Μία άλλθ μελζτθ από τουσ Thomas και ςυν. (Thomas et al., 2006) ζδειξε ότι μία μείωςθ ςτθν θμεριςια κερμιδικι πρόςλθψθ κατά 500 kcal ςε ςυνδυαςμό με αυξθμζνθ ςωματικι δραςτθριότθτα για 6 μινεσ οδιγθςε ςε μείωςθ των ενδοθπατοκυτταρικϊν λιπιδίων κατά 40%, το οποίο φάνθκε μζςω μαγνθτικισ τομογραφίασ. Ραρόμοια ευριματα αναφζρκθκαν ςε μία άλλθ μελζτθ παχφςαρκων αςκενϊν που υποβλικθκαν ςε κερμιδικό περιοριςμό με ι χωρίσ ςωματικι δραςτθριότθτα, ςε ςχζςθ με τθ ςυνικθ διατροφι (Larson- Meyer et al., 2008). Σε μία άλλθ μελζτθ (Ueno et al., 1997) που ςυνζκρινε τθν ζντονθ τροποποίθςθ του τρόπου ηωισ με τθν ομάδα ελζγχου που δεν υπζςτθ κάποια τροποποίθςθ για ζνα διάςτθμα 3 μθνϊν ςε 25 υπζρβαρα άτομα με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, τα άτομα που ανικαν ςτθν ομάδα τθσ τροποποίθςθσ ζδειξαν βελτίωςθ ςε όλεσ τισ ιςτολογικά μετριςιμεσ παραμζτρουσ, παρόλο που οι διαφορζσ τουσ δεν είχαν ςτατιςτικι ςθμαντικότθτα. Ραρ όλο που θ ιδζα του κερμιδικοφ περιοριςμοφ φαίνεται ςωςτι, ο πολφ αυςτθρόσ κερμιδικόσ περιοριςμόσ δεν ζχει μελετθκεί επαρκϊσ. Μια μελζτθ από τουσ Andersen και ςυν. (Andersen et al., 1991) ζδειξε επιδείνωςθ τθσ θπατικισ ίνωςθσ, κατόπιν δραματικισ απϊλειασ βάρουσ, μζςω πολφ αυςτθρισ δίαιτασ. Το γεγονόσ αυτό μασ δείχνει ότι μία μζτρια απϊλεια βάρουσ είναι προτιμότερθ, παρόλο που υπάρχει ζλλειψθ τυχαιοποιθμζνων ελεγχόμενων κλινικϊν δοκιμϊν. Ρεριοριςμόσ ςυνολικισ ποςότθτασ λίπουσ και υδατανκράκων: Οι Westerbacka και ςυν. (Westerbacka et al., 2005) μελζτθςαν τθν επίδραςθ τθσ τροποποίθςθσ του διαιτθτικοφ λίπουσ ςτθν θπατικι ςτεάτωςθ. Θ μελζτθ περιελάμβανε 10 παχφςαρκεσ, μθ διαβθτικζσ γυναίκεσ που υποβλικθκαν για 2 εβδομάδεσ ςε μία ιςοκερμιδικι δίαιτα που περιείχε 16% λίποσ (Υ/Α 61±3% και πρωτεΐνθ 19±1%) ι 56% λίποσ (Υ/Α 31±1% και πρωτεΐνθ 13±1%) τθσ ςυνολικισ ενεργειακισ πρόςλθψθσ. Θ ομάδα τθσ δίαιτασ χαμθλισ ςε λίποσ παρουςίαςε μείωςθ ςτο θπατικό λίποσ κατά 20% (p=0,014), ενϊ θ ομάδα τθσ δίαιτασ υψθλισ ςε λίποσ παρουςίαςε αφξθςθ ςτο θπατικό λίποσ κατά 35% (p=0,042). Επιπλζον, ζχει κεωρθκεί ότι θ ρφκμιςθ τθσ ςφςταςθσ του διαιτθτικοφ λίπουσ προσ μεγαλφτερθ ποςότθτα πολυακόρεςτων λιπαρϊν οξζων, ίςωσ επιφζρει ιςτολογικι βελτίωςθ ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Ρράγματι, πρόςφατεσ μελζτεσ ζδειξαν ότι αςκενείσ με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα εμφανίηουν χαμθλότερα επίπεδα ω-3 και ω-6 πολυακόρεςτων λιπαρϊν οξζων (Allard et al., 2008). Ραρά το γεγονόσ ότι περαιτζρω 38

39 μελζτεσ είναι απαραίτθτεσ, φαίνεται ότι θ ςφςταςθ τθσ δίαιτασ ςε λίποσ αναπαριςτά μια κεραπευτικι παρζμβαςθ ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Ο περιοριςμόσ των υδατανκράκων ζχει, επίςθσ, μελετθκεί ςτθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Οι Yancy και ςυν. (Yancy et al., 2004) παρατιρθςαν ςε 120 υπζρβαρουσ αςκενείσ, που υποβλικθκαν ςε μία κετογονικι δίαιτα χαμθλι ςε υδατάνκρακεσ (<20 g / θμζρα), απϊλεια βάρουσ κατά 12,9% και βελτίωςθ ςτο προφίλ των λιπιδίων, ςε ςχζςθ με δίαιτα χαμθλι ςε λίποσ και δίαιτα χαμθλι ςε χολθςτερόλθ. Μία μελζτθ παρακολοφκθςθσ από τουσ Westman και ςυν. (Westman et al., 2006) επιβεβαίωςε τθ βελτίωςθ ςτο προφίλ των λιπιδίων μζςω κετογονικισ χαμθλισ ςε υδατάνκρακεσ δίαιτασ. Μόνο πολφ λίγεσ μελζτεσ ζχουν δείξει ιςτοπακολογικι βελτίωςθ τθσ ςτεάτωςθσ, κατόπιν περιοριςμοφ των υδατανκράκων. Οι Tendler και ςυν. (Tendler et al., 2007) μελζτθςαν 5 αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, οι οποίοι υποβλικθκαν ςε μία δίαιτα χαμθλι ςε υδατάνκρακεσ (<20 g / θμζρα) για 6 μινεσ. Οι επαναλθπτικζσ θπατικζσ βιοψίεσ ζδειξαν μείωςθ ςτθ ςτεάτωςθ, ςτθ φλεγμονι και ςτθν ίνωςθ, με μία ςχετικι μζςθ απϊλεια βάρουσ κατά 12,8 kg. Σε μία ςχετικι μελζτθ οι Huang και ςυν. (Huang et al., 2005) υπζβαλαν 23 αςκενείσ με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα (διαγνωςμζνθ με θπατικι βιοψία) ςε δίαιτα με 40-45% υδατάνκρακεσ, 35-40% λίποσ (ςυνδυαςμόσ μονοακόρεςτου ι πολυακόρεςτου λίπουσ) και 15-20% πρωτεΐνθ για 12 μινεσ. Από τουσ 15 αςκενείσ που υποβλικθκαν ςε επαναλθπτικι θπατικι βιοψία, οι 9 ζδειξαν μια ςθμαντικι ιςτολογικι βελτίωςθ. Μεγάλεσ ελεγχόμενεσ μελζτεσ που ζχουν ωσ ςκοπό τθν αξιολόγθςθ τθσ ςχζςθσ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ και τθσ ςφςταςθσ τθσ δίαιτασ ςε μακροκρεπτικά ςυςτατικά είναι ελλιπείσ. Δεδομζνου ότι οι διακζςιμεσ πλθροφορίεσ είναι περιοριςμζνεσ, θ αποτελεςματικότθτα μιασ δίαιτασ ςυγκρινόμενθσ με μία άλλθ είναι δφςκολο να εξακριβωκεί. Οι αναφερκείςεσ μελζτεσ προτείνουν ότι ο κερμιδικόσ περιοριςμόσ ςε πικανό ςυνδυαςμό με ςυμπλιρωμα πολυακόρεςτων λιπαρϊν οξζων και περιοριςμό των υδατανκράκων, ίςωσ, οδθγιςει ςε αποτελεςματικι αντιμετϊπιςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Patel et al., 2009). Συνοψίηοντασ, δίαιτεσ πλοφςιεσ ςε κορεςμζνα λιπαρά οξζα και επεξεργαςμζνουσ υδατάνκρακεσ ςε ςυνδυαςμό με κακιςτικό τρόπο ηωισ είναι οι κφριοι παράγοντεσ που ςυμβάλλουν ςτθν ανάπτυξθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Θ παχυςαρκία και θ επερχόμενθ αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ ζχουν κεντρικό ρόλο ςτθν πακογζνεια τθσ νόςου και ζτςι θ απϊλεια βάρουσ είναι ο κφριοσ ςτόχοσ τθσ αντιμετϊπιςθσ, παρότι δεν ζχει προτακεί κανζνασ ςαφισ τρόποσ αντιμετϊπιςθσ των αςκενϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Ζνασ ςυνδυαςμόσ εξατομικευμζνων διαιτθτικϊν τροποποιιςεων 39

40 (τρόφιμα πλοφςια ςε ω-3 και μονοακόρεςτα λιπαρά οξζα και φυτικζσ ίνεσ, αυξθμζνθ κατανάλωςθ φροφτων και λαχανικϊν και τροφίμων χαμθλοφ γλυκαιμικοφ δείκτθ και μειωμζνθ κατανάλωςθ κορεςμζνου λίπουσ, απλϊν υδατανκράκων και ςακχαροφχων αναψυκτικϊν) και αφξθςθσ τθσ ςωματικισ δραςτθριότθτασ, παρότι διατθρείται δφςκολα, ζχει ςθμαντικά μακροπρόκεςμα αποτελζςματα, παρόλο που περαιτζρω ζρευνα απαιτείται για τον κακοριςμό των καλφτερων και αποτελεςματικότερων προςεγγίςεων τθσ τροποποίθςθσ του τρόπου ηωισ (Patel et al., 2009). Ρεριςςότερεσ μελζτεσ χρειάηονται για να ξεκακαριςτοφν οι ακριβείσ επιδράςεισ των διαφορετικϊν διαιτϊν και κρεπτικϊν ςυςτατικϊν ςτθ μθ αλκοολικισ αιτιολογίασ λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ (Zivkovic et al., 2007). Ρεριςςότερεσ λεπτομζρειεσ για το κομμάτι του τρόπου ηωισ και ιδιαίτερα τθσ διατροφισ κα αναφερκοφν ςτο δεφτερο κομμάτι του γενικοφ μζρουσ. Φαρμακευτικι αγωγι: Θ επίδραςθ των ποικίλων φαρμακευτικϊν ςκευαςμάτων ςτθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, ςυμπεριλαμβανομζνων των φαρμάκων απϊλειασ βάρουσ και των αντιδιαβθτικϊν διςκίων ζχει μελετθκεί. Αυτζσ οι μελζτεσ είναι, ςυνικωσ, μικρζσ και ςυχνά υπάρχει ζλλειψθ ομάδασ ελζγχου (Preiss et al., 2008). Φάρμακα απϊλειασ βάρουσ: Σε δθμοςιευμζνεσ πιλοτικζσ μελζτεσ, θ κεραπεία με ορλιςτάτθ (αναςτολζασ τθσ λιπάςθσ που μειϊνει τθν απορρόφθςθ του λίπουσ) οδιγθςε ςε βελτίωςθ των επιπζδων των θπατικϊν ενηφμων και των ευρθμάτων από το υπερθχογράφθμα και τθν θπατικι βιοψία. Σε μία άλλθ μελζτθ, ςυγκρίνοντασ τθν ορλιςτάτθ (n=12) και τθ ςιβουτραμίνθ (κεντρικόσ αναςτολζασ τθσ επαναπρόςλθψθσ ςεροτονίνθσ και νοραδρεναλίνθσ) (n=13), τα αποτελζςματα ζδειξαν βελτίωςθ των επιπζδων των θπατικϊν ενηφμων και μείωςθ του θπατικοφ λίπουσ ςτο υπερθχογράφθμα και ςτισ 2 ομάδεσ (Sabuncu et al, 2003). Τα φάρμακα αυτά, όμωσ, δεν ζχουν αρχίςει ακόμθ να χορθγοφνται από τουσ γιατροφσ για τθν αντιμετϊπιςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Ζνασ μεγάλοσ αρικμόσ αυτϊν ζχουν μελετθκεί ςε μθ αυςτθρϊσ ςχεδιαςμζνεσ μελζτεσ με μικρό αρικμό αςκενϊν, κακιςτϊντασ δφςκολο το γεγονόσ να γίνουν ακριβείσ ςυςτάςεισ (Vuppalanchi et al., 2009). Αντιδιαβθτικά διςκία: Τα φάρμακα που αυξάνουν τθν ευαιςκθςία ςτθν ινςουλίνθ, γνωςτά ωσ κειαηολιδινεδιόνεσ (γλιταηόνεσ) και μετφορμίνθ ζχουν διερευνθκεί. Οι γλιταηόνεσ, γενικά, πιςτεφεται ότι αναδιανζμουν το λίποσ μακριά από εκτοπικζσ πθγζσ (ιδιαίτερα από το ιπαρ) ςε υποδόριεσ περιοχζσ, αλλά το ςυνολικό ςωματικό βάροσ ςυχνά αυξάνεται και μποροφν να οδθγιςουν ςε περιφερικό οίδθμα και ςε καρδιακι ανεπάρκεια (Home et al., 2007, Zib et al., 2007). Επιπρόςκετα, παρ όλο που θ πιογλιταηόνθ φαίνεται να ζχει καρδιαγγειακό όφελοσ, πρόςφατεσ μελζτεσ ζδειξαν ότι θ ροςιγλιταηόνθ, ίςωσ, αυξάνει 40

41 ελαφρά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο (Home et al., 2002, Nissen et al., 2007). Σε μία μθ ελεγχόμενθ μελζτθ κεραπείασ με ροςιγλιταηόνθ (8 mg κακθμερινά για 48 εβδομάδεσ, n=30) (Neuschwander et al., 2003), οι ςυγκεντρϊςεισ τθσ ALT μειϊκθκαν ςθμαντικά από 104 U/L ςε 42 U/L και υπιρχε ιςτολογικι βελτίωςθ, παρά τθν προςαφξθςθ βάρουσ ςτουσ περιςςότερουσ αςκενείσ. Ρράγματι, από τα 22 άτομα που είχαν μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα πριν από τθ κεραπεία, τα 10 δεν είχαν πλζον μετά τθ κεραπεία. Πμωσ, 6 μινεσ μετά τθν ολοκλιρωςθ τθσ δοκιμισ και τθ λιξθ τθσ κεραπείασ, οι ςυγκεντρϊςεισ τθσ ALT επζςτρεψαν ςτα επίπεδα προ κεραπείασ. Σε μία άλλθ μθ ελεγχόμενθ μελζτθ, θ κεραπεία με πιογλιταηόνθ (30 mg θμερθςίωσ για 48 εβδομάδεσ, n=18) (Promrat et al, 2004) οδιγθςε ςε ςθμαντικζσ μειϊςεισ ςτα επίπεδα τθσ ALT οροφ και ςτο περιεχόμενο του θπατικοφ λίπουσ. Μία εξάμθνθ τυχαιοποιθμζνθ ελεγχόμενθ μελζτθ ςυνζκρινε υποκερμιδικι δίαιτα ςε ςυνδυαςμό με placebo και υποκερμιδικι δίαιτα ςε ςυνδυαςμό με πιογλιταηόνθ (45 mg θμερθςίωσ) ςε 55 αςκενείσ με διαγνωςμζνθ μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα (μζςω θπατικισ βιοψίασ), ςε ςυνδυαςμό είτε με ςακχαρϊδθ διαβιτθ τφπου 2 και διαταραγμζνθ ανοχι ςτθ γλυκόηθ (Belfort et al., 2006). Θ ομάδα τθσ πιογλιταηόνθσ είχε ςθμαντικι μείωςθ ςτα επίπεδα τθσ ALT οροφ, ςτθν θπατικι ςτεάτωςθ και φλεγμονι (όμωσ όχι και ςτθν ίνωςθ) ςε ςχζςθ με τθν ομάδα που υποβλικθκε μόνο ςτθ δίαιτα. Θ κεραπεία με μετφορμίνθ οδιγθςε ςε μικρότερθ μείωςθ των επιπζδων τθσ ALT και οι ιςτολογικζσ βελτιϊςεισ ιταν λιγότερο ςτακερζσ (Bugianesi et al., 2005). Ρεραιτζρω μεγαλφτερεσ μελζτεσ απαιτοφνται ςε ςχζςθ με αυτά τα φάρμακα (Preiss et al., 2008). Άλλα χρθςιμοποιοφμενα φάρμακα: Ρολλοί αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ φαίνεται να χρειάηονται κεραπεία με ςτατίνεσ εξαιτίασ ςυνυπάρχουςασ διςλιπιδαιμίασ και αυξθμζνου καρδιαγγειακοφ κινδφνου. Θ κεραπεία με ςτατίνεσ ςτθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, φαίνεται να είναι αςφαλισ και δεν πρζπει να αποφεφγεται εξαιτίασ ιπιων ανωμαλιϊν ςτα επίπεδα των τρανςαμιναςϊν (Preiss et al., 2008). Υπάρχουν μερικζσ ενδείξεισ βελτίωςθσ τθσ θπατικισ ιςτολογίασ κατόπιν κεραπείασ με ςτατίνθ, από μια μικρι μελζτθ ελεγχόμενθ με εικονικό φάρμακο, που δθμοςιεφτθκε πρόςφατα (Ekstedt et al.,2007). Θ κεραπεία με βιταμίνθ Ε είχε ποικίλα αποτελζςματα (Bugianesi et al., 2005, Harrison et al., 2003) και θ κεραπεία με φιμπράτθ δεν ζδειξε κανζνα όφελοσ (Laurin et al., 1996). Στθ μοναδικι ελεγχόμενθ με εικονικό φάρμακο μελζτθ μζχρι ςιμερα, θ ςυνδυαςτικι κεραπεία με ουρςο-δεοξυ-χολικό οξφ και βιταμίνθ Ε για 2 ζτθ οδιγθςε ςε ςθμαντικι μείωςθ τθσ θπατικισ ςτεάτωςθσ (Dufour et al., 2006). Θ κεραπεία μόνο με ουρςο-δεοξυ-χολικό οξφ δεν ζδειξε ιςτολογικι βελτίωςθ, παρά μόνο μειϊκθκαν τα επίπεδα τθσ ALT οροφ. Σε 2 μικρζσ μελζτεσ, θ κεραπεία με τον αποκλειςτι 41

42 τθσ αγγειοτενςίνθσ ΙΙ, λοςαρτάνθ, οδιγθςε ςε βελτίωςθ τθσ θπατικισ ιςτολογίασ (Yokohama et al., 2004, Georgescu et al., 2007). Θ χριςθ εικοςαπεντανοϊκοφ οξζοσ (ΕΑ), το κφριο ςυςτατικό των ω-3 πολυακόρεςτων λιπαρϊν οξζων ςτθ κεραπεία τθσ μθ αλκοολικισ ςτεατοθπατίτιδασ χρειάηεται περαιτζρω διερεφνθςθ. Σε μία πρόςφατθ μελζτθ (Tanaka et al., 2008) το ΕΑ χορθγικθκε ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα για 12 μινεσ και όλοι οι αςκενείσ ζδειξαν ςθμαντικζσ βελτιϊςεισ ςτα επίπεδα τθσ ALT οροφ και των ελεφκερων λιπαρϊν οξζων και κάποιεσ ιςτολογικζσ βελτιϊςεισ. Ρεραιτζρω ελεγχόμενεσ δοκιμζσ χρειάηονται για να επιβεβαιϊςουν αυτά τα αποτελζςματα (Cheung et al., 2009). Χειρουργικι: Ρρόςφατα δθμοςιευμζνεσ μελζτεσ με παρακολοφκθςθ για μινεσ ζδειξαν ότι θ βαριατρικι χειρουργικι μπορεί να οδθγιςει ςε βελτίωςθ ι κεραπεία τθσ μθ αλκοολικισ ςτεατοθπατίτιδασ ςε παχφςαρκουσ αςκενείσ. Ακολουκϊντασ τθ λαπαροςκοπικι γαςτρικι παράκαμψθ κατά Roux-en-Y με ακόλουκθ απϊλεια βάρουσ (κατά μζςο όρο 50 kg) και εκτιμϊντασ τθν θπατικι βιοψία, οι Liu και ςυν. (Liu et al., 2007) βρικαν ςθμαντικζσ βελτιϊςεισ ςτον επιπολαςμό τθσ ςτεάτωςθσ (90% προ-χειρουργικά ςε 2,9% μετα-χειρουργικά), του οιδιματοσ των θπατοκυττάρων (ballooning) (58,9% προχειρουργικά ςε 0% μετα-χειρουργικά) και τθσ ίνωςθσ (από 50% μειϊκθκε ςτο 25%). Σε μία παρόμοια μελζτθ, οι Furuya και ςυν. (Furuya et al., 2007) βρικαν όμοια εντυπωςιακζσ αλλαγζσ ςτθ μείωςθ τθσ ςτεάτωςθσ, τθσ ίνωςθσ και του θπατοκυτταρικοφ πρθξίματοσ. Σ αυτι τθ μελζτθ ςε μία ομάδα 18 αςκενϊν, θ μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα αντιμετωπίςτθκε ςτο 84% των αςκενϊν και θ ςτεάτωςθ ςτο 75% των αςκενϊν. Ο λαπαροςκοπικά ρυκμιηόμενοσ δακτφλιοσ με αποτελεςματικι απϊλεια βάρουσ οδιγθςε ςε υποςχόμενεσ βελτιϊςεισ τθσ θπατικισ ιςτολογίασ. (Dixon et al., 2004, Dixon et al., 2006) ΣΥΝΟΨΗ Θ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ, θ ςυςςϊρευςθ, δθλαδι, περίςςειασ λίπουσ ςτο ιπαρ με πικανι εξζλιξθ ςε μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα και κίρρωςθ εμφανίηεται, πλζον, πολφ ςυχνά και ςυνδζεται κακαρά με τθν παχυςαρκία και τθν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ. Τα άτομα με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ βρίςκονται ςε μεγαλφτερο κίνδυνο εμφάνιςθσ ςακχαρϊδουσ διαβιτθ τφπου 2, αφοφ το θπατικό λίποσ εμποδίηει τον θπατικό μεταβολιςμό τθσ γλυκόηθσ. Επιπρόςκετα, τα άτομα αυτά, ίςωσ ζχουν αυξθμζνο κίνδυνο ανάπτυξθσ καρδιαγγειακϊν νοςθμάτων και ςυνεπϊσ πρζπει να δεχτοφν ςυμβουλζσ για τον τρόπο ηωισ και να υποβλθκοφν ςε ζλεγχο του καρδιαγγειακοφ κινδφνου. Θ διάγνωςθ τθσ νόςου είναι ςθμαντικι διότι δείχνει τον κίνδυνο εξζλιξθσ ςε κίρρωςθ και 42

43 θπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Τθ δεδομζνθ ςτιγμι, θ θπατικι βιοψία είναι θ μόνθ αξιόπιςτθ μζκοδοσ που μπορεί να διαγνϊςει τθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ και να διακρίνει τθν απλι θπατικι ςτεάτωςθ από τθ μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα (Duvnjak et al., 2007) και πρζπει να αξιολογθκεί ςτα άτομα που ζχουν μεγαλφτερο κίνδυνο εμφάνιςθσ μθ αλκοολικισ ςτεατοθπατίτιδασ και θπατικισ ίνωςθσ. Βζβαια, καμία ςφςταςθ ι κατευκυντιρια οδθγία δεν ζχει, ακόμθ, διατυπωκεί για το πότε και ςε ποια περίπτωςθ θ θπατικι βιοψία μπορεί να κρικεί απαραίτθτθ (Duvnjak et al., 2007). Νζοι βιοχθμικοί δείκτεσ και τεχνικζσ απεικόνιςθσ που είναι ικανζσ να ανιχνεφςουν καλφτερα τα άτομα με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα αναηθτοφνται ςυνεχϊσ, με ςκοπό να βελτιωκεί θ αντιμετϊπιςθ των αςκενϊν. Ραρ όλο που ζνασ αρικμόσ κεραπειϊν (που αναφζρκθκαν παραπάνω) είναι ιδθ υπό διερεφνθςθ απαιτείται καλφτερθ αξιολόγθςθ των κινδφνων, των οφελϊν και του κόςτουσ προτοφ οι κεραπείεσ αυτζσ κακιερωκοφν για τθν αντιμετϊπιςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Preiss et al., 2008). Γενικά, τροποποιιςεισ του τρόπου ηωισ, όπωσ διαιτθτικοί περιοριςμοί, αυξθμζνθ ςωματικι δραςτθριότθτα μζτριασ ζνταςθσ (αερόβια άςκθςθ κυρίωσ) (Chan et al., 2007) και ςε ςυγκεκριμζνεσ περιπτϊςεισ βαριατρικι χειρουργικι (Duvnjak et al., 2007) βρίςκονται ςτθν πρϊτθ γραμμι κεραπείασ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Clark et al., 2006, Wang et al., 2003, Thomas et al., 2006) και πρζπει να ενκαρρφνονται. Ραρόλα αυτά θ ακριβισ ςτρατθγικι με τθν οποία κα επιτευχκοφν οι ανϊτεροι ςτόχοι χρειάηεται περαιτζρω διερεφνθςθ (Chan et al., 2007). Οι απαντιςεισ ςτισ ερωτιςεισ με ποιόν τρόπο, πόςο πολφ και πόςο γριγορα πρζπει να μειωκεί το βάροσ παραμζνουν ελλιπείσ. Επιπρόςκετα, τα ενδοθπατικά και τα εξωθπατικά οφζλθ από τθν απϊλεια βάρουσ δεν ζχουν προςδιοριςτεί επαρκϊσ (Vuppalanchi et al., 2009). Αυτό που ζχει ιδιαίτερθ ςθμαςία είναι ότι θ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ πρζπει να αντιμετωπίηεται ςαν ζνα κομμάτι του μεταβολικοφ ςυνδρόμου με μία πολυδιάςτατθ προςζγγιςθ που ςτοχεφει ςτθ κεραπεία τθσ θπατικισ νόςου, λαμβάνοντασ υπόψθ τουσ παράγοντεσ κινδφνου για ςακχαρϊδθ διαβιτθ και πρϊιμθ καρδιαγγειακι νόςο (Chan et al., 2007). 43

44 2. Ο ΟΛΟΣ ΤΗΣ ΔΙΑΤΟΦΗΣ ΣΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΚΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗΣ ΛΙΡΩΔΟΥΣ ΝΟΣΟΥ ΤΟΥ ΗΡΑΤΟΣ Οι διατροφικζσ ςυνικειεσ, ςε ςυνδυαςμό με τθ ςυνικθ ςωματικι δραςτθριότθτα, αποτελοφν τουσ κυριότερουσ ςυμπεριφορικοφσ παράγοντεσ κινδφνου για τθν εμφάνιςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Συνεπϊσ ο ρόλοσ τθσ διατροφισ κερδίηει ολοζνα και περιςςότερο ερευνθτικό ενδιαφζρον και ςτθ ςυνζχεια κα παρατεκοφν ερευνθτικά δεδομζνα που διερευνοφν τθν πικανι ςυμμετοχι των μακροχρόνιων διαιτθτικϊν ςυνθκειϊν, ςε επίπεδο κρεπτικϊν ςυςτατικϊν, ομάδων τροφίμων και διατροφικϊν προτφπων ςτον κίνδυνο εμφάνιςθσ και ςτθν εξζλιξθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. 2.1 ΕΡΙΡΕΔΟ ΘΕΡΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ Υδατάνκρακεσ, Φυτικζσ Κνεσ, Γλυκαιμικόσ δείκτθσ, Γλυκαιμικό φορτίο Μελζτεσ in vivo Ο ρόλοσ τθσ ηάχαρθσ και τθσ φρουκτόηθσ ςτθν εμφάνιςθ και εξζλιξθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ ζχουν μελετθκεί τα τελευταία χρόνια ςε πειράματα in vivo. Διατροφι υψθλι ςε φρουκτόηθ προκάλεςε λιπϊδθ διικθςθ του ιπατοσ ςε ποντίκια και πάπιεσ, μζςω αφξθςθσ τθσ θπατικισ λιπογζνεςθσ (Davail et al., 2005). Επίςθσ, προκάλεςε αφξθςθ ςτθν θπατικι υπεροξείδωςθ των λιπιδίων και ενεργοποίθςθ φλεγμονωδϊν μονοπατιϊν ςτο ιπαρ ποντικϊν (Kelly et al., 2004). Το 2007, οι Scribner και ςυν. (Scribner et al., 2007) υπζβαλαν δφο ομάδεσ ποντικϊν ςε δίαιτα υψθλι ςε γλυκαιμικό δείκτθ και χαμθλι ςε γλυκαιμικό δείκτθ αντίςτοιχα για 25 εβδομάδεσ. Τα αποτελζςματα ζδειξαν μία ςθμαντικά υψθλότερθ αφξθςθ τθσ λιπϊδουσ μάηασ ςϊματοσ, ενϊ δεν διαπιςτϊκθκε καμία αλλαγι ςτο ςωματικό βάροσ ςτθν ομάδα με τθ δίαιτα υψθλοφ γλυκαιμικοφ δείκτθ. Επιπρόςκετα, ςτθν ομάδα αυτι τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων ςτο πλάςμα και ςτο ιπαρ ιταν υψθλότερα. Οι ερευνθτζσ ςυμπζραναν ότι ο γλυκαιμικόσ δείκτθσ τροποποιεί, πικανϊσ, τθν αποκικευςθ λίπουσ ςτο ιπαρ, ενϊ οι μθχανιςμοί παραμζνουν υποκετικοί. Ρρϊτον, τα τρόφιμα με υψθλό γλυκαιμικό δείκτθ αυξάνουν τθ διανομι γλυκόηθσ ςτο ιπαρ και δεφτερον, ο υψθλόσ γλυκαιμικόσ δείκτθσ μπορεί να προκαλζςει οξειδωτικό ςτρεσ, ςυμβάλλοντασ με αυτό τον τρόπο ςτον 44

45 πακογενετικό μθχανιςμό ( δεφτερο χτφπθμα ) ανάπτυξθσ τθσ μθ αλκοολικισ ςτεατοθπατίτιδασ (Hu et al., 2006). Μελζτεσ ςε ανκρϊπουσ Οι αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ παρουςιάηουν μια αυξθμζνθ κατανάλωςθ κερμίδων, που προζρχονται, ιδιαιτζρωσ από υδατάνκρακεσ και λίποσ, ςυγκρινόμενοι με πλθκυςμοφσ ελζγχου (Patel et al., 2009). Ραρ όλο που πολφ λίγεσ επιδθμιολογικζσ μελζτεσ ζχουν ςυγκρίνει τισ διαιτθτικζσ ςυνικειεσ ατόμων με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ με αυτζσ υγιϊν μαρτφρων, μία από τισ μεγαλφτερεσ μελζτεσ πραγματοποιικθκε από τουσ Zelber-Sagi και ςυν. (Zelber-Sagi et al., 2007) και ςυνζκρινε τισ διαιτθτικζσ ςυνικειεσ 108 αςκενϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ ςε ςχζςθ με 241 υγιείσ-μάρτυρεσ. Οι αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ είχαν αυξθμζνθ κατανάλωςθ υδατανκράκων (διπλάςια), προερχόμενθ, κυρίωσ, από κατανάλωςθ αναψυκτικϊν με ηάχαρθ. Σφμφωνα με τθ ςτατιςτικι ανάλυςθ, θ κατανάλωςθ των ςακχαροφχων αναψυκτικϊν ςυςχετίςτθκε με 45% μεγαλφτερθ πικανότθτα εμφάνιςθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Επιπλζον, ςε μία μελζτθ (Kang et al., 2006) μελετικθκαν 91 αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, εκ των οποίων οι 31 (34%) είχαν μεταβολικό ςφνδρομο. Οι 31, αυτοί, αςκενείσ κατανάλωναν περιςςότερουσ υδατάνκρακεσ (51% vs 45%, p=0,03) και λιγότερο λίποσ (34% vs 40%, p=0,01), ςε ςχζςθ με τουσ υπόλοιπουσ αςκενείσ χωρίσ μεταβολικό ςφνδρομο. Οι ςυνολικζσ θμεριςιεσ κερμίδεσ, θ πρόςλθψθ πρωτεΐνθσ και τα επίπεδα ςωματικισ δραςτθριότθτασ ιταν παρόμοια ςτισ δφο ομάδεσ. Επιπρόςκετα, οι αςκενείσ με μεταβολικό ςφνδρομο είχαν μεγαλφτερο βακμό ιςτολογικισ βλάβθσ. Σε μία άλλθ μελζτθ ςτθν Αμερικι (Ouyang et al., 2008), θ εξζλιξθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ ςυςχετίςτθκε με υψθλι κατανάλωςθ φρουκτόηθσ, μελετϊντασ 49 άτομα με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ και 24 υγιείσ-μάρτυρεσ ταιριαςμζνοι ζνασ προσ ζνα ωσ προσ τθν θλικία, το φφλο και το ΔΜΣ. Θ κατανάλωςθ φρουκτόηθσ μπορεί να προκαλζςει ςταδιακι θπατικι νόςο ςτουσ ανκρϊπουσ, γεγονόσ το οποίο μπορεί να εξθγθκεί από το εγγενζσ ςφάλμα του μεταβολιςμοφ, γνωςτό ωσ κλθρονομικι δυςανεξία ςτθ φρουκτόηθ (Santer et al., 2005). Ο βακμόσ με τον οποίο θ υπερβάλλουςα ποςότθτα φρουκτόηθσ μπορεί να ςυμβάλει ςτον υψθλό επιπολαςμό τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ δεν ζχει διερευνθκεί επαρκϊσ (Assy et al., 2008). 45

46 Θ ςχζςθ μεταξφ τθσ αντίςταςθσ ςτθν ινςουλίνθ και τθσ θπατικισ ςτεάτωςθσ με το περιεχόμενο τθσ δίαιτασ ςε υδατάνκρακεσ και διαιτθτικζσ ίνεσ, αλλά και με το γλυκαιμικό δείκτθ και το γλυκαιμικό φορτίο τθσ δίαιτασ διερευνικθκε πρόςφατα ςε μία μελζτθ ςτθν Ιταλία (Valtueña et al., 2006), ςτθν οποία μελετικθκαν 247 φαινομενικά υγιι άτομα χωρίσ υποψία ιογενοφσ, τοξικισ ι αυτοάνοςθσ θπατίτιδασ και κατανάλωςθσ αλκοόλ και τα διαιτθτικά δεδομζνα ςυλλζχκθκαν με τθ βοικεια θμι-ποςοτικϊν θμερολογίων ςυχνότθτασ κατανάλωςθσ τροφίμων. Τα αποτελζςματα ζδειξαν ότι θ θπατικι ςτεάτωςθ ςχετιηόταν κετικά με το γλυκαιμικό δείκτθ τθσ δίαιτασ (p=0,034) και ο επιπολαςμόσ τθσ ιταν διπλάςιοσ ςε άτομα με αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ ςε ςχζςθ με αυτά που δεν είχαν (p=0,005), ενϊ δεν παρατθρικθκε καμία ςχζςθ μεταξφ αυτισ και των ολικϊν υδατανκράκων, των ολικϊν διαιτθτικϊν ινϊν και του γλυκαιμικοφ φορτίου τθσ δίαιτασ. Αντίκετα, όςον αφορά τισ διαιτθτικζσ ίνεσ, οι Musso και ςυν. (Musso et al., 2003) ςε μία μελζτθ 25 αςκενϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ και 25 υγιϊν μαρτφρων παρατιρθςαν ότι θ διατροφι των αςκενϊν είχε μικρότερθ περιεκτικότθτα ςε διαιτθτικζσ ίνεσ. Θ πρόςλθψθ υδατανκράκων ζχει, επίςθσ, ςχετιςτεί και με τθ φλεγμονι. Σε μία μελζτθ (Solga et al, 2004) 74 αςκενείσ με νοςογόνο παχυςαρκία που επρόκειτο να υποβλθκοφν ςε επζμβαςθ βαριατρικισ χειρουργικισ παρακολουκικθκαν για 1 χρόνο. Θ διαιτθτικι πρόςλθψθ καταγράφθκε χρθςιμοποιϊντασ πολλαπλζσ ανακλιςεισ 24-ϊρου και αξιολογικθκε για το ςφνολο των κερμίδων και των μακροκρεπτικϊν ςυςτατικϊν και ςυγκρίκθκε με τα ευριματα των θπατικϊν βιοψιϊν. Τα αποτελζςματα ζδειξαν μθ ςθμαντικζσ ςυςχετίςεισ ανάμεςα ςτο ςφνολο των κερμίδων ι τθσ πρωτεϊνικισ πρόςλθψθσ και τθσ ςτεάτωςθσ, τθσ ίνωςθσ ι τθσ φλεγμονισ. Πμωσ, θ υψθλότερθ πρόςλθψθ υδατανκράκων ςυςχετίςτθκε με ςθμαντικά υψθλά ποςοςτά θπατικισ φλεγμονισ (διαπιςτϊκθκαν με θπατικζσ βιοψίεσ), ενϊ θ υψθλότερθ πρόςλθψθ λίπουσ ςυςχετίςτθκε με χαμθλότερα ποςοςτά φλεγμονισ. Δεν υπιρχε καμία ςθμαντικι ςυςχζτιςθ μεταξφ των υδατανκράκων, τθσ ςτεάτωςθσ και τθσ ίνωςθσ. Ζτςι, τα μζχρι τϊρα αποτελζςματα παραμζνουν αμφιλεγόμενα. Ρρωτεΐνεσ Ρολλζσ πλθροφορίεσ για τθν επίδραςθ τθσ ποςότθτασ, τθσ ποιότθτασ και τθσ ςφνκεςθσ των πρωτεϊνϊν ςτθν πακογζνεια τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ δεν διατίκενται. Είναι γνωςτό ότι θ ζλλειψθ πρωτεϊνϊν ι θ υποκρεψία μπορεί να προκαλζςουν ςτεάτωςθ (Meghelli-Bouchenak et al., 1989, Lockwood et al., 1977). Ππωσ 46

47 ζχει προαναφερκεί, μία από τισ μεγαλφτερεσ επιδθμιολογικζσ μελζτεσ πραγματοποιικθκε από τουσ Zelber-Sagi και ςυν. (Zelber-Sagi et al., 2007) και ςυνζκρινε τισ διαιτθτικζσ ςυνικειεσ 108 αςκενϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ ςε ςχζςθ με 241 υγιείσμάρτυρεσ. Οι αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ είχαν αυξθμζνθ κατανάλωςθ πρωτεΐνθσ (27% περιςςότερθ), από κατανάλωςθ κρζατοσ και ζτειναν να ζχουν χαμθλότερθ πρόςλθψθ ψαριϊν πλοφςιων ςε ω-3 λιπαρά οξζα. Σφμφωνα με τθ ςτατιςτικι ανάλυςθ, θ κατανάλωςθ πρωτεΐνθσ από κρζασ με 37% μεγαλφτερθ πικανότθτα, ενϊ θ κατανάλωςθ πρωτεΐνθσ από ψάρια πλοφςια ςε ω-3 λιπαρά οξζα ςυςχετίςτθκε με 27% χαμθλότερο κίνδυνο εμφάνιςθσ τθσ νόςου. Στο παρακάτω ςχιμα (Σχιμα 2.1.1) ςυνοψίηονται οι ςυνολικζσ διαφορζσ τθν διαιτθτικι πρόςλθψθ των αςκενϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ και των υγιϊν μαρτφρων, όπωσ διατυπϊκθκαν από τουσ Zelber-Sagi και ςυν. Σχιμα 8 : Διαφορζσ ςτθ διαιτθτικι πρόςλθψθ ανάμεςα ςτισ ομάδεσ. Θ ομάδα τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (NAFLD) κατανάλωνε ςχεδόν διπλάςια ποςότθτα υδατανκράκων από ςακχαροφχα αναψυκτικά (23.3 ± 42.0 vs ± 24.1 g/ θμζρα, P = 0,03) και 27% περιςςότερθ πρωτεΐνθ από όλα τα είδθ κρζατοσ (33.3 ± 22.8 vs ± 17.9 g/ θμζρα, P < 0,001) (Zelber-Sagi et al., 2007). Επιπλζον, οι Musso και ςυν. (Musso et al., 2003) ςτθ μελζτθ 25 αςκενϊν και 25 υγιϊν μαρτφρων που προαναφζρκθκε, παρατιρθςαν αυξθμζνθ πρόςλθψθ πρωτεΐνθσ ςτουσ αςκενείσ. Ραρόλα αυτά, υπάρχει ζλλειψθ μελετϊν που να εξετάηουν τισ επιδράςεισ τθσ υψθλισ πρόςλθψθσ πρωτεΐνθσ ςτθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. 47

48 Λίπθ Μελζτεσ in vivo Θ επίδραςθ του λίπουσ (ολικοφ και επιμζρουσ λιπαρϊν οξζων) ςτθν θπατικι ςτεάτωςθ ζχει διερευνθκεί ςε αρκετζσ in vivo μελζτεσ. Σε μία μελζτθ (Zou et al., 2006) αρςενικοί αρουραίοι (Male Sprague-Dawley rats) τράφθκαν με γαλάκτωμα υψθλό ςε λίποσ για 6 εβδομάδεσ. Τα αποτελζςματα ζδειξαν ότι οι αρουραίοι, αυτοί, ζγιναν παχφςαρκοι και παρουςίαςαν μθ φυςιολογικι δραςτικότθτα αμινοτρανςφεραςϊν, υπερλιπιδαιμία, υπερινςουλιναιμία, υπεργλυκαιμία, αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ, αυξθμζνα επίπεδα TNF-α ςτον ορό, ολικισ χολθςτερόλθσ, τριγλυκεριδίων, μαλονδιαλδεΰδθσ (Μalon dialdehyde- MDA) και μειωμζνα επίπεδα υπεροξειδικισ διςμουτάςθσ (Superoxide dismutase- SOD) ςτο ιπαρ. Επιπλζον, οι αρουραίοι εμφάνιςαν θπατικι ςτεάτωςθ, φλεγμονι και μιτοχονδριακζσ κακϊςεισ. Τα ευριματα αποτελοφν αντικείμενο περαιτζρω ζρευνασ και αναπαράγουν πολλοφσ από τουσ κλινικοφσ δείκτεσ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ ςτον άνκρωπο. Mία άλλθ πρόςφατθ μελζτθ in vivo (Wang et al., 2006), χρθςιμοποιϊντασ ζνα μοντζλο θπατικισ ςτεάτωςθσ, ζδειξε ότι τα κορεςμζνα λιπαρά οξζα προωκοφν ςτρεσ του ενδοπλαςματικοφ δικτφου, κακϊσ και θπατοκυτταρικό τραυματιςμό. Θ ςυςςϊρευςθ κορεςμζνων λιπαρϊν οξζων ςτο ιπαρ εξαιτίασ διατροφισ υψθλισ ςε κορεςμζνο λίποσ ι υψθλισ ςε φρουκτόηθ οδιγθςε ςε αφξθςθ των δεικτϊν που ςχετίηονται με το ςτρεσ του ενδοπλαςματικοφ δικτφου και με τθν θπατικι δυςλειτουργία. Το γεγονόσ αυτό, φαίνεται να προτείνει ότι θ πρόςλθψθ διαιτθτικοφ κορεςμζνου λίπουσ πρζπει να είναι περιοριςμζνθ ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Ραραμζνει, ακόμθ, αςαφζσ εάν μία περιοριςμζνθ πρόςλθψθ κορεςμζνων λιπαρϊν οξζων ςτθ διατροφι είναι ευεργετικι ι ακόμθ και απαιτοφμενθ για τθ βζλτιςτθ υγεία (German et al., 2004). Ραρόλα αυτά, βάςει κλινικϊν ενδείξεων, ζχει προτακεί ότι θ πρόςλθψθ κορεςμζνων λιπαρϊν οξζων <7% και >10% τθν ςυνολικισ ενζργειασ να μθν είναι, πικανϊσ, ιδανικι για τουσ αςκενείσ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ (Zivkovic et al., 2007). Ραράλλθλα, το ςυηευγμζνο λινελαϊκό οξφ (Conjugated Linoleic Acid-CLA) ζχει επίςθσ διερευνθκεί ςτθ μθ αλκοολικισ αιτιολογίασ λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ ςε μελζτεσ in vivo. Βρίςκεται,κυρίωσ, ςτο κρζασ και ςτα γαλακτοκομικά, όπωσ για παράδειγμα ςτο μοςχάρι, ςτο γάλα και ςτα επεξεργαςμζνα τυριά (Ha et al., 1989, Chin et al., 1992) και ζχει κεντρίςει το επιςτθμονικό ενδιαφζρον εξαιτίασ των δυνθτικά ωφζλιμων επιδράςεων που ζχουν βρεκεί ςτον καρκίνο, ςτθν ακθροςκλιρωςθ, ςτο ςακχαρϊδθ διαβιτθ και ςτθν παχυςαρκία, 48

49 ςε ηωικά, κυρίωσ, μοντζλα (Ip et al., 1994, Lee et al., 1994, Houseknecht et al., 1998, Nagao et al., 2003). Σε μία μελζτθ ςε αρουραίουσ Zucker (Zucker rats fa/fa) (Nagao et al., 2005) μελετικθκε αν το ςυηευγμζνο λινελαϊκό οξφ τθσ δίαιτασ τα προςτατεφει από θπατικό τραυματιςμό. Μετά από 8 εβδομάδεσ, θ θπατομεγαλία, θ ςυςςϊρευςθ θπατικϊν τριγλυκεριδίων, θ υπερινςουλιναιμία και τα αυξθμζνα επίπεδα δεικτϊν θπατικοφ τραυματιςμοφ ςτο αίμα είχαν μειωκεί ςτθν ομάδα των αρουραίων που τράφθκαν με ςυηευγμζνο λινελαϊκό οξφ, ςε ςχζςθ με αυτά που τράφθκαν με λινελαϊκό οξφ. Επιπλζον, είναι διακζςιμεσ και κάποιεσ άλλεσ μελζτεσ in vivo που αναφζρουν ότι το ςυηευγμζνο λινελαϊκό οξφ είχε κάποια κετικι επίδραςθ ςτθ μείωςθ του βακμοφ θπατικισ ςτεάτωςθσ (ςε αρουραίουσ κυρίωσ) (Noto et al., 2006, Purushotham et al., 2007), κακϊσ και άλλεσ που κατζλθξαν ςε αντίκετα ςυμπεράςματα (Javadi et al., 2004). Το κομμάτι αυτό, ςίγουρα, χριηει περαιτζρω διερεφνθςθσ, κακϊσ τα αποτελζςματα αυτά ζχουν βρεκεί μόνο ςε ποντίκια και δεν ζχουν αναφερκεί για άλλα είδθ, ςυμπεριλαμβανομζνου και του ανκρϊπου (Berven et al., 2000, Kreider et al., 2002, Pariza et al., 2004). Μελζτεσ ςε ανθρϊπουσ Οι Musso και ςυν. (Musso et al., 2003) ςτθ μελζτθ 25 αςκενϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ και 25 υγιϊν μαρτφρων, που προαναφζρκθκε, παρατιρθςαν ότι θ διατροφι των αςκενϊν,αυτϊν, είχε υψθλότερθ περιεκτικότθτα ςε κορεςμζνα λιπαρά οξζα και χολθςτερόλθ και μικρότερθ περιεκτικότθτα ςε πολυακόρεςτα λιπαρά οξζα. Επιπλζον, οι Cortez-Pinto και ςυν. (Cortez-Pinto et al., 2006) ζδειξαν αυξθμζνθ διαιτθτικι κατανάλωςθ ολικοφ και μονοακόρεςτου λίπουσ από τα άτομα με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Στθ μελζτθ, αυτι, ςυγκρίκθκαν οι διαιτθτικζσ ςυνικειεσ 45 αςκενϊν με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα (διαγνωςμζνθ με θπατικζσ βιοψίεσ), με αυτζσ 856 ατόμων που ςυμμετείχαν ςε μία μεγάλθ διατροφικι μελζτθ, οι οποίοι επιλζχκθκαν με βάςθ τθν θλικία, το φφλο και τθν κατανάλωςθ αλκοόλ. Τα αποτελζςματα ζδειξαν ότι οι αςκενείσ κατανάλωναν λιγότερουσ υδατάνκρακεσ και φυτικζσ ίνεσ και περιςςότερο λίποσ, μονοακόρεςτα λιπαρά οξζα και ω-6 πολυακόρεςτα λιπαρά οξζα. Πμωσ, ζχει διατυπωκεί ότι μία αφξθςθ τθσ διαιτθτικισ πρόςλθψθσ των μονοακόρεςτων λιπαρϊν οξζων, εισ βάροσ των κορεςμζνων λιπαρϊν οξζων και των υδατανκράκων είναι, πικανϊσ ευεργετικι για αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ (Zivkovic et al., 2007). 49

50 Μικροκρεπτικά ςυςτατικά Στθ μελζτθ 25 αςκενϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ και 25 υγιϊν μαρτφρων των Musso και ςυν. (Musso et al., 2003), οι ερευνθτζσ παρατιρθςαν, επιπλζον, ότι θ διατροφι των αςκενϊν είχε μικρότερθ περιεκτικότθτα βιταμινϊν C και Ε ςε ςχζςθ με τουσ μάρτυρεσ. Θ ίδια ερευνθτικι ομάδα (Musso et al., 2007) ςε μεγαλφτερο δείγμα αςκενϊν με μθ αλκοολικι νόςο του ιπατοσ (n=64) και υγιϊν μαρτφρων (n=74) ζδειξε ότι οι αςκενείσ είχαν χαμθλότερεσ προςλιψεισ βιταμινϊν Α και Ε από τουσ υγιείσ μάρτυρεσ. Σε αντίκεςθ με τα προθγοφμενα ευριματα των Musso και ςυν. (Musso et al., 2007), οι Cortez-Pinto και ςυν. (Cortez-Pinto et al., 2006) ζδειξαν ότι οι αςκενείσ κατανάλωναν περιςςότερθ ποςότθτα βιταμινϊν Α και Ε και φυλλικοφ οξζοσ, ςε ςφγκριςθ με τουσ υγιείσ μάρτυρεσ. Ο Ρίνακασ ςυνοψίηει τον τφπο των κρεπτικϊν ςυςτατικϊν που πιςτεφεται ότι προωκοφν τθ λιπϊδθ διικθςθ του ιπατοσ, ςφμφωνα με τα διακζςιμα επιςτθμονικά δεδομζνα. Ρίνακασ 2.1.1: Μακροκρεπτικά ςυςτατικά και τρόφιμα που προωκοφν τθ λιπϊδθ διικθςθ του ιπατοσ και πικανζσ κεραπευτικζσ μζκοδοι που ίςωσ τθ βελτιϊνουν (Patel et al., 2009). Ρροϊκθςθ λιπϊδουσ διικθςθσ Σακχαροφχα αναψυκτικά Ρλοφςιο ςε φρουκτόηθ ςιρόπι καλαμποκιοφ Κορεςμζνα λιπαρά οξζα Επεξεργαςμζνοι υδατάνκρακεσ? Υψθλι πρωτεΐνθ Κρζασ Βελτίωςθ λιπϊδουσ διικθςθσ Ρολυακόρεςτα λιπαρά οξζα Άςκθςθ Βαριατρικι χειρουργικι Λαπαροςκοπικά ρυκμιηόμενοσ δακτφλιοσ Γαςτρικι παράκαμψθ Roux-en-Y Ορλιςτάτθ με 9% απϊλεια βάρουσ Ενεργειακι πρόςλθψθ μειωμζνθ κατά 500 kcal / θμζρα? ω-3 λιπαρά οξζα? Διατροφι χαμθλι ςε υδατάνκρακεσ? Ανταγωνιςτζσ κανναβινοειδϊν υποδοχζων 50

51 2.2 ΕΡΙΡΕΔΟ ΟΜΑΔΩΝ ΤΟΦΙΜΩΝ Ζνασ μικρόσ αρικμόσ πλθροφοριϊν είναι διακζςιμοσ για τρόφιμα που φαίνεται να ζχουν κάποια επίδραςθ ςτθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Μελζτεσ in vivo Ρρόςφατα, ςε μία μελζτθ in vivo αξιολογικθκε θ επίδραςθ των διαφορετικϊν τφπων διαιτθτικοφ λίπουσ ςτο περιεχόμενο των θπατικϊν λιπιδίων και ςτισ παραμζτρουσ του οξειδωτικοφ ςτρεσ ςτο ιπαρ ποντικϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ (Hussein et al., 2007). Τα αποτελζςματα ζδειξαν ότι το ελαιόλαδο μείωςε τθ ςυςςϊρευςθ τριγλυκεριδίων ςτο ιπαρ, βελτίωςε τθν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ, αφξθςε τθν απελευκζρωςθ τριγλυκεριδίων από το ιπαρ και μείωςε τθ ροι των ελεφκερων λιπαρϊν οξζων από τον περιφερικό λιπϊδθ ιςτό προσ το ιπαρ. Μία άλλθ μελζτθ in vivo ςτθν Ιςπανία ζδειξε ότι μία ιςορροπθμζνθ δίαιτα πλοφςια ςε ελαιόλαδο ςυνζβαλε ςτθν ανάνθψθ του ιπατοσ ποντικϊν από τθ ςτεάτωςθ (Hernández et al., 2005). Επιπρόςκετα, παλαιότερεσ μελζτεσ ςε ποντίκια ζδειξαν ότι το ελαιόλαδο, ςε ςχζςθ με ζλαια πλοφςια ςε πολυακόρεςτα λιπαρά οξζα, μπορεί να προςτατεφςει από τθν εξζλιξθ τθσ ίνωςθσ (Szende et al., 1994). Ραλαιότερεσ πειραματικζσ μελζτεσ ζδειξαν ότι διατροφι πλοφςια ςε ω-3 πολυακόρεςτα λιπαρά οξζα αφξθςε τθν ινςουλινοευαιςκθςία ςε αρουραίουσ (Storlien et al., 1987), μείωςε το περιεχόμενο των ενδοθπατικϊν τριγλυκεριδίων και βελτίωςε τθ ςτεατοθπατίτιδα, τόςο ςε ποντίκια (Sekiya et al., 2003), όςο και ςε αρουραίουσ (Levy et al., 2004). Μελζτεσ ςε ανθρϊπουσ Σε μία μελζτθ ςτθν Ιαπωνία (Toshimitsu et al., 2007) διερευνικθκαν τα χαρακτθριςτικά των διαιτθτικϊν ςυνθκειϊν και τισ πρόςλθψθσ κρεπτικϊν ςυςτατικϊν ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα. Μελετικθκαν 28 αςκενείσ με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα και 18 με απλι ςτεάτωςθ (διάγνωςθ με θπατικι βιοψία). Τα αποτελζςματα ζδειξαν ότι τα άτομα με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα κατανάλωναν υπερβολικι ποςότθτα υδατανκράκων ςε ςχζςθ με τα άτομα με απλι ςτεάτωςθ. Επιπλζον, τα άτομα με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα παρουςίαηαν αυξθμζνθ κατανάλωςθ γλυκϊν και χαμθλι κατανάλωςθ δθμθτριακϊν (Σχιμα 9). 51

52 Σχιμα 9: Συςχζτιςθ μεταξφ τθσ κατανάλωςθσ γλυκϊν και δθμθτριακϊν. Οι αςκενείσ με μθ αλκοολικι ςτεατοθπατίτιδα είχαν αυξθμζνθ κατανάλωςθ γλυκϊν και χαμθλι κατανάλωςθ δθμθτριακϊν ςε ςχζςθ με τουσ αςκενείσ με απλι ςτεάτωςθ (Toshimitsu et al., 2007). Mία πρόςφατθ μελζτθ ζδειξε μια ανεξάρτθτθ ςχζςθ μεταξφ τθσ κατανάλωςθσ αναψυκτικϊν (υψθλά ςε ςιρόπι καλαμποκιοφ πλοφςιο ςε φρουκτόηθ) και τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Assy et al., 2008). Τριακόςιοι δζκα (310) αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, διαγνωςμζνοι με υπερθχογραφία αξιολογικθκαν για 36 μινεσ ςε μία επιδθμιολογικι μελζτθ. Τριάντα ζνα (31) αςκενείσ (10%) χωρίσ τθν παρουςία κλαςικϊν παραγόντων κινδφνου ςυγκρίκθκαν με 30 υγιείσμάρτυρεσ. Τα δεδομζνα για τθν θμεριςια πρόςλθψθ τροφισ, ςακχαροφχων αναψυκτικϊν και επιπρόςκετθσ ηάχαρθσ ςυλλζχκθκαν μζςω ζγκυρου ερωτθματολογίου κατανάλωςθσ τροφίμων. Τα αποτελζςματα ζδειξαν ότι το 81% των αςκενϊν (25 από τουσ 31) κατανάλωνε υπερβολικι ποςότθτα ςακχαροφχων αναψυκτικϊν (>50 g/θμζρα επιπρόςκετθσ ηάχαρθσ) για 36 μινεσ, ςε ςχζςθ με το 20% των υγιϊν μαρτφρων (p<0,001). Το 20% των αςκενϊν κατανάλωνε 1 αναψυκτικό / θμζρα, το 40% 2-3 αναψυκτικά / θμζρα και το υπόλοιπο 40% περιςςότερα από 4 αναψυκτικά / θμζρα, κατά τθ διάρκεια των 36 μθνϊν. Τα ευριματα από τθν υπερθχογραφία ζδειξαν ιπια λιπϊδθ διικθςθ ςτο 44% των αςκενϊν (n=14), μζτρια λιπϊδθ διικθςθ ςτο 38% των αςκενϊν (n=12) και ςοβαρι λιπϊδθ διικθςθ ςτο 18% των αςκενϊν (n=5). Συγκρινόμενθ με άλλουσ παράγοντεσ, ςυμπεριλαμβανομζνθσ τθσ ςφςταςθσ τθσ διατροφισ και τθσ ςωματικισ δραςτθριότθτασ, θ κατανάλωςθ ςακχαροφχων αναψυκτικϊν ιταν ο μόνοσ ανεξάρτθτοσ παράγοντασ που ιταν ικανόσ να προβλζψει τθν παρουςία λιπϊδουσ διικθςθσ του ιπατοσ ςτο 82,5% των ατόμων με ευαιςκθςία 100%, με ειδικότθτα 76%, με κετικι διαγνωςτικι αξία 57% και αρνθτικι διαγνωςτικι αξία 100% (p<0,001). 52

53 Ραρόμοια αποτελζςματα προζκυψαν από μία άλλθ μελζτθ ςτο Ιςραιλ (Abid et al., 2009). Μελετικθκαν 31 αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ και παράγοντεσ κινδφνου για μεταβολικό ςφνδρομο, 29 αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ χωρίσ παράγοντεσ κινδφνου για μεταβολικό ςφνδρομο και 30 υγιείσ ταιριαςμζνοι ζνασ προσ ζναν ωσ προσ το ΔΜΣ και τθν θλικία. Τα διαιτθτικά δεδομζνα ςυλλζχκθκαν με τθ βοικεια ερωτθματολογίου ςυχνότθτασ κατανάλωςθσ τροφίμων. Τα αποτελζςματα ζδειξαν ότι οι αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ παρουςίαηαν αυξθμζνθ κατανάλωςθ αναψυκτικϊν, ανεξάρτθτα από τθν φπαρξθ μεταβολικοφ ςυνδρόμου, ςε ςχζςθ με τουσ υγιείσ. Ριο ςυγκεκριμζνα, το 80% των αςκενϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ είχε πολφ αυξθμζνθ πρόςλθψθ αναψυκτικϊν (>500 ml / θμζρα), ςε ςχζςθ με το 17% των υγιϊν μαρτφρων (p<0,001). To 7% των αςκενϊν κατανάλωνε ζνα αναψυκτικό / θμζρα, το 55% 2 ι 3 αναψυκτικά / θμζρα και το 38% >4 αναψυκτικά / θμζρα, κατά τθ διάρκεια 6 μθνϊν. Γενικότερα, ςυςτινεται ότι θ πρόςλθψθ κατεργαςμζνων ςακχάρων, τροφίμων με υψθλι περιεκτικότθτα ςε φρουκτόηθ ι ςε γλυκόηθ και αναψυκτικϊν πρζπει να είναι μειωμζνθ ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ (Zivkovic et el, 2007). Το ελαιόλαδο είναι παραδοςιακά το κφριο ζλαιο τθσ Μεςογειακισ Δίαιτασ. Μελζτεσ ζχουν δείξει ζναν άμεςο ευεργετικό ρόλο ςτθ βελτίωςθ των επιπζδων των λιπιδίων ςτο πλάςμα και ςτθν αντιμετϊπιςθ του μεταβολικοφ ςυνδρόμου (Alonso et al., 2006). Το ακατζργαςτο ι το παρκζνο ελαιόλαδο ζχουν ενεργά ςυςτατικά με αντιοξειδωτικι δράςθ (Kris-Etherton et al., 2002). Επιπλζον, ευεργετικζσ επιδράςεισ του ελαιολάδου αποδίδονται και ςτθν περιεκτικότθτά του ςε πολυφαινόλεσ, οι οποίεσ ζχουν ςθμαντικι αντιοξειδωτικι και αντιφλεγμονϊδθ δράςθ (Lampe et al., 1999, Covas et al., 2006). Τζλοσ, θ κατανάλωςθ ελαιολάδου από μόνο του ι ςτα πλαίςια τθσ Μεςογειακισ δίαιτασ ζδειξε μια ςθμαντικι αντίςτροφθ ςχζςθ με τα επίπεδα του TNF-α ςτο πλάςμα (Serrano-Martinez et al., 2005) και βελτίωςε τθν ανοχι ςτθ γλυκόηθ (Rocca et al., 2001). Ο ακριβισ μθχανιςμόσ, μζςω του οποίου το ελαιόλαδο και κατ επζκταςθ και τα μονοακόρεςτα λιπαρά οξζα μποροφν να τροποποιιςουν το περιεχόμενο των θπατικϊν τριγλυκεριδίων δεν είναι ςαφισ. Ο κφριοσ μθχανιςμόσ τθσ δράςθσ του ελαιολάδου που προτείνεται βιβλιογραφικά απεικονίηεται ςτο Σχιμα (Assy et al., 2009). Οι Zelber- Sagi και ςυν. (Zelber-Sagi et al., 2007), όπωσ προαναφζρκθκε, παρατιρθςαν ότι χαμθλι κατανάλωςθ ψαριϊν πλοφςιων ςε ω-3 λιπαρά οξζα οδιγθςε ςε μία τάςθ αφξθςθσ τθσ επίπτωςθσ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ, εφρθμα το οποίο δεν ιταν ςτατιςτικά ςθμαντικό. 53

54 Οι πρϊτεσ μελζτεσ που εξζταςαν τισ επιδράςεισ των ςυμπλθρωμάτων ω-3 λιπαρϊν οξζων ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ δθμοςιεφτθκαν πρόςφατα. Μία τζτοια μελζτθ (Capanni et al., 2006) ανζφερε ότι 1 γραμμάριο ιχκυελαίου / θμζρα για 12 μινεσ μείωςε τισ ςυγκεντρϊςεισ των τριγλυκεριδίων, των θπατικϊν ενηφμων, τθσ γλυκόηθσ νθςτείασ ςτο αίμα και το βακμό τθσ ςτεάτωςθσ ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Οι Spadaro και ςυν. (Spadaro et al., 2008) ζδειξαν ότι 2 g ςυμπλθρϊματοσ ιχκυελαίου για 6 μινεσ οδιγθςαν ςε υποτροπι τθσ ςτεάτωςθσ (διαγνωςμζνθ με υπερθχογραφία) και ςε μείωςθ των επιπζδων τριγλυκεριδίων, θπατικϊν ενηφμων και TNF-α ςτο αίμα. Αυτά τα αποτελζςματα προτείνουν ότι θ κατανάλωςθ ω-3 λιπαρϊν οξζων που βρίςκονται ςτα ιχκυζλαια και ςτα καρφδια φαίνεται να βελτιϊνει το λιπιδαιμικό προφίλ ςτο αίμα και να μειϊνει το βακμό φλεγμονισ, ςτεάτωςθσ και θπατικισ βλάβθσ ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Θ ςφςταςθ για πρόςλθψθ ςυμπλθρωμάτων ιχκυελαίου πρζπει, παρά ταφτα, να αξιολογείται προςεκτικά (Zivkovic et al., 2007). Σχιμα 2.2.1: Μοριακόσ μθχανιςμόσ του οφζλουσ του ελαϊκοφ οξζοσ ςτθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. (Μετάφραςθ από Assy et al., 2009). 54

55 2.3 ΕΡΙΡΕΔΟ ΔΙΑΤΟΦΙΚΩΝ ΡΟΤΥΡΩΝ Μεςογειακι Δίαιτα Ο όροσ Μεςογειακι Δίαιτα ζχει χρθςιμοποιθκεί ευρζωσ για τθν περιγραφι των παραδοςιακϊν ςυνθκειϊν των κατοίκων τθσ Κριτθσ, τθσ Νότιασ Ιταλίασ και άλλων Μεςογειακϊν χωρϊν, κατά τθ διάρκεια τθσ δεκαετίασ του 1960 και αναπαρίςταται ςχθματικά με τθ μορφι μιασ διατροφικισ πυραμίδασ. Θ δίαιτα, αυτι, χαρακτθρίηεται από αφκονία τροφίμων φυτικισ προζλευςθσ (φροφτα, κυρίωσ ςαν ενδιάμεςα γεφματα, λαχανικά, ψωμιά και άλλα είδθ δθμθτριακϊν, πατάτεσ, φαςόλια, ξθροφσ καρποφσ και ςπόρουσ), από ελαιόλαδο ωσ τθν κφρια πθγι διαιτθτικοφ λίπουσ, από μζτριεσ ποςότθτεσ γαλακτοκομικϊν προϊόντων (κυρίωσ γιαοφρτι και τυρί), από χαμθλζσ ωσ μζτριεσ ποςότθτεσ ψαριϊν και πουλερικϊν, από κανζνα ζωσ τζςςερα αυγά εβδομαδιαίωσ, από χαμθλζσ ποςότθτεσ κόκκινου κρζατοσ και από χαμθλζσ ζωσ μζτριεσ ποςότθτεσ κραςιοφ, το οποίο καταναλωνόταν, κυρίωσ, μαηί με τα γεφματα (Simpopoulos et al., 2001, Willet et al., 1995). Ραρόλο που πολφ λίγεσ μελζτεσ ςε ανκρϊπουσ ζχουν αςχολθκεί με τθν επίδραςθ των διαφορετικϊν διαιτϊν ςτθν εμφάνιςθ και τθν εξζλιξθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ, θ Μεςογειακι δίαιτα ζχει προτακεί για τθν πρόλθψθ του Μεταβολικοφ Συνδρόμου, τθσ υπζρταςθσ και των καρδιαγγειακϊν νοςθμάτων (Martínez-González et al., 2004). Ραραμζνει αβζβαιο ποιο από τα χαρακτθριςτικά τθσ Μεςογειακισ δίαιτασ είναι υπεφκυνο για τισ ευεργετικζσ επιδράςεισ που ζχουν κατά καιροφσ παρατθρθκεί. Οι δίαιτεσ αυτζσ είναι πλοφςιεσ ςε μονοακόρεςτα λιπαρά οξζα και φυτικζσ ίνεσ και ζχουν χαμθλό γλυκαιμικό δείκτθ και τείνουν να ζχουν ευεργετικζσ επιδράςεισ ςτθν ινςουλινοευαιςκθςία (Hung et al., 2003). Τα μονοακόρεςτα λιπαρά οξζα, που βρίςκονται κατά κφριο λόγο ςτο ελαιόλαδο φαίνεται ότι είναι υπεφκυνα για το μεγαλφτερο μζροσ τθσ ωφζλιμθσ επίδραςθσ των διαιτϊν αυτϊν ςτον οργανιςμό. Ζχει αποδειχκεί ότι θ κατανάλωςθ μονοακόρεςτων λιπαρϊν οξζων μειϊνει τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων ςτο αίμα, αυξάνοντασ τθν οξείδωςθ των λιπαρϊν οξζων, μζςω τθσ ενεργοποίθςθσ του PPAR-α ι μζςω μειωμζνθσ ενεργοποίθςθσ τθσ ρυκμιςτικισ πρωτεΐνθσ πρόςδεςθσ ςτερόλθσ (sterol regulatory element binding protein- SREBP) και αναςτολισ τθσ λιπογζνεςθσ. Τα μονοακόρεςτα λιπαρά οξζα που προζρχονται από τθ διατροφι ενεργοποιοφν τον PPAR-α και τον PPAR-γ, αυξάνουν τθν οξείδωςθ των λιπιδίων και μειϊνουν τθν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ, οδθγϊντασ ςε μείωςθ τθσ θπατικισ ςτεάτωςθσ (Soriguer et al., 2006). 55

56 Δίαιτεσ χαμθλζσ ςε λίποσ Οι δίαιτεσ χαμθλζσ ςε λίποσ (30% τθσ ολικισ ενζργειασ), όπωσ ζχουν προτακεί από το National Cholesterol Education Program και το American Heart Association είναι οι δίαιτεσ που ςυςτινονται ςυχνότερα για απϊλεια βάρουσ. Ζχουν αποδειχκεί αςφαλείσ, καρδιοπροςτατευτικζσ και αποτελεςματικζσ ςτθν απϊλεια βάρουσ, ενϊ θ προςκόλλθςθ ς αυτζσ παραμζνει πρόβλθμα. Θ απϊλεια βάρουσ μπορεί να ευνοιςει τθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, βελτιϊνοντασ τα τροποποιθμζνα μεταβολικά μονοπάτια (Gill et al., 2006). Σε παράκεςθ με τα παραπάνω, μία δίαιτα πολφ χαμθλι ςε λίποσ (8% τθσ ςυνολικισ ενζργειασ) είναι θ δίαιτα Ornish, θ οποία προτάκθκε για τθν αντιμετϊπιςθ καρδιαγγειακϊν νοςθμάτων (Ornish D., 1990) και είναι, πικανϊσ, μία επιλογι για ζναν κινθτοποιθμζνο αςκενι με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ που ζχει αναπτφξει ςυνακόλουκθ καρδιαγγειακι νόςο κα χρειάηεται μία δραςτικι αλλαγι για να αναςτείλει τθν εξζλιξθ τθσ ακθροςκλιρωςθσ (Zivkovic et al., 2007). Πμωσ, οι επιδράςεισ μίασ τζτοιασ δίαιτασ ςτθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ δεν ζχουν μελετθκεί. Δίαιτεσ χαμθλζσ ςε υδατάνκρακεσ Οι δίαιτεσ χαμθλζσ ςε υδατάνκρακεσ ζχουν γίνει δθμοφιλείσ τισ τελευταίεσ δεκαετίεσ και ζχουν αναβιϊςει, ιδιαίτερα ςτθ ςθμερινι εποχι. Μία δίαιτα πλοφςια ςε υδατάνκρακεσ οδθγεί ςε αφξθςθ τθσ γλυκόηθσ, τθσ ινςουλίνθσ και των τριγλυκεριδίων ςτο αίμα, οι οποίοι είναι παράγοντεσ κινδφνου για τθν ανάπτυξθ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Gill et al., 2006). Ο περιοριςμόσ των υδατανκράκων οδθγεί ςε κζτωςθ, θ οποία ζχει αποτζλεςμα όχι μόνο τθν απϊλεια βάρουσ, αλλά μειϊνει, επίςθσ, τα επίπεδα τθσ γλυκόηθσ, των τριγλυκεριδίων και τθσ ινςουλίνθσ ςτο αίμα. Μελζτεσ ζχουν δείξει ότι αυτζσ οι δίαιτεσ είναι αποτελεςματικζσ για γριγορθ απϊλεια βάρουσ (Samaha et al., 2003, Foster et al., 2003). Οι δθμοφιλείσ δίαιτεσ χαμθλζσ ςε υδατάνκρακεσ ςυμπεριλαμβάνουν τθ δίαιτα Atkins, τθ δίαιτα South Beach και τθ δίαιτα Zone. Πςον αφορά ςτθ δίαιτα Atkins, θ δίαιτα, αυτι, φαίνεται να μθν είναι κατάλλθλθ για όλουσ τουσ αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, κακϊσ φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνιςθσ καρδιαγγειακϊν νόςων και ιδιαίτερα τουσ 3 πρϊτουσ μινεσ να προωκεί ταχεία απϊλεια βάρουσ και κζτωςθ, γεγονόσ που μπορεί να βλάψει τουσ αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ (Zivkovic et al., 2007). Θ δίαιτα Zone φαίνεται να ζχει κετικζσ επιδράςεισ ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, αλλά είναι, πικανϊσ, ακατάλλθλθ για τουσ αςκενείσ αυτοφσ που βρίςκονται ςε κίνδυνο ανάπτυξθσ νεφρικισ νόςου (Zivkovic et al., 2007). 56

57 Συνοψίηοντασ, οι υποκερμιδικζσ δίαιτεσ χαμθλζσ ςε λίποσ ςυςτινονται, αλλά πρόςφατα οι δθμοφιλείσ δίαιτεσ χαμθλζσ ςε υδατάνκρακεσ (Atkins/Zone) ζδειξαν, ςε μικρό χρονικό διάςτθμα, καλφτερθ βελτίωςθ των μεταβολικϊν χαρακτθριςτικϊν, χωρίσ ςθμαντικά αντίκετα αποτελζςματα. Ραρόλα αυτά, οι βελτιϊςεισ τθσ θπατικισ ιςτολογίασ και τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ δεν αξιολογικθκαν άμεςα και τα ςυμπεράςματα παρζμειναν υποκετικά (Gill et al., 2006). Ρρόςφατα, μία τυχαιοποιθμζνθ κλινικι δοκιμι απευκφνκθκε, μερικϊσ, ςε αυτό το ερϊτθμα (Ryan et al., 2007). Οι επιδράςεισ δφο υποκερμιδικϊν διαιτϊν, που διζφεραν ςτο περιεχόμενό τουσ ςε υδατάνκρακεσ και λίποσ, ςτισ ςυγκεντρϊςεισ των αμινοτρανςφεραςϊν μετρικθκαν ςε παχφςαρκα άτομα με αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ μετά από 18 εβδομάδεσ. Ραρά τθν παρόμοια απϊλεια βάρουσ, θ δίαιτα χαμθλι ςε υδατάνκρακεσ/υψθλι ςε λίποσ ζδειξε μεγαλφτερθ μείωςθ των επιπζδων αμινοτρανςφεραςϊν οροφ και μία ςυνακόλουκθ βελτίωςθ τθσ ινςουλινοευαιςκθςίασ. Σε αυτό το ςτάδιο, όμωσ, επιπλζον μελζτεσ είναι απαραίτθτεσ για να εξακριβωκεί θ επάρκεια ςε κρεπτικά ςυςτατικά και θ αςφάλεια των διαιτϊν χαμθλϊν ςε υδατάνκρακεσ, προτοφ ενταχκοφν ςε κατευκυντιριεσ οδθγίεσ ςτθ κλινικι πράξθ (Lê et al., 2008). 57

58 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΟΣ 3. ΣΚΟΡΟΣ Με δεδομζνο ότι οι τάςεισ εμφάνιςθσ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ και των ςυνοδϊν αυτισ νοςθμάτων (Μεταβολικό Σφνδρομο, Σακχαρϊδθσ Διαβιτθσ Τφπου ΙΙ, Καρδιαγγειακά Νοςιματα, Θπατικζσ Νόςοι) είναι ολοζνα και αυξανόμενεσ ςτον πλθκυςμό, τθ ςθμερινι εποχι, κρίνεται αναγκαία θ βακφτερθ κατανόθςθ των παραγόντων κινδφνου που εμπλζκονται ςτθν εμφάνιςθ και εξζλιξι τθσ. Θ νόςοσ, αυτι, ζχει κερδίςει, τελευταία το επιςτθμονικό ενδιαφζρον και πζρα από τουσ κλινικοφσ παράγοντεσ κινδφνου, οι παράγοντεσ που αφοροφν ςτο ςφγχρονο τρόπο ηωισ και ιδιαίτερα ςτθ διατροφι αποτελοφν πεδίο που χριηει περαιτζρω ζρευνασ. Συγκεκριμζνα, θ γνϊςθ ςχετικά με τθ ςχζςθ ανάμεςα ςτισ διαιτθτικζσ ςυνικειεσ και τθν θπατοπάκεια, τθν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ και το μεταγευματικό μεταβολιςμό των τριγλυκεριδίων ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ είναι πολφ περιοριςμζνθ. Θ πικανι εμπλοκι των διαιτθτικϊν ςυνθκειϊν ςτον κίνδυνο εμφάνιςθσ και εξζλιξθσ τθσ νόςου ζχει ελάχιςτα διερευνθκεί και δεν ζχει πραγματοποιθκεί καμία ζρευνα ςτον ελλθνικό χϊρο που να τθ μελετά. Θ παροφςα πτυχιακι εργαςία αποτελεί μζροσ μίασ μελζτθσ που προςπακεί να καλφψει το κενό αυτό και να αναδείξει τθν πικανι ςυμμετοχι των μακροχρόνιων διαιτθτικϊν ςυνθκειϊν ςτον κίνδυνο εμφάνιςθσ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Σκοπόσ τθσ παροφςασ πτυχιακισ εργαςίασ είναι να εξετάςει τθν επίδραςθ των μακροχρόνιων διαιτθτικϊν ςυνθκειϊν και ςυγκεκριμζνα τθσ κατανάλωςθσ ομάδων τροφίμων ι μεμονωμζνων τροφίμων ςτθν εμφάνιςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. 58

59 4. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ 4.1 ΡΛΗΘΥΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Θ ερευνθτικι, αυτι, μελζτθ είναι μία επιδθμιολογικι αναδρομικι μελζτθ αςκενϊνμαρτφρων που ζχει ωσ ςκοπό τθ ςφγκριςθ των διατροφικϊν ςυνθκειϊν αςκενϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ και υγιϊν μαρτφρων. Ξεκίνθςε τον Ιοφλιο του 2009 και δεν ζχει, ακόμθ, ολοκλθρωκεί. Θ ζγκριςθ για τθ διεξαγωγι τθσ μελζτθσ λιφκθκε από τθν Επιτροπι ζρευνασ του Επιςτθμονικοφ Συμβουλίου του Ιπποκρατείου Γενικοφ Νοςοκομείου Ακθνϊν και από τθν Επιτροπι Βιοθκικισ του Χαροκοπείου Ρανεπιςτθμίου. Στθ μελζτθ, πρόκειται να ςυμπεριλθφκοφν 100 αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, οι οποίοι παρακολουκοφνταν από το Εξωτερικό Θπατολογικό Ιατρείο τθσ Β Ρανεπιςτθμιακισ Ρακολογικισ Κλινικισ του Ιπποκρατείου Γενικοφ Νοςοκομείου Ακθνϊν και 100 υγιείσ μάρτυρεσ ταιριαςμζνοι ζνασ προσ ζνα με τουσ αςκενείσ ωσ προσ το φφλο, τθν θλικία και το Δείκτθ Μάηασ Σϊματοσ (ΔΜΣ). Οι ερευνθτζσ ςτόχευςαν ςε μία ολοκλθρωμζνθ διερεφνθςθ τθσ πικανισ ςχζςθσ ανάμεςα ςτισ διατροφικζσ ςυνικειεσ και τθν εμφάνιςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Απϊτεροσ ςτόχοσ τθσ μελζτθσ, αυτισ, είναι θ ανάδειξθ όλων εκείνων των διατροφικϊν παραγόντων που ςυμβάλουν, πικανϊσ, ςτθν πακογζνεια τθσ νόςου, με ςκοπό να ενςωματωκοφν ςε πρωτόκολλα διατροφικισ παρζμβαςθσ ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ για τθν αντιμετϊπιςθ τθσ νόςου ςτο μζλλον. 4.2 ΔΕΙΓΜΑΤΟΛΗΨΙΑ-ΤΥΧΑΙΟΡΟΙΗΣΗ Οι αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ που ςυμμετζχουν ςτθ μελζτθ πρζπει να πλθροφν τα εξισ αυςτθρά κριτιρια ζνταξθσ: Θλικία: ετϊν Διάγνωςθ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Θ διάγνωςθ τίκεται ςε άτομα που πλθροφν όλα τα παρακάτω κριτιρια: α) ζχουν πακολογικζσ τιμζσ βαςικϊν τρανςαμιναςϊν και/ι γ-γλουταμυλοτρανςφεράςθσ (γ-gt), β) ζχουν ζνδειξθ λιπϊδουσ διικθςθσ ιπατοσ ςε υπερθχογράφθμα, γ) ζχουν αρνθτικά HBsAg, anti-hcv και anti-hiv, δ) δεν καταναλϊνουν αλκοόλ ςε ποςότθτα >210 g για άνδρεσ ι >120 g για γυναίκεσ ανά εβδομάδα, ε) δεν λαμβάνουν θπατοτοξικά φάρμακα ι δυνθτικά θπατοτοξικοφσ παράγοντεσ και ςτ) δεν ζχουν κάποιο γνωςτό ςυςτθματικό νόςθμα με δυνθτικά θπατικι ςυμμετοχι. 59

60 Απουςία ςακχαρϊδθ διαβιτθ. Απουςία νεοπλάςματοσ ιπατοσ. Τα άτομα (αςκενείσ και υγιείσ μάρτυρεσ) που ςυμμετζχουν ςτθ μελζτθ δεν πρζπει να ζχουν αλλάξει τισ διαιτθτικζσ τουσ ςυνικειεσ για λόγουσ υγείασ ι απϊλειασ ςωματικοφ βάρουσ. Στα αποτελζςματα που κα ακολουκιςουν ζχουν ςυμπεριλθφκεί δεδομζνα από 57 αςκενείσ και 7 μάρτυρεσ που είχαν ειςαχκεί ςτθ μελζτθ μζχρι το Μάιο του ΑΤΟΜΙΚΟ ΚΑΙ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟ ΙΣΤΟΙΚΟ-ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ Για όλουσ τουσ ςυμμετζχοντεσ (αςκενείσ και μάρτυρεσ) πραγματοποιικθκε λεπτομερισ καταγραφι του ατομικοφ ιςτορικοφ, με ζμφαςθ ςτο ςακχαρϊδθ διαβιτθ τφπου 2, το μεταβολικό ςφνδρομο, τθ διάρκεια και τισ ςυνικειεσ φπνου και τα καρδιαγγειακά νοςιματα. Επιπλζον, μετρικθκαν κατά τθν ειςαγωγι ςτο πρωτόκολλο θ αρτθριακι πίεςθ και οι ςφυγμοί. 4.4 ΑΝΘΩΡΟΜΕΤΗΣΕΙΣ Το ςωματικό βάροσ των ςυμμετεχόντων μετρικθκε με μία ψθφιακι ηυγαριά (Seca robusta 813) με ακρίβεια ±100 g, χωρίσ να φοροφν υποδιματα και ςε κατάςταςθ νθςτείασ. Το φψοσ τουσ μετρικθκε ςε όρκια ςτάςθ, χωρίσ να φοροφν υποδιματα και κρατϊντασ τουσ ϊμουσ ςε χαλαρι κζςθ, με τα χζρια να κρζμονται ελεφκερα από τουσ ϊμουσ και το κεφάλι προςανατολιςμζνο ςε οριηόντιο επίπεδο (Frankfort horizontal plane). Θ μζτρθςθ του φψουσ ζγινε με τθ χριςθ ενόσ αναςτθμόμετρου (Seca) με ακρίβεια ±0,5 cm. Από τισ παραπάνω ανκρωπομετριςεισ υπολογίςτθκε ο Δείκτθσ Μάηασ Σϊματοσ (ΔΜΣ) των ςυμμετεχόντων διαιρϊντασ το βάροσ (kg) με το τετράγωνο του φψουσ τουσ (m 2 ). Σφμφωνα με τον Ραγκόςμιο Οργανιςμό Υγείασ (World Health Organization, 2000) τα άτομα τθσ μελζτθσ χαρακτθρίςτθκαν ωσ ελλειποβαρι για ΔΜΣ< 18,5 kg/m 2, ωσ φυςιολογικοφ βάρουσ για 18,5 kg/m 2 <ΔΜΣ<24,9 kg/m 2, ωσ υπζρβαρα για 25 kg/m 2 <ΔΜΣ<29,9 kg/m 2, ωσ παχφςαρκα 1 ου βακμοφ για 30 kg/m 2 <ΔΜΣ<34,9 kg/m 2, ωσ παχφςαρκα 2 ου βακμοφ για 35 kg/m 2 <ΔΜΣ<39,9 kg/m 2 και ωσ παχφςαρκα 3 ου βακμοφ για ΔΜΣ>40 kg/m 2. Ραράλλθλα, λιφκθκαν μετριςεισ για τισ περιφζρειεσ μζςθσ και ιςχίων με μία μθ-εκτατι ταινία (Seca) με ακρίβεια ±0,1 cm. 60

61 Εκτίμθςθ ςπλαγχνικοφ λίπουσ Ζγινε μζτρθςθ τθσ περιφζρειασ μζςθσ και του ςπλαγχνικοφ λίπουσ με τθ χριςθ ενόσ εφχρθςτου, φορθτοφ μθχανιματοσ (Tanita Viscan). 4.5 ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΔΙΑΤΟΦΙΚΩΝ ΣΥΝΗΘΕΙΩΝ ΚΑΙ ΔΙΑΙΤΗΤΙΚΗΣ ΡΟΣΛΗΨΗΣ Θ εκτίμθςθ των μακροχρόνιων διαιτθτικϊν ςυνθκειϊν ζγινε με αναφορά ςτθ ςυχνότθτα κατανάλωςθσ ςυγκεκριμζνων τροφίμων, μζςω ςυμπλιρωςθσ ενόσ θμιποςοτικοφ ερωτθματολογίου ςυχνότθτασ κατανάλωςθσ τροφίμων, το οποίο παρατίκεται ςτο παράρτθμα και ςτθρίηεται ςε ζγκυρα ερωτθματολόγια ςυχνότθτασ κατανάλωςθσ τροφίμων για ενιλικεσ (Deschamps et al., 2009, Ritter-Gooder et al., 2006, O Neil etal., 2001, Thompson et al., 2007, Taylor et al., 2003, Levitan et al., 2007, Goulet et al., 2004). Οι εκελοντζσ κλικθκαν να απαντιςουν αν καταναλϊνουν τρόφιμα από ςυγκεκριμζνεσ ομάδεσ τροφίμων (ομάδεσ δθμθτριακϊν, λαχανικϊν, φροφτων, γαλακτοκομικϊν, κρζατοσ, λίπουσ, γλυκϊν, αλκοόλ), όπωσ και μεμονωμζνα τρόφιμα (ζτοιμα φαγθτά-ςνακ, όςπρια-ξθροί καρποί, ροφιματα) και ςε ποια ςυχνότθτα γίνεται θ κατανάλωςθ αυτι. Οι πικανζσ απαντιςεισ ιταν Ράνω από 6 φορζσ τθν θμζρα, 4-6 φορζσ τθν θμζρα, 2-3 φορζσ τθν θμζρα, 1 φορά τθν θμζρα, 5-6 φορζσ τθν εβδομάδα, 2-4 φορζσ τθν εβδομάδα, 1 φορά τθν εβδομάδα, 1-3 φορζσ το μινα, Σχεδόν ποτζ ι ποτζ. Στο τζλοσ του ερωτθματολογίου οι εκελοντζσ κλικθκαν να απαντιςουν μονολεκτικά με ναι ι όχι ςτισ εξισ ερωτιςεισ: 1) Βάηετε επιπλζον αλάτι ςτο φαγθτό ςασ όταν τρϊτε; 2) Τρϊτε τθν πζτςα (λίποσ) από το κρζασ; 3) Ζχετε αλλάξει πρόςφατα τον τρόπο που διατρζφεςτε; για μία καλφτερθ αποτίμθςθ των διαιτθτικϊν τουσ ςυνθκειϊν. Από τθν επεξεργαςία του προζκυψαν ςτοιχεία για τισ προςλιψεισ ομάδων τροφίμων και πιο ςυγκεκριμζνα για τισ ομάδεσ: γαλακτοκομικϊν (γάλα, γιαοφρτι, τυρί, τυρί από πίτςα, τυρί από πίτα και τυρί από fast food- πλιρθ και άπαχα), αμυλοφχων (ψωμί, παξιμάδια, φρυγανιζσ, δθμθτριακά πρωινοφ, ηυμαρικά, ρφηι, καλαμπόκι, ψωμί από hamburger, ψωμί από πίτα, ψωμί από πίτςα και πίτα από ςουβλάκι επεξεργαςμζνα και ολικισ άλεςθσ), φροφτων (ωμά φροφτα και φρζςκοι φυςικοί χυμοί), λαχανικϊν (ςαλάτα ωμι, ςαλάτα βραςτι, λαδερά φαγθτά, χόρτα βραςμζνα, κατεψυγμζνα λαχανικά και λαχανικά από πίτα), κόκκινου κρζατοσ (άπαχο, κρζασ από ςουβλάκι, κρζασ από hamburger, παχφ, κρζασ από πίτςα, αλλαντικά), γλυκϊν (κρουαςάν, παγωτά, πάςτεσ, κζικ, μπιςκότα, ςοκολάτεσ γάλακτοσ, ςοκολάτεσ υγείασ, γλυκά ταψιοφ και γλυκά κουταλιοφ), λίπουσ (ελαιόλαδο, βοφτυρο ι μαργαρίνθ, άςπρθ ςάλτςα ι κρζμα γάλακτοσ και μαγιονζηα 61

62 κανονικι ι light) και αλκοόλ (κραςί, μπφρα και άλλα ποτά), κακϊσ και για μεμονωμζνα τρόφιμα, όπωσ: ξθροί καρποί, πατάτεσ (τθγανιτζσ και βραςτζσ/φοφρνου), όςπρια, πουλερικά και κοτόπουλο από ςουβλάκι, αυγά(βραςτά, ομελζτα, τθγανιτά) και ψάρια (τθγανιτά και βραςτά, καλαςςινά). 4.6 ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΣΩΜΑΤΙΚΗΣ ΔΑΣΤΗΙΟΤΗΤΑΣ Τα επίπεδα ςωματικισ δραςτθριότθτασ των ςυμμετεχόντων αξιολογικθκαν με τθ χριςθ θλεκτρονικϊν βθματομετρθτϊν Yamax- Digi Walker (τοποκζτθςθ για μία εβδομάδα και εκτίμθςθ του μζςου όρου των βθμάτων των ατόμων ανά θμζρα) και τθ χριςθ ζγκυρου ερωτθματολογίου εκτίμθςθσ ςωματικισ δραςτθριότθτασ, το οποίο παρατίκεται ςτο παράρτθμα. Το ερωτθματολόγιο, αυτό, περιλαμβάνει αρχικά μία περιγραφι των ςωματικϊν δραςτθριοτιτων που το κάκε άτομο πραγματοποίθςε τθν προθγοφμενθ μζρα (είδοσ, διάρκεια, ζνταςθ). Στθ ςυνζχεια, αξιολογεί και καταγράφει αν υπάρχει κάποιο είδοσ οργανωμζνθσ ι ςυςτθματικισ (δθλαδι τουλάχιςτον μία με δφο φορζσ τθν εβδομάδα) ςωματικισ δραςτθριότθτασ ςτον ελεφκερο χρόνο του ατόμου (είδοσ, ζνταςθ, ςυχνότθτα, ςυνολικά ζτθ απαςχόλθςθσ). Τζλοσ, καταγράφονται οι ςυνολικζσ ϊρεσ απαςχόλθςθσ με τθλεόραςθ / βίντεο και θλεκτρονικό υπολογιςτι τισ κακθμερινζσ και τα Σαββατοκφριακα αντίςτοιχα. Συνεπϊσ, το ερωτθματολόγιο, αυτό, κατόπιν επεξεργαςίασ εκτιμάει το ςυνολικό χρόνο (λεπτά ανά θμζρα) που το άτομο αφιερϊνει ςε ςωματικζσ δραςτθριότθτεσ χαμθλισ, μζτριασ και υψθλισ ζνταςθσ αντίςτοιχα και το ςυνολικό χρόνο (ϊρεσ ανά θμζρα) που το άτομο αφιερϊνει ςε κακιςτικζσ δραςτθριότθτεσ (τθλεόραςθ/ βίντεο, θλεκτρονικά παιχνίδια, διαδίκτυο). 4.7 ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Σε όλουσ τουσ ςυμμετζχοντεσ πραγματοποιικθκε αιμολθψία μετά από νθςτεία 12 ωρϊν, και επακόλουκθ ςυλλογι και αποκικευςθ οροφ και πλάςματοσ από τουσ ςυμμετζχοντεσ ςε βακιά κατάψυξθ (-80 ο C) για μελλοντικό προςδιοριςμό των ακόλουκων βιοχθμικϊν παραμζτρων: Θπατικζσ δοκιμαςίεσ (ALT/AST, χολερυκρίνθ, αλκαλικι φωςφατάςθ, γgt, λευκϊματα, θλεκτροφόρθςθ πρωτεϊνϊν) Λιπιδαιμικό προφίλ (χολθςτερίνθολικι/hdl/ldl, τριγλυκερίδια) Διαβθτικό προφίλ (ςάκχαρο, ινςουλίνθ) 62

63 Γενικι αίματοσ, χρόνοσ ΑΝΑ, SΜΑ, anti-lkm, ΑMA προκρομβίνθσ, ουρία, κρεατινίνθ Χαλκόσ οροφ, ςερουλοπλαςμίνθ οροφ Ορολογικοφσ δείκτεσ για θπατίτιδα B, Fe οροφ, φερριτίνθ οροφ C και HIV (HBsAg, anti-hbc, anti-hbs, anti-hcv, anti-hiv) Αντιγλοιαδινικά αντιςϊματα αλλά και δεικτϊν φλεγμονισ (π.χ. TNF-a, CRP, IL-6, IL-8), ορμονϊν (π.χ. ινςουλίνθσ, αδιποεκτίνθσ) και δεικτϊν οξειδωτικοφ ςτρεσ. Ραράλλθλα, ζγινε και αποκικευςθ λευκοκυττάρων για τθν απομόνωςθ του DNA. Οι παραπάνω εργαςτθριακοί προςδιοριςμοί, κα πραγματοποιθκοφν για το ςφνολο του δείγματοσ, μετά το τζλοσ τθσ ειςαγωγισ των αςκενϊν και υγιϊν μαρτφρων ςτο πρωτόκολλο και για το λόγο αυτό δεν κα παρατεκοφν ςτα αποτελζςματα τθσ παροφςασ πτυχιακισ εργαςίασ. 4.8 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Για τθ ςτατιςτικι ανάλυςθ των δεδομζνων χρθςιμοποιικθκε το λογιςμικό SPSS 13.0 (SPSS Corp. Chicago, IL, USA) για τα Windows. Οι ςυνεχείσ μεταβλθτζσ που ακολουκοφν τθν κανονικι κατανομι παρουςιάηονται ωσ μζςθ τιμι ± ςτακερι απόκλιςθ, οι ςυνεχείσ μεταβλθτζσ που δεν ακολουκοφν τθν κανονικι κατανομι παρουςιάηονται ωσ διάμεςοσ (25 ο, 75 ο τεταρτθμόριο), ενϊ οι ποιοτικζσ μεταβλθτζσ παρουςιάηονται ωσ απόλυτεσ τιμζσ ι ποςοςτά (%).Θ κανονικότθτα των ςυνεχϊν μεταβλθτϊν αξιολογικθκε γραφικά. Ο ζλεγχοσ χ 2 χρθςιμοποιικθκε για τθ ςφγκριςθ των κατθγορικϊν μεταβλθτϊν και ο ζλεγχοσ t-test του Student, χρθςιμοποιικθκε για τθ ςφγκριςθ των ςυνεχϊν μεταβλθτϊν που ακολουκοφν τθν κανονικι κατανομι, αντίςτοιχα. Ο ζλεγχοσ Mann-Whitney U-test χρθςιμοποιικθκε για τθ ςφγκριςθ των ςυνεχϊν μεταβλθτϊν που δεν ακολουκοφν τθν κανονικι κατανομι. Οι εκτιμιςεισ τθσ πικανότθτασ ανάπτυξθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ ανάλογα με τισ παραμζτρουσ τθσ κατανάλωςθσ των διαφορετικϊν ομάδων τροφίμων ι μεμονωμζνων τροφίμων πραγματοποιικθκαν βάςει του υπολογιςμοφ των ςχετικϊν λόγων και των αντίςτοιχων 95% διαςτθμάτων εμπιςτοςφνθσ (ΔΕ) μζςω ανάλυςθσ πολλαπλισ λογαρικμιςτικισ παλινδρόμθςθσ. Επίπεδο ςτατιςτικισ ςθμαντικότθτασ ορίςτθκε το 5%. 63

64 5. ΑΡΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Από το ερευνθτικό πρόγραμμα, εξετάςτθκε δείγμα 64 ατόμων (57 αςκενείσ και 7 υγιείσ μάρτυρεσ). Στον Ρίνακα 5.1 παρατίκενται οριςμζνα ςτοιχεία δθμογραφικά, ανκρωπομετρικά και ςωματικισ δραςτθριότθτασ των ςυμμετεχόντων ςτθ μελζτθ. Ρίνακασ 5.1: Ρεριγραφικά χαρακτθριςτικά του δείγματοσ ανά ομάδεσ (υγιείσ, αςκενείσ). Υγιείσ (N=7) Αςκενείσ(N=57) P Διάμεςοσ (1 ο,3 ο τεταρτθμόριο) Δημογραφικά Ηλικία (ζτθ) 43(37, 63) 49(36, 55) 0,784 Φφλο (Άνδρεσ) 1(14, 3%) 38 (66,7%) 0,07 Ανθρωπομετρικά Δείκτθσ μάηασ ςϊματοσ (kg/m 2 ) 27(23, 33) 27(29, 32) 0,486 Ρεριφζρεια μζςθσ/ρεριφζρεια ιςχίου 0,84(0,83, 0,86) 0,94 (0,89, 0,98) <0,001 Σπλαχνικό λίποσ(%) 8,5(7, 11) 16(12, 20) 0,001 Λίποσ κορμοφ (%) 40(27, 44) 38 (34, 45) 0,747 ωματική δραςτηριότητα Οργανωμζνθ ςωματικι δραςτθριότθτα μζτριασ και υψθλισ 47(4,3, 107) 0(0, 26) 0,100 ζνταςθσ(λεπτά/θμζρα) Σωματικι δραςτθριότθτα μζτριασ και υψθλισ ζνταςθσ(λεπτά/θμζρα) 15(7,5, 105) 30(0, 78) 0,864 Κακιςτικζσ δραςτθριότθτεσ (ϊρεσ/θμζρα) 2,3(1,5, 2,9) 2,6(2,3, 6) 0,317 Ραρατθροφμε ότι υπάρχει ςτατιςτικά ςθμαντικι διαφορά ανάμεςα ςτουσ υγιείσ και ςτουσ αςκενείσ ςτο λόγο τθσ περιφζρειασ μζςθσ προσ περιφζρεια ιςχίου και ςτο ποςοςτό του ςπλαχνικοφ λίπουσ, με τουσ αςκενείσ να παρουςιάηουν πιο κεντρικοφ τφπου παχυςαρκία και αυξθμζνο ποςοςτό ςπλαγχνικοφ λίπουσ (Ρίνακασ 5.1), ενϊ παρατθρικθκε και μία τάςθ για αυξθμζνθ εναςχόλθςθ ςε οργανωμζνεσ, μζτριασ και υψθλισ ζνταςθσ ςωματικζσ δραςτθριότθτεσ των υγιϊν ατόμων ςε ςφγκριςθ με τουσ αςκενείσ (P =0,100). Τζλοσ, δεν βρζκθκαν διαφορζσ μεταξφ υγιϊν και αςκενϊν ςτθν θλικία, το δείκτθ μάηασ ςϊματοσ, το ποςοςτό λίπουσ ςτον κορμό, ςτθ ςωματικι δραςτθριότθτα μζτριασ και υψθλισ ζνταςθσ και ςτισ κακιςτικζσ δραςτθριότθτεσ. 64

65 Στουσ Ρίνακεσ , που ακολουκοφν, φαίνονται οι διάμεςοι και τα τεταρτθμόρια για τθν κατανάλωςθ οριςμζνων ομάδων τροφίμων και μεμονωμζνων τροφίμων ςτουσ υγιείσ και ςτουσ αςκενείσ, αντίςτοιχα. Ρίνακασ 5.2: Κατανάλωςθ γαλακτοκομικϊν προϊόντων από το δείγμα τθσ μελζτθσ. Γαλακτοκομικά (μερίδεσ/εβδομάδα) Πλήρη (μερίδεσ/εβδομάδα) Άπαχα (μερίδεσ/εβδομάδα) Υγιείσ (N=7) Αςκενείσ(N=57) P Διάμεςοσ (1 ο,3 ο τεταρτθμόριο) 22(13, 31) 27(20, 42) 0,175 5,8(4,3, 31) 21(9,8, 29) 0,307 3(0, 11) 3,5(0, 8,4) 0,922 Θ κατανάλωςθ γαλακτοκομικϊν προϊόντων παρουςιάηει μία τάςθ διαφοράσ ανάμεςα ςτουσ υγιείσ και τουσ αςκενείσ με τουσ τελευταίουσ να καταναλϊνουν περιςςότερα γαλακτοκομικά, ιδιαίτερα πλιρθ ςε λιπαρά. Ρίνακασ 5.3: Κατανάλωςθ αμυλοφχων τροφίμων από το δείγμα τθσ μελζτθσ. Αμυλοφχα (μερίδεσ/εβδομάδα) Αμυλοφχα ολικήσ άλεςησ (μερίδεσ/εβδομάδα) Υγιείσ (N=7) Αςκενείσ(N=57) P Διάμεςοσ (1 ο,3 ο τεταρτθμόριο) 38(27, 44) 52(34, 75) 0,041 5,5(0, 18) 3(0, 12) 0,637 Ραρατθροφμε ότι υπάρχει ςτατιςτικά ςθμαντικι διαφορά ανάμεςα ςτουσ υγιείσ και ςτουσ αςκενείσ ςτθν κατανάλωςθ αμυλοφχων τροφίμων με τουσ τελευταίουσ να καταναλϊνουν μεγαλφτερθ ποςότθτα ςε ςχζςθ με τουσ υγιείσ (P=0,041). Εντοφτοισ, δεν βρζκθκε διαφορά μεταξφ υγιϊν και αςκενϊν ςτθν κατανάλωςθ αμυλοφχων προϊόντων ολικισ άλεςθσ. Ρίνακασ 5.4: Κατανάλωςθ φροφτων και λαχανικϊν από το δείγμα τθσ μελζτθσ. Φροφτα (μερίδεσ/εβδομάδα) Λαχανικά (μερίδεσ/εβδομάδα) Υγιείσ (N=7) Αςκενείσ(N=57) P Διάμεςοσ (1 ο,3 ο τεταρτθμόριο) 19(18, 21) 17(4,5, 20) 0,231 25(23, 43) 22(15, 33) 0,193 65

66 Ραρατθροφμε ότι οι υγιείσ παρουςιάηουν μία τάςθ για υψθλότερθ κατανάλωςθ φροφτων και λαχανικϊν, που δεν ιταν όμωσ ςθμαντικι ςτο δείγμα τθσ εργαςίασ (P=0,231 και P=0,193 αντίςτοιχα). Ρίνακασ 5.5: Κατανάλωςθ κρζατοσ και ψαριϊν-καλαςςινϊν από το δείγμα τθσ μελζτθσ. Κόκκινο κρζασ (μερίδεσ/εβδομάδα) Άπαχο *ςυχνότθτα, Ν(%)+ Παχφ *ςυχνότθτα, Ν(%)+ Ρουλερικά (μερίδεσ/εβδομάδα) Ψάρια-καλαςςινά (μερίδεσ/εβδομάδα) 2-3 φορζς / ημζρα 1 φορά / ημζρα 5-6 φορζς / εβδομάδα 2-4 φορζς / εβδομάδα 1 φορά / εβδομάδα 1-3 φορζς / μήνα 2-4 φορζς / εβδομάδα 1 φορά / εβδομάδα 1-3 φορζς / μήνα Υγιείσ (N=7) Αςκενείσ(N=57) P Διάμεςοσ (1 ο,3 ο τεταρτθμόριο) 5,7(2, 9,5) 8,3(5,5, 17) 0,08 0(0%) 2(28,6%) 2(3,5%) 26(45,6%) 0(0%) 2(28,6%) 5(8,8%) 6(10,5%) 2(28,6%) 1 (14,3%) 13(22,8%) 4(7%) 0(0%) 8(14%) 3(5,3%) 1(14,3%) 0(0%) 15(26,3%) 0,740 0,428 1,6(1,5, 4,7) 2,1(1,5, 5,1) 0,627 4,5(1,5, 4,5) 3(1,5, 5,3) 0,862 Ραρατθροφμε ότι οι αςκενείσ φαίνεται να καταναλϊνουν ςυνολικά περιςςότερο κόκκινο κρζασ ςε ςφγκριςθ πάντα με τουσ υγιείσ μάρτυρεσ, διαφορά, θ οποία ιταν οριακά ςτατιςτικά ςθμαντικι (P=0,08). Ραράλλθλα, δεν βρζκθκε διαφορά μεταξφ υγιϊν και αςκενϊν ςτθν κατανάλωςθ πουλερικϊν και ψαριϊν-καλαςςινϊν, κακϊσ και ςτθ ςυχνότθτα κατανάλωςθσ παχζοσ και άπαχου κόκκινου κρζατοσ. 66

67 Ρίνακασ 5.6: Κατανάλωςθ λίπουσ και ελαίων από το δείγμα τθσ μελζτθσ. Ελαιόλαδο (φορζσ/εβδομάδα) Βοφτυρο *ςυχνότθτα, Ν(%)+ 1 φορά / ημζρα 1 φορά / εβδομάδα Υγιείσ (N=7) Αςκενείσ(N=57) P Διάμεςοσ (1 ο,3 ο τεταρτθμόριο) 14(21, 42) 14(25, 35) 0,974 0(0%) 0(0%) 2(3,5%) 1(1,8%) 0,824 Μαργαρίνθ *ςυχνότθτα, Ν(%)+ Άςπρθ ςάλτςα ι κρζμα γάλακτοσ *ςυχνότθτα, Ν(%)+ Μαγιονζηα *ςυχνότθτα, Ν(%)+ Μαγιονζηα light *ςυχνότθτα, Ν(%)+ >6 φορζς / ημζρα 2-3 φορζς / ημζρα 1 φορά / ημζρα 5-6 φορζς / εβδομάδα 2-4 φορζς / εβδομάδα 1 φορά / εβδομάδα 1-3 φορζς / μήνα 2-3 φορζς /ημζρα 1 φορά / ημζρα 5-6 φορζς / εβδομάδα 2-4 φορζς / εβδομάδα 1 φορά / εβδομάδα 1-3 φορζς / μήνα 5-6 φορζς / εβδομάδα 2-4 φορζς / εβδομάδα 1 φορά / εβδομάδα 1-3 φορζς / μήνα 1 φορά /εβδομάδα 1-3 φορζς / μήνα 0(0%) 3(5,3%) 1(1,8%) 2(28,6%) 0(0%) 5(8,8%) 4(7%) 1(14,3%) 0(0%) 4(7%) 4(7%) 0(0%) 0(0%) 5(8,8%) 0(0%) 2(28,6%) 1(1,8%) 12(21,1%) 0(0%) 0(0%) 1(1,8%) 2(3,5%) 0(0%) 2(28,6%) 1(1,8%) 9(15,8%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 2(3,5%) 2(3,5%) 4(7%) 4(7%) 0(0%) 0(0%) 2(3,5%) 3(5,3%) 0,690 0,958 0,770 0,717 Ραρατθροφμε ότι δεν βρζκθκαν διαφορζσ μεταξφ υγιϊν και αςκενϊν ςτθν κατανάλωςθ ελαιολάδου, βουτφρου, μαργαρίνθσ, άςπρθσ ςάλτςασ και κρζμασ γάλακτοσ, μαγιονζηασ και μαγιονζηασ light. 67

68 Ρίνακασ 5.7: Κατανάλωςθ αλκοόλ και γλυκϊν από το δείγμα τθσ μελζτθσ. Αλκοόλ (ml/θμζρα) Γλυκά (μερίδεσ/εβδομάδα) Παγωτά,πάςτεσ *ςυχνότθτα, Ν(%)+ Κζικ, μπιςκότα *ςυχνότθτα, Ν(%)+ οκολάτα γάλακτοσ *ςυχνότθτα, Ν(%)+ οκολάτα υγείασ *ςυχνότθτα, Ν(%)+ Γλυκά κουταλιοφ *ςυχνότθτα, Ν(%)+ Γλυκά ταψιοφ *ςυχνότθτα, Ν(%)+ 4-6 φορζς / ημζρα 2-3 φορζς / ημζρα 1 φορά / ημζρα 5-6 φορζς / εβδομάδα 2-4 φορζς / εβδομάδα 1 φορά / εβδομάδα 1-3 φορζς / μήνα 1 φορά / ημζρα 5-6 φορζς / εβδομάδα 2-4 φορζς / εβδομάδα 1 φορά /εβδομάδα 1-3 φορζς / μήνα 1 φορά / ημζρα 5-6 φορζς / εβδομάδα 2-4 φορζς / εβδομάδα 1 φορά / εβδομάδα 1-3 φορζς / μήνα 1 φορά / ημζρα 5-6 φορζς / εβδομάδα 2-4 φορζς / εβδομάδα 1 φορά / εβδομάδα 1-3 φορζς / μήνα 1 φορά / ημζρα 5-6 φορζς / εβδομάδα 2-4 φορζς / εβδομάδα 1 φορά / εβδομάδα 1-3 φορζς / μήνα 2-3 φορζς / ημζρα 2-4 φορζς / εβδομάδα 1 φορά / εβδομάδα 1-3 φορζς /μήνα Υγιείσ (N=7) Αςκενείσ(N=57) P Διάμεςοσ (1 ο,3 ο τεταρτθμόριο) 29(14,43) 29(7,1, 93) 0,957 2,5(1, 5) 6(2,8, 11) 0,033 0(0%) 3(5,3%) 1(1,8%) 1(14,3%) 0(0%) 14(24,6%) 5(8,8%) 1(14,3%) 0(0%) 9(15,8%) 8(14%) 4(57,1%) 0(0%) 9(15,8%) 0(0%) 7(12,3%) 5(8,8%) 3(42,9%) 0(0%) 11(19,3%) 2(3,5%) 1(14,3%) 0(0%) 14(24,6%) 0(0%) 5(8,8%) 3(5,3%) 1(14,3%) 0(0%) 8(14%) 3(5,3%) 2(28,6%) 0(0%) 8(14%) 0(0%) 2(3,5%) 1(1,8%) 1(14,3%) 0(0%) 6(10,5%) 1(1,8%) 0(0%) 1(14,3%) 12(21,1%) 0(0%) 5(8,8%) 2(3,5%) 1(14,3%) 0(0%) 6(10,5%) 1(1,8%) 2(28,6%) 0(0%) 9(15,8%) 0(0%) 1(14,3%) 1(1,8%) 9(15,8%) 0(0%) 3(42,9%) 2(3,5%) 18(31,6%) 0,367 0,575 0,818 0,632 0,894 0,958 68

69 Δε βρζκθκε κάποια ςθμαντικι διαφορά μεταξφ υγιϊν και αςκενϊν ωσ προσ τθν κατανάλωςθ αλκοόλ. Αντίκετα παρατθρικθκε μία ςτατιςτικά ςθμαντικι διαφορά ανάμεςα ςτουσ υγιείσ και ςτουσ αςκενείσ ςτθν κατανάλωςθ γλυκϊν (P=0,033), με τουσ αςκενείσ να καταναλϊνουν περιςςότερα γλυκά ανά εβδομάδα. Πταν θ κατανάλωςθ διαφορετικϊν ειδϊν γλυκϊν ελζγχκθκε ανάμεςα ςε υγιείσ και αςκενείσ, καμία ςτατιςτικά ςθμαντικι διαφορά δεν αναδείχκθκε. Ρίνακασ 5.8: Κατανάλωςθ μεμονωμζνων τροφίμων από το δείγμα τθσ μελζτθσ. Ξθροί καρποί (μερίδεσ/εβδομάδα) Ρατάτεσ (μερίδεσ/εβδομάδα) Αυγά (αρικμόσ/εβδομάδα) Πςπρια (μερίδεσ/εβδομάδα) Υγιείσ (N=7) Αςκενείσ(N=57) P Διάμεςοσ (1 ο,3 ο τεταρτθμόριο) 0(0, 3,4) 1,8(0, 3,1) 0,308 3,5(3, 6,5) 4(3, 8,5) 0,897 3(0,5, 4) 1(0, 5,1) 0,157 2(1, 2) 2(1, 6) 0,192 Ραρατθροφμε ότι δε φαίνεται να υπάρχουν διαφορζσ ςτθν κατανάλωςθ ξθρϊν καρπϊν, πατατϊν, αυγϊν και οςπρίων ανάμεςα ςτουσ υγιείσ και ςτουσ αςκενείσ. 69

70 Στον Ρίνακα 5.9 που ακολουκεί, φαίνονται οι ςχετικοί λόγοι (ΣΛ), το 95% διάςτθμα εμπιςτοςφνθσ (95% ΔΕ) και ο δείκτθσ Wald για τθν πικανότθτα εμφάνιςθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ ανάλογα με τθν κατανάλωςθ ομάδων τροφίμων ι μεμονωμζνων τροφίμων, μετά από ζλεγχο για τθν θλικία, το φφλο, το δείκτθ μάηασ ςϊματοσ, το ποςοςτό ςπλαγχνικοφ λίπουσ, τθν οργανωμζνθ ςωματικι δραςτθριότθτα μζτριασ και υψθλισ ζνταςθσ και τισ κακιςτικζσ δραςτθριότθτεσ. Ρίνακασ 5.9: Αποτελζςματα από τισ πολλαπλζσ λογαρικμιςτικζσ παλινδρομιςεισ που αναπτφχκθκαν για τθν αξιολόγθςθ τθσ πικανότθτασ ανάπτυξθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ, ανάλογα με τθν κατανάλωςθ διαφόρων ομάδων τροφίμων και μεμονωμζνων τροφίμων. Μοντζλα* ΣΛ 95% ΔΕ Wald 1: Γαλακτοκομικά 1,110 0,925 1,333 1,250 Πλήρη 1,059 0,939 1,194 0,862 Άπαχα 1,004 0,852 1,184 0,002 2: Αμυλοφχα 1,082 0,983 1,191 2,565 Ολικήσ άλεςησ 1,061 0,907 1,240 0,542 3: Φροφτα 0,972 0,844 1,119 0,156 4: Λαχανικά 0,922 0,819 1,037 1,822 5: Κόκκινο κρζασ 1,244 0,860 1,800 1,346 6: Ρουλερικά 0,611 0,304 1,227 1,920 7: Ψάρια- 0,657 0,349 1,234 1,707 Θαλαςςινά 8: Ελαιόλαδο 0,951 0,831 1,089 0,523 9: Αλκοόλ 1,002 0,984 1,021 0,064 10: Γλυκά 1,267 0,749 2,144 0,780 11: Ξθροί καρποί 1,049 0,716 1,537 0,061 12: Ρατάτεσ 0,970 0,675 1,394 0,027 13: Πςπρια 1,578 0,689 3,613 1,164 *Πλα τα μοντζλα ζχουν ελεγχκεί ωσ προσ τθν θλικία, το φφλο, το δείκτθ μάηασ ςϊματοσ, το ποςοςτό ςπλαγχνικοφ λίπουσ, τθν οργανωμζνθ ςωματικι δραςτθριότθτα μζτριασ και υψθλισ ζνταςθσ και τισ κακιςτικζσ δραςτθριότθτεσ. Ραρατθροφμε ότι καμία από τισ παραπάνω ομάδεσ τροφίμων και κανζνα από τα μεμονωμζνα τρόφιμα δεν ςχετίηεται ςτατιςτικά ςθμαντικά με τθν εμφάνιςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Με δεδομζνθ τθν απουςία ςτατιςτικισ ςθμαντικότθτασ ςτα παραπάνω ευριματα αξίηει να προςζξουμε το δείκτθ Wald. Ριο ςυγκεκριμζνα, αυξθμζνθ τιμι του δείκτθ αυτοφ μασ οδθγεί ςτο ςυμπζραςμα ότι ο ςυγκεκριμζνοσ παράγοντασ που εξετάηουμε κάκε φορά 70

71 κατζχει ςθμαντικό ρόλο ςτθν εμφάνιςθ τθσ νόςου. Κατόπιν αυτοφ, κα μποροφςαμε να ποφμε ότι θ ςυνολικι κατανάλωςθ αμυλοφχων προϊόντων, λαχανικϊν, πουλερικϊν και ψαριϊν-καλαςςινϊν φαίνονται να ςχετίηονται περιςςότερο με τθν εμφάνιςθ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Θ κατανάλωςθ αμυλοφχων προϊόντων φαίνεται να είναι επιβαρυντικόσ παράγοντασ (ΣΛ=1,082), ενϊ θ κατανάλωςθ λαχανικϊν, πουλερικϊν και ψαριϊν καλαςςινϊν φαίνεται να είναι προςτατευτικόσ παράγοντασ (ΣΛ=0,922, ΣΛ=0,611, ΣΛ=0,657 αντίςτοιχα). Κανζνα, όμωσ, από τα παραπάνω ευριματα δεν ιταν ςτατιςτικά ςθμαντικό. 71

72 6. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Ππωσ ζχει, ιδθ, αναφερκεί ςκοπόσ τθσ παροφςασ πτυχιακισ εργαςίασ ιταν να εξετάςει τθν επίδραςθ των μακροχρόνιων διαιτθτικϊν ςυνθκειϊν και ςυγκεκριμζνα τθσ κατανάλωςθσ ομάδων τροφίμων ι μεμονωμζνων τροφίμων ςτθν εμφάνιςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Ριο ςυγκεκριμζνα, ςτα αποτελζςματα παρουςιάςτθκε, αρχικά, αν υπάρχουν διαφορζσ ςτθν κατανάλωςθ διαφορετικϊν ομάδων τροφίμων και μεμονωμζνων τροφίμων ανάμεςα ςτουσ υγιείσ μάρτυρεσ και ςτουσ αςκενείσ και τζλοσ θ πικανότθτα ανάπτυξθσ τθσ νόςου ανάλογα με τθν κατανάλωςθ των τροφίμων, αυτϊν, τα οποία αξιολογικθκαν ωσ προςτατευτικοί ι επιβαρυντικοί παράγοντεσ αντίςτοιχα. Σφμφωνα με τα αποτελζςματα, οι αςκενείσ είχαν ςτατιςτικά ςθμαντικά υψθλότερθ κατανάλωςθ αμυλοφχων τροφίμων, κόκκινου κρζατοσ και γλυκϊν. Στα αμυλοφχα τρόφιμα ςυμπεριλιφκθκαν πλθροφορίεσ για κατανάλωςθ των εξισ τροφίμων: ψωμί, παξιμάδια, φρυγανιζσ, δθμθτριακά πρωινοφ, ηυμαρικά, ρφηι, καλαμπόκι, ψωμί από hamburger, ψωμί από πίτα, ψωμί από πίτςα και πίτα από ςουβλάκιεπεξεργαςμζνα και ολικισ άλεςθσ. Ανατρζχοντασ ςτθ βιβλιογραφία, δεν υπάρχουν διακζςιμα δεδομζνα για τθν ακριβι επίδραςθ τθσ κατανάλωςθσ αμυλοφχων τροφίμων ςτθν εμφάνιςθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Τα αποτελζςματα μίασ μελζτθσ (Toshimitsu et al., 2007) ζδειξαν ότι οι αςκενείσ παρουςίαηαν χαμθλι κατανάλωςθ δθμθτριακϊν ςε ςχζςθ με τουσ υγιείσ μάρτυρεσ. Ζχει αναφερκεί ότι αμυλοφχα προϊόντα πλοφςια ςε αδιάλυτεσ διαιτθτικζσ ίνεσ και ταυτόχρονα χαμθλοφ γλυκαιμικοφ δείκτθ μποροφν να ςυμβάλουν ςτθ διατιρθςθ φυςιολογικϊν επιπζδων γλυκόηθσ, ινςουλίνθσ και ελεφκερων λιπαρϊν οξζων ςε αςκενείσ με αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ και μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ (Brighenti et al., 2006). Κατά τθν επεξεργαςία των πλθροφοριϊν ελζγχκθκε ξεχωριςτά αν υπάρχουν διαφορζσ ςτθν κατανάλωςθ αμυλοφχων τροφίμων ολικισ άλεςθσ ανάμεςα ςτουσ αςκενείσ και ςτουσ υγιείσ. Δεν αναδείχκθκε, όμωσ, κάποια ςθμαντικι διαφορά. Τζλοσ, ςτο διατροφικό πρότυπο τθσ Μεςογειακισ δίαιτασ, που ζχει προτακεί ςα μία καλι επιλογι για αςκενείσ με μθ αλκοολικισ λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ (Zivkovic et al., 2007), προτείνει κακθμερινι κατανάλωςθ ψωμιοφ και άλλων ειδϊν δθμθτριακϊν (Simpopoulos et al., 2001, Willet et al., 1995). Σίγουρα, απαιτοφνται περαιτζρω ερευνθτικζσ μελζτεσ πριν τθν εξαγωγι αςφαλϊν ςυμπεραςμάτων. 72

73 Τα διακζςιμα βιβλιογραφικά δεδομζνα ςχετικά με τθν κατανάλωςθ κόκκινου κρζατοσ είναι κάπωσ ςυγκεχυμζνα. Ριο ςυγκεκριμζνα, ζχει παρατθρθκεί ότι αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ είχαν αυξθμζνθ κατανάλωςθ πρωτεΐνθσ από κατανάλωςθ κρζατοσ. Θ κατανάλωςθ πρωτεΐνθσ από κρζασ βρζκθκε επιβαρυντικόσ παράγοντασ για τθν εμφάνιςθ τθσ νόςου (Zelber-Sagi et al., 2007). Το διατροφικό πρότυπο τθσ Μεςογειακισ δίαιτασ που ζχει προτακεί ςα μία καλι επιλογι για τα άτομα με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ (Zivkovic et al., 2007), δίνει ζμφαςθ ςτθν κατανάλωςθ πολφ χαμθλϊν ποςοτιτων κόκκινου κρζατοσ (Simpopoulos et al., 2001, Willet et al., 1995). Πςον αφορά ςτθν κατανάλωςθ γλυκϊν, τα ζωσ ςιμερα δθμοςιευμζνα δεδομζνα δείχνουν ότι υψθλι πρόςλθψθ ηάχαρθσ και φρουκτόηθσ αυξάνουν τθν de novo λιπογζνεςθ, τόςο in vivo, όςο και ςε ανκρϊπουσ (Basciano et al., 2005, Faeh et al., 2005, Haidari et al., 2002, Mc Devitt et al., 2001), ειδικά ςε άτομα με ςυνυπάρχουςα αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ και αυξθμζνο ςωματικό βάροσ (Donelly et al., 2005, Mc Devitt et al., 2001, Diraison et al., 2003, Schwarz et al., 2003). Σε μία μελζτθ (Toshimitsu et al., 2007) τα αποτελζςματα ζδειξαν ότι τα άτομα με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ κατανάλωναν υπερβολικι ποςότθτα υδατανκράκων ςε ςχζςθ με τα άτομα με απλι ςτεάτωςθ και παρουςίαηαν αυξθμζνθ κατανάλωςθ γλυκϊν. Συςτινεται ότι θ πρόςλθψθ επεξεργαςμζνων ςακχάρων και τροφίμων πλοφςιων ςε ηάχαρθ και φρουκτόηθ πρζπει να είναι μειωμζνθ ςε αςκενείσ με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ (Zivkovic et al., 2007). Οι αςκενείσ παρουςίαηαν, επίςθσ, κάποια τάςθ για υψθλότερθ κατανάλωςθ γαλακτοκομικϊν προϊόντων, ιδιαίτερα ςε πλιρθ ςε λιπαρά. Βιβλιογραφικά, δεν υπάρχουν διακζςιμα δεδομζνα που να υποςτθρίηουν κάποια ςυςχζτιςθ ανάμεςα ςτθν κατανάλωςθ γαλακτοκομικϊν και ςτθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Στθν ομάδα των γαλακτοκομικϊν ςυμπεριλάβαμε πλθροφορίεσ για τθν κατανάλωςθ γάλακτοσ, γιαουρτιϊν και τυριοφ- πλιρθ ςε λιπαρά και άπαχα. Τα γαλακτοκομικά προϊόντα και ιδιαίτερα τα πλιρθ ςε λιπαρά είναι πθγζσ κορεςμζνου λίπουσ και χολθςτερόλθσ. Οι Musso και ςυν. (Musso et al., 2003) παρατιρθςαν ότι θ διατροφι των αςκενϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ είχε υψθλότερθ περιεκτικότθτα ςε κορεςμζνα λιπαρά οξζα και χολθςτερόλθ ςε ςχζςθ με τουσ υγιείσ μάρτυρεσ. Επιπλζον, οι Cortez-Pinto και ςυν. (Cortez-Pinto et al., 2006) ζδειξαν αυξθμζνθ διαιτθτικι κατανάλωςθ ολικοφ και μονοακόρεςτου λίπουσ από τα άτομα με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Τζλοσ, το γάλα και τα επεξεργαςμζνα τυριά πλιρθ ςε λιπαρά είναι πθγζσ ςυηευγμζνου λινελαϊκοφ οξζοσ (Ha et al., 1989, Chin et al., 1992), το οποίο ζχει κεντρίςει το επιςτθμονικό 73

74 ενδιαφζρον εξαιτίασ των επιδράςεων που ζχουν βρεκεί ςτθν θπατικι ςτεάτωςθ ςε μελζτεσ in vivo (Nagao et al., 2005, Noto et al., 2006, Purushotham et al., 2007). Το κομμάτι αυτό, ςίγουρα, απαιτεί τθ διεξαγωγι επιπλζον ερευνθτικϊν μελετϊν κακϊσ τα αποτελζςματα αυτά ζχουν βρεκεί μόνο ςε ποντίκια και δεν ζχουν αναφερκεί για άλλα είδθ, ςυμπεριλαμβανομζνου και του ανκρϊπου (Berven et al., 2000, Kreider et al., 2002, Pariza et al., 2004). Επιπλζον, παρατθρικθκε κάποια τάςθ για χαμθλότερθ κατανάλωςθ φροφτων και λαχανικϊν από τουσ αςκενείσ. Τα ςχετικά διακζςιμα βιβλιογραφικά δεδομζνα για τθν επίδραςθ τθσ κατανάλωςθσ φροφτων και λαχανικϊν ςτθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ είναι ανεπαρκι. Τα φροφτα και τα λαχανικά είναι καλζσ πθγζσ διαιτθτικϊν ινϊν και βιταμινϊν. Οι Musso και ςυν. (Musso et al., 2003) ότι θ διατροφι των αςκενϊν με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ είχε μικρότερθ περιεκτικότθτα ςε διαιτθτικζσ ίνεσ, ςε ςχζςθ με τουσ υγιείσ - μάρτυρεσ. Στθν ίδια μελζτθ, οι ερευνθτζσ παρατιρθςαν, επιπλζον, ότι θ διατροφι των αςκενϊν είχε μικρότερθ περιεκτικότθτα βιταμινϊν C και Ε ςε ςχζςθ με τουσ μάρτυρεσ. Θ ίδια ερευνθτικι ομάδα (Musso et al., 2007) ςε μεγαλφτερο δείγμα αςκενϊν ζδειξε ότι οι αςκενείσ είχαν χαμθλότερεσ προςλιψεισ βιταμινϊν Α και Ε από τουσ υγιείσ μάρτυρεσ. Τζλοσ, οι αςκενείσ είχαν υψθλότερο λόγο περιφζρειασ μζςθσ προσ περιφζρεια ιςχίων και υψθλότερο ποςοςτό ςπλαγχνικοφ λίπουσ. Τα ευριματα, αυτά, ιταν ςτατιςτικά ςθμαντικά. Σφμφωνα με τθν υπάρχουςα βιβλιογραφία, υπάρχει πλθκϊρα ενδείξεων που υποςτθρίηουν ότι υπάρχει ςυςχζτιςθ μεταξφ τθσ παχυςαρκίασ, του μεταβολικοφ ςυνδρόμου και τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ (Schindhelm RK et al., 2006, Farrell GC et al., 2006). Μελζτεσ ςυμπζραναν ότι θ νόςοσ που μελετάμε, παρουςία φυςιολογικϊν επιπζδων γλυκόηθσ και φυςιολογικοφ ι ελαφρϊσ αυξθμζνου ςωματικοφ βάρουσ χαρακτθρίηεται από κλινικά και εργαςτθριακά δεδομζνα παρόμοια με αυτά που ζχουν βρεκεί ςτθν παχυςαρκία, όπωσ διαταραγμζνθ ευαιςκθςία ςτθν ινςουλίνθ και ανωμαλίεσ ςτο μεταβολιςμό των λιπιδίων (Marchesini et al., 2001). Θ παχυςαρκία ζχει βρεκεί ςτο % των ατόμων με μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ και ζχει ςχετιςτεί με πικανι εξζλιξθ ςοβαρισ θπατικισ νόςου (Marchesini et al.,2003, Marchesini et al., 2007). Σε παχφςαρκα άτομα ο βακμόσ ςτεάτωςθσ είναι 4,6 φορζσ υψθλότεροσ ςε ςχζςθ με άτομα φυςιολογικοφ βάρουσ (Bellentani et al., 2000, Gaidos et al., 2008). Σε μία προοπτικι μελζτθ παρατιρθςθσ 4401 φαινομενικά υγιϊν ατόμων, οι Hamaguchi και ςυν. 74

75 (Hamaguchi et al., 2005) βρικαν ότι το μεταβολικό ςφνδρομο είναι ζνασ ιςχυρόσ παράγοντασ κινδφνου για τθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ. Οι ςυμμετζχοντεσ με μεταβολικό ςφνδρομο είχαν 4-11 φορζσ υψθλότερο κίνδυνο να εμφανίςουν τθ νόςο ςτο μζλλον. Επιπρόςκετα, αν θ μθ αλκοολικι λιπϊδθσ νόςοσ του ιπατοσ και το μεταβολικό ςφνδρομο ςυνυπάρχουν, θ αποφυγι τθσ εξζλιξθσ τθσ πρϊτθσ δφςκολα μπορεί να ςυμβεί (Hamaguchi et al., 2005). Σχετικά με τα αποτελζςματα τθσ λογαρικμιςτικισ παλινδρόμθςθσ, που παρουςιάςτθκαν, καμία ομάδα τροφίμων ι μεμονωμζνο τρόφιμο δε φάνθκε να ςυςχετίηεται ςτατιςτικά ςθμαντικά με τον κίνδυνο εμφάνιςθσ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ, πικανότατα λόγω ανομοιογζνειασ του δείγματοσ ωσ προσ τον αρικμό των υγιϊν - μαρτφρων. Εντοφτοισ, μποροφμε να ποφμε ότι θ κατανάλωςθ αμυλοφχων προϊόντων, λαχανικϊν, πουλερικϊν και ψαριϊν καλαςςινϊν παρουςίαηε τθ μεγαλφτερθ ςυνειςφορά ςτθν εμφάνιςθ τθσ νόςου. Θ κατανάλωςθ αμυλοφχων προϊόντων φάνθκε να ζχει επιβαρυντικι δράςθ, ενϊ θ κατανάλωςθ λαχανικϊν, πουλερικϊν και ψαριϊν καλαςςινϊν φάνθκε να ζχει προςτατευτικι δράςθ, χωρίσ, όμωσ, τα ευριματα αυτά να είναι ςτατιςτικά ςθμαντικά. Στο ςθμείο, αυτό, κρίνεται απαραίτθτο να αναφερκοφν τα πλεονεκτιματα και οι περιοριςμοί τθσ μελζτθσ. Θ παροφςα μελζτθ αποτελεί ζνα ςθμαντικό βιμα για τθν ανάδειξθ τθσ πικανισ ςυμμετοχισ των μακροχρόνιων διαιτθτικϊν ςυνθκειϊν ςτον κίνδυνο εμφάνιςθσ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Θ νόςοσ, αυτι παρόλο που ζχει κεντρίςει ζντονα το επιςτθμονικό ενδιαφζρον τα τελευταία χρόνια, υπάρχουν ελάχιςτα επιςτθμονικά και ερευνθτικά δεδομζνα που να περιγράφουν τθν πικανι εμπλοκι των διαιτθτικϊν ςυνθκειϊν ςτον κίνδυνο εμφάνιςθσ και εξζλιξισ τθσ. Συνεπϊσ, κα μποροφςαμε να ποφμε ότι είναι θ μοναδικι επιδθμιολογικι μελζτθ ςτον ελλαδικό χϊρο που εξετάηει το ςφνολο των διατροφικϊν παραγόντων που κα μποροφςαν να ςχετίηονται με τθν εμφάνιςθ τθσ νόςου. Με άλλα λόγια, αποτελεί ςθμαντικό βιμα για τθν κατανόθςθ τθσ αλλθλεπίδραςθσ τθσ διατροφισ με τθ μθ αλκοολικισ αιτιολογίασ λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ, κακϊσ εςτιάηει ςε ζνα κζμα που υπάρχουν περιοριςμζνα διακζςιμα δεδομζνα ςτθ βιβλιογραφία. Οι περιοριςμοί ςτθν παροφςα μελζτθ προζρχονται καταρχάσ από ςυςτθματικά ςφάλματα, όπωσ το ςφάλμα επιλογισ και το ςφάλμα ανάκλθςθσ. Ωσ προσ το ςφάλμα ανάκλθςθσ, λαμβάνεται υπόψθ πωσ ςχετικι υπερεκτίμθςθ ι υποεκτίμθςθ κάποιων παραμζτρων, όπωσ για παράδειγμα τθσ διαιτθτικισ πρόςλθψθσ, είναι αναμενόμενο να 75

76 υπάρχει και δεν είναι δυνατόν να αποφευχκεί. Επιπρόςκετα, να ςθμειωκεί πωσ το ςυγκεκριμζνο δείγμα που χρθςιμοποιικθκε δεν είναι το πλιρεσ δείγμα τθσ μελζτθσ αφοφ θ δειγματολθψία βρίςκεται ακόμα ςε εξζλιξθ. Θ ομάδα των υγιϊν-μαρτφρων είναι ελλιπισ, με αποτζλεςμα τα αποτελζςματα που προζκυψαν ςυχνά να μθ φκάνουν το αναμενόμενο επίπεδο ςτατιςτικισ ςθμαντικότθτασ. Τζλοσ, αξίηει να αναφερκοφμε ςτο γεγονόσ ότι τα περιςςότερα από τα ευριματα τθσ παροφςασ μελζτθσ δεν ιταν ςτατιςτικά ςθμαντικά. Σε αυτό το ςθμείο, κρίνεται απαραίτθτο να ανατρζξουμε ςτουσ περιοριςμοφσ τθσ μελζτθσ που τζκθκαν παραπάνω. Θ φπαρξθ των αναπόφευκτων ςυςτθματικϊν ςφαλμάτων και το ελλιπζσ μζγεκοσ του δείγματοσ αποτελοφν κακοριςτικοφσ παράγοντεσ. Συνεπϊσ, θ πλειονότθτα των ευρθμάτων αναδεικνφουν μία τάςθ που κα οδθγιςει πικανότατα ςε ςτατιςτικά ςθμαντικι ςυςχζτιςθ μετά τθν ολοκλιρωςθ τθσ δειγματολθψίασ και κατά ςυνζπεια τον υπερδιπλαςιαςμό του δείγματοσ. Επομζνωσ, θ επαναξιολόγθςθ των αποτελεςμάτων και των διατροφικϊν παραγόντων κινδφνου εμφάνιςθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ μετά το πζρασ τθσ δειγματολθψίασ και τθσ ολοκλιρωςθσ τθσ μελζτθσ κρίνεται επιτακτικι ανάγκθ για τθν εξαγωγι αςφαλϊν ςυμπεραςμάτων αναφορικά με τθ ςυμμετοχι των μακροχρόνιων διαιτθτικϊν ςυνθκειϊν ςε επίπεδο ομάδων τροφίμων και μεμονωμζνων τροφίμων ςτθν εμφάνιςθ και εξζλιξθ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. 76

77 7. ΣΥΜΡΕΑΣΜΑΤΑ Θ παροφςα επιδθμιολογικι μελζτθ ςυςχζτιςθσ των μακροχρόνιων διαιτθτικϊν ςυνθκειϊν με τθ μθ αλκοολικι λιπϊδθ νόςο του ιπατοσ πρωτοπορεί ςτον ελλαδικό χϊρο, κακϊσ δεν ζχει γίνει ζωσ τϊρα αντίςτοιχθ ζρευνα που να αξιολογεί τθν πικανι ςυμμετοχι διατροφικϊν παραγόντων ςτθν εμφάνιςθ τθσ νόςου αυτισ. Αποτελεί, λοιπόν, ζνα ςθμαντικό βιμα για τθν κατανόθςθ των διατροφικϊν παραγόντων ωσ πικανϊν μεςολαβθτϊν ςτθν εμφάνιςθ τθσ νόςου και για τθν αποτελεςματικι και ζγκαιρθ πρόλθψθ τθσ νόςου αυτισ, που παρατθρείται όλο και ςυχνότερα ςτον πλθκυςμό. Οι περιςςότεροι διατροφικοί παράγοντεσ είναι τροποποιιςιμοι, με αποτζλεςμα να κρίνεται ιδιαίτερα ςθμαντικι θ ζνταξι τουσ ςε προγράμματα προαγωγισ τθσ υγείασ και παρζμβαςθσ που ενδζχεται να ακολουκιςουν με τθ μορφι ςυςτάςεων. Σφμφωνα με τα αποτελζςματα τθσ παροφςασ πτυχιακισ μελζτθσ, οι αςκενείσ είχαν ςτατιςτικά ςθμαντικι υψθλότερθ κατανάλωςθ αμυλοφχων τροφίμων, κόκκινου κρζατοσ και γλυκϊν και παρουςίαςαν μία τάςθ για υψθλότερθ κατανάλωςθ γαλακτοκομικϊν προϊόντων και μία τάςθ, επίςθσ, για μειωμζνθ κατανάλωςθ φροφτων και λαχανικϊν. Τζλοσ, οι αςκενείσ είχαν υψθλότερο λόγο περιφζρειασ μζςθσ προσ ιςχίων και υψθλότερο ποςοςτό ςπλαγχνικοφ λίπουσ. Εντοφτοισ, καμία ομάδα τροφίμου ι τρόφιμο δε φάνθκε να ςυςχετίηεται ςθμαντικά με τον κίνδυνο εμφάνιςθσ τθσ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Είναι ςίγουρο, πάντωσ, ότι χρειάηεται επαναξιολόγθςθ των αποτελεςμάτων μετά τθν ολοκλιρωςθ τθσ δειγματολθψίασ και πραγμάτωςθ επιπλζον ερευνθτικϊν μελετϊν προτοφ γίνει γενίκευςθ των αποτελεςμάτων αυτϊν. Λαμβάνοντασ, λοιπόν υπόψθ τα αποτελζςματα αυτά και ςτθριηόμενοι ςτθν υπάρχουςα βιβλιογραφία, κα μποροφςαμε να ποφμε ότι, γενικά, μία διατροφι πλοφςια ςε κορεςμζνα λιπαρά οξζα και επεξεργαςμζνουσ υδατάνκρακεσ και φτωχι ςε φροφτα, λαχανικά και γενικότερα φτωχι ςε απαραίτθτα κρεπτικά ςυςτατικά, ςε ςυνδυαςμό με μειωμζνθ εναςχόλθςθ με δραςτθριότθτεσ ςωματικισ άςκθςθσ αποτελοφν ςθμαντικοφσ παράγοντεσ κινδφνου για τθν ανάπτυξθ μθ αλκοολικισ λιπϊδουσ νόςου του ιπατοσ. Θ ςπλαγχνικοφ τφπου παχυςαρκία με τθ ςυνυπάρχουςα αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ είναι από τουσ κφριουσ πακογενετικοφσ μθχανιςμοφσ και ζτςι θ απϊλεια βάρουσ είναι ο πρωταρχικόσ ςτόχοσ τθσ κεραπείασ. Ο ςυνδυαςμόσ διαιτθτικϊν τροποποιιςεων και αυξθμζνων επιπζδων ςωματικισ δραςτθριότθτασ, παρόλο που φαίνεται δφςκολοσ ςτθν εφαρμογι, πιςτεφεται ότι ζχει μακροπρόκεςμα οφζλθ ςτθν πρόλθψθ εμφάνιςθσ τθσ νόςου. Ωςτόςο, απαιτείται περαιτζρω ζρευνα πριν το ςχεδιαςμό ολοκλθρωμζνων προγραμμάτων προαγωγισ τθσ υγείασ. 77

78 8. ΒΙΒΛΙΟΓΑΦΙΑ Abid A, Taha O, Nseir W, Farah R, Grosovski M, Assy N. Soft drink consumption is associated with fatty liver disease independent of metabolic syndrome. Journal of Hepatology 2009; 51: ADA. American Diabetes Association position statement: evidence based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications. J Am Diet Assoc 2002; 102: Adams LA, Angulo P, Lindor KD. Nonalcoholic fatty liver disease. CMAJ 2005; 172: Adams LA, Lindor KD. Nonalcoholic fatty liver disease. Ann Epidemiol 2007; 17: Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology 2005; 129: Adams LA, Sanderson S, Lindor KD, Angulo P. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies. J Hepatol 2005; 42: Adams LA, Talwalkar JA. Diagnostic evaluation of nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol 2006; 40 (3 Suppl1): S34-S38. Allard JP, Aghdassi E, Mohammed S, et al. Nutritional intake and hepatic hepatic fatty acid composition in NAFLD: a crosssectional study. J Hepatol. 2008; 2: Alonso A, Ruiz-Gutierrez V, Martínez-González MA. Monounsaturated fatty acids, olive oil and blood pressure: epidemiological, clinical and experimental evidence. Public Health Nutr 2006; 9: Andersen T, Gluud C, Franzmann MB, et al. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects. J Hepatol. 1991; 12: Angulo P, Hui JM, Marchesini G, et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007; 45: Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999; 30: Assy N, Nassar F, Nasser G, Grosovski M. Olive oil consumption and non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2009 April 21; 15(15): Aude YW, Mego P, Mehta JL. Metabolic syndrome: dietary interventions. Curr Opin Cardiol 2004; 19: Baba CS, Alexander G, Kalyani B, et al. Effect of exercise and dietary modification on serum aminotransferase levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis. J Gastroenterol Hepatol. 2006; 21: Banerjee RR, Lazar MA. Resistin: molecular history and prognosis. J Mol Med 2003; 81: Baranova A, Younossi ZM. The future is around the corner: Noninvasive diagnosis of progressive nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2008; 47: Basciano H, Federico L, Adeli K. Fructose, insulin resistance, and metabolic dyslipidemia. Nutr Metab (Lond) 2005; 2: 5. 78

79 Bedogni G, Miglioli L, Masutti F, Tiribelli C, Marchesini G, Bellentani S. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study. Hepatology 2005; 42: Belfort R, Harrison SA, Brown K et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with non-alcoholic steatohepatitis. N. Engl. J. Med. 2006; 355: Bellentani S, Saccoccio G, Masutti F, et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy. Ann Intern Med 2000; 132: Bernard, S., Touzet, S., Personne, I. et al. Association between microsomal triglyceride transfer protein gene polymorphism and the biological features of liver steatosis in patients with type II diabetes. Diabetologia 2000; 43: Berven G, Bye A, Hals O, Blankson H, Fagertun H, Thom E, Wadstein J, Gudmundsen O. Safety of conjugated linoleic acid (CLA) in overweight or obese human volunteers. Eur. J. Lipid Sci. Technol.2000 ; 102: Brighenti F, Benini L, Del Rio D, et al. Colonic fermentation of indigestible carbohydrates contributes to the second-meal effect. Am J Clin Nutr 2006; 83: Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, Nuremberg P, Horton JD, Cohen JC, Grundy SM, Hobbs HH. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States:impact of ethnicity. Hepatology 2004; 40: Brunt EM. Pathology of fatty liver disease. Mod Pathol 2007; 20 (Suppl 1): S Bugianesi E, Gentilcore E, Manini R et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease. Am. J. Gastroenterol. 2005; 100: Bugianesi E, Manzini P, D Antico S, et al. Relative contribution of iron burden, HFE mutations, and insulin resistance to fibrosis in nonalcoholic fatty liver. Hepatology. 2004; 39: Bugianesi E, McCullough AJ, Marchesini G. Insulin resistance: a metabolic pathway to chronic liver disease. Hepatology 2005; 42: Capanni M, Calella F, Biagini MR, et al. Prolonged n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation ameliorates hepatic steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: Chalasani N, Gorski JC, Asghar MS, et al. Hepatic cytochrome P450 2E1 activity in nondiabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology Mar 2003; 37: Chan HL, de Silva HJ, Leung NW, Lim SG, Farrell GC, Asia-Pacific Working Party on NAFLD. How should we manage patients with non-alcoholic fatty liver disease in 2007? J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: Cheung O, Sanyal A. Recent advances in nonalcoholic fatty liver disease. Curr Opin Gastroenterol 2009; 25: Chin SF, Liu W, Storkson JM, Ha YL, Pariza MW. Dietary sources of conjugated dienoic isomers of linoleic acid, a newly recognized class of anticarcinogens. J. Food Comp. Anal. 1992; 5: Chin SF, Liu W, Storkson JM, Ha YL, Pariza MW. Dietary sources of conjugated dienoic isomers of linoleic acid, a newly recognized class of anticarcinogens. J. Food Comp. Anal. 1992; 5:

80 Choi SS, Diehl AM. Hepatic triglyceride synthesis and nonalcoholic fatty liver disease. Curr Opin Lipidol 2008; 19: Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am J Gastroenterol 2003; 98: Clark JM. Weight loss as a treatment for nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol 2006; 40: S39 S43. Cnop M, Landchild MJ, Vidal J, et al. The concurrent accumulation of intra-abdominal and subcutaneous fat explains the association between insulin resistance and plasma leptin concentrations: distinct metabolic effects of two fat compartments. Diabetes 2002; 51: Cortez-Pinto H, Jesus L, Barros H, et al. How different is the dietary pattern in nonalcoholic steatohepatitis patients? Clin Nutr 2006; 25: Covas MI, Nyyssönen K, Poulsen HE, Kaikkonen J, Zunft HJ, Kiesewetter H, Gaddi A, de la Torre R, Mursu J, Bäumler H, Nascetti S, Salonen JT, Fitó M, Virtanen J, Marrugat J, EUROLIVE Study Group. The effect of polyphenols in olive oil on heart disease risk factors: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 145: Davail S, Rideau N, Bernadet MD, André JM, Guy G, Hoo-Paris R. Effects of dietary fructose on liver steatosis in overfed mule ducks. Horm Metab Res 2005; 37: Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two hits? Gastroenterology 1998; 114: De Luca C, Olefsky JM. Inflammation and insulin resistance. FEBS Lett 2008; 582: Deschamps V, de Lauzon-Guillain B, Lafay L, Borys JM, Charles MA, Romon M. Reproducibility and relative validity of a food-frequency questionnaire among French adults and adolescents. Eur J Clin Nutr Diraison F, Moulin P, Beylot M. Contribution of hepatic de novo lipogenesis and reesterification of plasma non esterified fatty acids to plasma triglyceride synthesis during non-alcoholic fatty liver disease. Diabetes Metab 2003; 29: Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, O Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: improvement in liver histological analysis with weight loss. Hepatology 2004; 39: Dixon JB, Bhathal PS, O Brien PE. Weight loss and non-alcoholic fatty liver disease: falls in γ- glutamyl transferase concentrations are associated with histologic improvement. Obes. Surg. 2006; 16: Donati G, Stagni B, Piscaglia F, et al. Increased prevalence of fatty liver in arterial hypertensive patients with normal liver enzymes: role of insulin resistance. Gut 2004; 53: Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, Jessurun J, Boldt MD, Parks EJ. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest 2005; 115: Drenick EJ, Simmons F, Murphy JF. Effect on hepatic morphology of treatment of obesity by fasting, reducing diets and small-bowel bypass. N Engl J Med. 1970; 282: Dufour JF, Oneta CM, Gonvers JJ et al. Swiss Association for the Study of the Liver. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin E in nonalcoholic steatohepatitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4:

81 Duvnjak M, Lerotic I, Barsic N, et al. Pathogenesis and management issues for non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol ; 13: Duvnjak M, Lerotic I, Barsic N, et al. Pathogenesis and management issues for nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2007; 13: Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL et al. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study. J. Hepatol. 2007; 47: Faeh D, Minehira K, Schwarz JM, Periasamy R, Park S, Tappy L. Effect of fructose overfeeding and fish oil administration on hepatic de novo lipogenesis and insulin sensitivity in healthy men. Diabetes 2005; 54: Farrell GC, Larter CZ. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepatology 2006; 43 (2 Suppl 1): S99-S112. Farrell GC, Larter CZ. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepatology 2006; 43: S99-S112. Feldman M, Friedman L, Sleisenger M. Sleisenger and Fordtran sgastrointestinal and Liver Disease, Pathopsysiology/Diagnosis/Management. Elsevier Science USA 2002, 7 th Edition, Section 9: Chapter 72. Foster GD, Wyatt HR, Hill JO, et al. A randomized trial of a lowcarbohydrate diet for obesity. N Engl J Med 2003; 348: Furuya Jr CK, de Oliveira CP, de Mello ES et al. Effects of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease: preliminary findings after 2 years. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 22: Gaidos JK, Hillner BE, Sanyal AJ. A decision analysis study of the value of a liver biopsy in nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int 2008; 28: Gavrila A, Chan J, Yiannakouris N, Kontogianni M, Miller L, Orlova C, and Mantzoros C. Serum Adiponectin Levels Are Inversely Associated With Overall and Central Fat Distribution but Are Not Directly Regulated by Acute Fasting or Leptin Administration in Humans: Cross-Sectional and Interventional Studies. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2003; 88(10): Georgescu EF, Georgescu M. Therapeutic options in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Are all agents alike? Results of a preliminary study. J. Gastrointestin. Liver Dis 2007;. 16: German JB, Dillard CJ. Saturated fats: what dietary intake? Am J Clin Nutr 2004; 80: Gill HK, Wu GY. Nonalcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome: effects of weight loss and a review of popular diets. Are low carbohydrate diets the answer? World J Gastroenterol 2006; 12: Goulet J, Nadeau G, Lapointe A, Lamarche B, Lemieux S. Validity and reproducibility of an interviewer-administered food frequency questionnaire for healthy French-Canadian men and women. Nutr J 2004; 3: 13. Grundy SM, Abate N, Chandalia M. Diet composition and the metabolic syndrome: what is the optimal fat intake? Am J Med 2002; 113(suppl 9B):25S 29S. Ha YL, Grimm NK, Pariza MW. Newly recognized anticarcinogenic fatty acids: identification and quantification in natural and processed cheeses. J. Agric. Food Chem. 1989; 37:

82 Ha YL, Grimm NK, Pariza MW. Newly recognized anticarcinogenic fatty acids: identification and quantification in natural and processed cheeses. J. Agric. Food Chem. 1989; 37: Haidari M, Leung N, Mahbub F, et al. Fasting and postprandial overproduction of intestinally derived lipoproteins in an animal model of insulin resistance. Evidence that chronic fructose feeding in the hamster is accompanied by enhanced intestinal de novo lipogenesis and ApoB48-containing lipoprotein overproduction. J Biol Chem 2002; 277: Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, et al. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med 2005; 143: Harrison SA, Brunt EM, Fecht WJ, et al. Orlistat in the treatment of overweight patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a multi-centered, randomized, prospective trial. Gastroenterology. 2007; 4(suppl 2): T1059. Harrison SA, Day CP. Benefits of lifestyle modifications in NAFLD. Gut. 2007; 56: Harrison SA, Fincke C, Helinski D, et al. A pilot study of orlistat treatment in obese, nonalcoholic steatohepatitis patients. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: Harrison SA, Torgensen S, Hayashi P, Ward J Schenker, S. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol. 2003: 98: Hernández R, Martínez-Lara E, Cañuelo A, del Moral ML, Blanco S, Siles E, Jiménez A, Pedrosa JA, Peinado MA. Steatosis recovery after treatment with a balanced sunflower or olive oil-based diet: involvement of perisinusoidal stellate cells. World J Gastroenterol 2005; 11: Hickman IJ, Jonsson JR, Prins JB, et al. Modest weight loss and physical activity in overweight patients with chronic liver disease results in sustained improvements in Alanine aminotransferase, fasting insulin, and quality of life. Gut. 2004; 53: Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes: an interim analysis. N. Engl. J. Med. 2007; 357: Honda H, Ikejima K, Hirose M, et al. Leptin is required for fibrogenic responses induced by thioacetamide in the murine liver. Hepatology 2002; 36: Houseknecht KL, Vanden Heuvel JP, Moya-Camarena SY, Portocarrero CP, Peck LW, Nickel KP, Belury MA. Dietary conjugated linoleic acid normalizes impaired glucose tolerance in the Zucker diabetic fatty fa/fa rat. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 244: Hsiao PJ, Kuo KK, Shin SJ, et al. Significant correlations between severe fatty liver and risk factors for metabolic syndrome. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: Hu Y. Block G, Norkus EP, et al. Relations of glycemic index and glycemic load with plasma oxidative stress markers. Am J Clin Nutr 2006; 84: [quiz 266 7]. Huang MA, Greenson JK, Chao C, et al. One-year intense nutritional counseling results in histological improvement in patients with nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study. Am J Gastroenterol. 2005; 100: Hui JM, Hodge A, Farrell GC, Kench JG, Kriketos A, George J. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? Hepatology 2004; 40:

83 Hung T, Sievenpiper JL, Marchie A, Kendall CW, Jenkins DJ. Fat versus carbohydrate in insulin resistance, obesity, diabetes and cardiovascular disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2003; 6: Hussein O, Grosovski M, Lasri E, Svalb S, Ravid U, Assy N. Monounsaturated fat decreases hepatic lipid content in non-alcoholic fatty liver disease in rats. World J Gastroenterol 2007; 13: Ip C, Scimeca JA, Thompson HJ. Conjugated linoleic acid, a powerful anticarcinogen from animal fat sources. Cancer 1994; 74: Javadi M, Beynen AC, Hovenier R, Lankhorst A, Lemmens AG, Terpstra AH, Geelen MJ. Prolonged feeding of mice with conjugated linoleic acid increases hepatic fatty acid synthesis relative to oxidation. J Nutr Biochem Nov; 15(11): Jensen MD, Johnson CM. Contribution of leg and splanchnic free fatty acid (FFA) kinetics to postabsorptive FFA flux in men and women. Metabolism 1996; 45: Kang H, Greenson JK, Omo JT, et al. Metabolic syndrome is associated with greater histologic severity, higher carbohydrate, and lower fat diet in patients with NAFLD. Am J Gastroenterol 2006; 101: Kantartzis K, Thamer C, Peter A, et al. High cardiorespiratory fitness is an independent predictor of the reduction in liver fat during a lifestyle intervention in non-alcoholic fatty liver disease. Gut. 2009; 58(9): Kelly GL, Allan G, Azhar S. Higher dietary fructose induces a hepatic stress response resulting in cholesterol and lipid dysregulation. Endocrinology 2004; 145: Kern PA, Ranganathan S, Li C, Wood L, Ranganathan G. Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 280: E745-E751. Kotronen A, Westerbacka J, Bergholm R, Pietilainen KH, Yki-Jarvinen H. Liver fat in the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: Kotronen Anna, Yki-Järvinen Hannele Fatty Liver A Novel Component of the Metabolic Syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: Kral JG, Schaffner F, Pierson RN Jr, Wang J. Body fat topography as an independent predictor of fatty liver. Metabolism 1993; 42: Kreider RB, Ferreira MP, Greenwood M, Wilson M, Almada AL. Effect of conjugated linoleic acid supplementation during resistance training on body composition, bone density, strength, and selected hematological markers. J. Strength Cond. 2002; Res. 16: Kris-Etherton PM, Hecker KD, Bonanome A, Coval SM, Binkoski AE, Hilpert KF, Griel AE, Etherton TD. Bioactive compounds in foods: their role in the prevention of cardiovascular disease and cancer. Am J Med 2002; 113 (Suppl 9B): 71S-88S Kruk J. Physical activity in the prevention of the most frequent chronic diseases: an analysis of the recent evidence. Asian Pac J Cancer Prev. 2007; 8: Lampe JW. Health effects of vegetables and fruit: assessing mechanisms of action in human experimental studies. Am J Clin Nutr 1999; 70: 475S-490S 83

84 Larson-Meyer DE, Newcomer BR, Heilbronn LK, et al. Effect of 6-month calorie restriction and exercise on serum and liver lipids and markers of liver function. Obesity (Silver Spring) 2008; 16: Laurin J, Lindor KD, Crippin JS et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcoholic-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology 1996; 23: Lê KA, Bortolotti Μ. Role of dietary carbohydrates and macronutrients in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008; 11: Lee KN, Kritchevsky D, Pariza MW. Conjugated linoleic acid and atherosclerosis in rabbits. Atherosclerosis 1994; 108: Levitan EB, Westgren CW, Liu S, Wolk A. Reproducibility and validity of dietary glycemic index, dietary glycemic load, and total carbohydrate intake in 141 Swedish men. Am J Clin Nutr 2007; 85: Levy JR, Clore JN, Stevens W. Dietary n-3 polyunsaturated fatty acids decrease hepatic triglycerides in Fischer 344 rats. Hepatology 2004; 39:608. Lewis MC, Phillips ML, Slavotinek JP, et al. Change in liver size and fat content after treatment with Optifast very low calorie diet. Obes Surg. 2006; 16: Li Z, Yang S, Lin H, et al. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2003; 37: Liu X, Lazenby AJ, Clements RH, Jhala N, Abrams GA. Resolution of nonalcoholic steatohepatitis after gastric bypass surgery. Obes. Surg. 2007; 17: Lockwood DH, Amatruda JM, Moxley RT, Pozefsky T, Boitnott JK. Effect of oral amino acid supplementation on liver disease after jejunoileal bypass for morbid obesity. Am J Clin Nutr 1977; 30: Lombardo YB, Chicco AG. Effects of dietary polyunsaturated n_3 fatty acids on dyslipidemia and insulin resistance in rodents and humans. A review. J Nutr Biochem 2006; 17: Loria P, Lonardo A, Leonardi F, et al. Non-organ-specific autoantibodies in nonalcoholic fatty liver disease: prevalence and correlates. Dig Dis Sci 2003; 48: Lundqvist G, Flodin U, Axelson O. A case-control study of fatty liver disease and organic solvent exposure. Am J Ind Med 1999; 35: Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome. Diabetes 2001; 50: Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labate AM, et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance. Am J Med 1999; 107: Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology 2003; 37: Marchesini G, Marzocchi R. Metabolic syndrome and NASH. Clin Liver Dis 2007; 11: , ix. Martínez-González MA, Sánchez-Villegas A. The emerging role of Mediterranean diets in cardiovascular epidemiology: monounsaturated fats, olive oil, red wine or the whole pattern? Eur J Epidemiol 2004; 19:

85 McCullough AJ. Pathophysiology of nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol 2006; 40(3 Suppl 1): S17-S29. McDevitt RM, Bott SJ, Harding M, Coward WA, Bluck LJ, Prentice AM. De novo lipogenesis during controlled overfeeding with sucrose or glucose in lean and obese women. Am J Clin Nutr 2001; 74: Meghelli-Bouchenak M, Belleville J, Boquillon M. Hepatic steatosis and serum very low density lipoproteins during two types of protein malnutrition followed by balanced refeeding. Nutrition 1989; 5: Merriman RB, Aouizerat BE, Bass NM. Genetic influences in nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol 2006; 40 (3 Suppl 1): S30-S33 Meydani M. A Mediterranean-style diet and metabolic syndrome. Nutr Rev 2005; 63: Mezey E, Imbembo AL, Potter JJ, et al. Endogenous ethanol production and hepatic disease following jejunoileal bypass for morbid obesity. Am J Clin Nutr 1975; 28: Musso G, Gambino R, Biroli G, et al. Hypoadiponectinemia predicts the severity of hepatic fibrosis and pancreatic Betacell dysfunction in nondiabetic nonobese patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2005; 100: Musso G, Gambino R, De Michieli F, et al. Adiponectin gene polymorphisms modulate acute adiponectin response to dietary fat: Possible pathogenetic role in NASH. Hepatology 2008; 47: Musso G, Gambino R, De Michieli F, et al. Dietary habits and their relations to insulin resistance and postprandial lipemia in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2003; 37: Musso G, Gambino R, De Michieli F, et al. Nitrosative stress predicts the presence and severity of nonalcoholic fatty liver at different stages of the development of insulin resistance and metabolic syndrome: possible role of vitamin A intake. Am J Clin Nutr 2007; 86: N Assy, G Nasser, I Kamayse, et al. Soft drink consumption linked with fatty liver in the absence of traditional risk factors. Can J Gastroenterol 2008; 22(10): Nagao K, Inoue N, Wang YM, Shirouchi B, Yanagita T. Dietary Conjugated Linoleic Acid Alleviates Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Zucker (fa/fa) Rats. J. Nutr. 2005; 135: Nagao K, Wang YM, Inoue N, Han SY, Buang Y, Noda T, Kouda, N, Okamatsu H, Yanagita T. The 10trans,12cis isomer of conjugated linoleic acid promotes energy metabolism in OLETF rats. Nutrition 2003; 19: Nakagawa T, Muramoto Y, Hori M, et al. A preliminary investigation of the association between haptoglobin polymorphism, serum ferritin concentration and fatty liver disease. Clin Chim Acta 2008; 398: Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR et al. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-γ ligand rosiglitazone. J. Hepatol. 2003; 38: Neuschwander-Tetri BA. Fatty liver and the metabolic syndrome. Curr Opin Gastroenterol 2007; 23: Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N. Engl. J. Med 2007; 356:

86 Noto A, Zahradka P, Yurkova N, Xie X, Nitschmann E, Ogborn M, Taylor CG. Conjugated linoleic acid reduces hepatic steatosis, improves liver function, and favorably modifies lipid metabolism in obese insulin-resistant rats. Lipids Feb; 41(2): Omagari K, Kadokawa Y, Masuda J, Egawa I, Sawa T, Hazama H, Ohba K, Isomoto H, Mizuta Y, Hayashida K, Murase K, Kadota T, Murata I, Kohno S. Fatty liver in non-alcoholic non-overweight Japanese adults: incidence and clinical characteristics. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17: O'Neill ME, Carroll Y, Corridan B, Olmedilla B, Granado F, Blanco I, Van den Berg H, Hininger I, Rousell AM, Chopra M, Southon S, Thurnham DI. A European carotenoid database to assess carotenoid intakes and its use in a five-country comparative study. Br J Nutr 2001; 85: Ornish D. Dr. Dean Ornish s program for reversing heart disease: the only system scientifically proven to reverse heart disease without drugs or surgery. 1st ed. New York, NY: Random House, Ouyang X, Cirillo P, Sautin Y, McCall S, Bruchette JL, Diehl AM, Johnson RJ, Abdelmalek MF. Fructose consumption as a risk factor for non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2008;48: Pagano C, Soardo G, Pilon C, et al. Increased serum resistin in nonalcoholic fatty liver disease is related to liver disease severity and not to insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: Palmentieri B, de Sio I, La Mura V, et al. The role of bright liver echo pattern on ultrasound B-mode examination in the diagnosis of liver steatosis. Dig Liver Dis 2006; 38: Panagiotakos DB, Polychronopoulos E. The role of Mediterranean diet in the epidemiology of metabolic syndrome; converting epidemiology to clinical practice. Lipids Health Dis 2005; 4: 7. Pantsari MW, Harrison SA. Nonalcoholic fatty liver disease presenting with an isolated elevated alkaline phosphatase. J Clin Gastroenterol 2006; 40: Pariza MW. Perspective on the safety and effectiveness of conjugated linoleic acid. Am. J. Clin. Nutr.2004; 79: 1132S 1136S. Paschos P, Paletas K. Non alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome. Hippokratia 2009, 13; 1: Patel A. Anish, MD, Torres M. Dawn, MD, Harrison A. Stephen, MD. Effect of Weight Loss on Nonalcoholic Fatty Liver Disease. J Clin Gastroenterol 2009; 43: PopkinBM, Armstrong LE, Bray GM, Caballero B, Frei B, Willett WC. A new proposed guidance system for beverage consumption in the United States. Am J Clin Nutr 2006; 83: Preiss David, Sattar Naveed: Non-alcoholic fatty liver disease an overview of prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment considerations. Clinical Science 2008; 115: Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI et al. A pilot study of pioglitazone treatment for non alcoholic steatohepatitis. Hepatology 2004; 39:

87 Purushotham A, Shrode GE, Wendel AA, Liu LF, Belury MA. Conjugated linoleic acid does not reduce body fat but decreases hepatic steatosis in adult Wistar rats. J Nutr Biochem Oct; 18(10): Ratziu V, Massard J, Charlotte F, et al. Diagnostic value of biochemical markers (FibroTest FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol 2006; 6:6. Rector RS, Thyfault PJ, Wei Y, Ibdah AJ. Non-alcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome: An update. World J Gastroenterol 2008; January 14; 14(2): Ritter-Gooder PK, Lewis NM, Heidal KB, Eskridge KM. Validity and reliability of a quantitative food frequency questionnaire measuring n-3 fatty acid intakes in cardiac patients in the Midwest: a validation pilot study. J Am Diet Assoc 2006; 106: Rocca AS, La Greca J, Kalitsky J, Brubaker PL. Monounsaturated fatty acid diets improve glycemic tolerance through increased secretion of glucagon-like peptide-1. Endocrinology 2001; 142: Ryan MC, Abbasi F, Lamendola C, et al. Serum alanine aminotransferase levels decrease further with carbohydrate than fat restriction in insulin-resistant adults. Diabetes Care 2007; 30: Sabuncu T, Nazligul Y, Karaoglanoglu M, Ucar E, Kilic FB. The effects of sibutramine and orlistat on the ultrasonographic findings, insulin resistance and liver enzyme levels in obese patients with non-alcoholic steatohepatitis. Rom J Gastroenterol 2003; 12(3): Samaha FF, Iqbal N, Seshadri P, Chicano KL, Daily DA, Mc-Grory J, Williams T, Williams M, Gracely EJ, Stern L. A lowcarbohydrate as compared with a low-fat diet in severe obesity. N Engl J Med 2003; 348: Santer R, Rischewski J, von Weihe M, Niederhaus M, Schneppenheim S, Baerlocher K, et al. The spectrum of aldolase B mutations and the prevalence of hereditary fructose intolerance in central Europe. Hum Mutat 2005; 25: 594. Sanyal AJ. Mechanisms of Disease: pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2: Sazci A, Ergul E, Aygun C, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms in patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Cell Biochem Funct 2008; 26: Schaffler A, Scholmerich J, Buchler C. Mechanisms of disease: adipocytokines and visceral adipose tissue--emerging role in nonalcoholic fatty liver disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2: Schattenberg JM, Wang Y, Singh R, Rigoli RM, Czaja MJ. Hepatocyte CYP2E1 overexpression and steatohepatitis lead to impaired hepatic insulin signaling J Biol Chem. 2005; 280: Schindhelm RK, Diamant M, Dekker JM, Tushuizen ME, Teerlink T, Heine RJ. Alanine aminotransferase as a marker of non-alcoholic fatty liver disease in relation to type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: Schwarz JM, Linfoot P, Dare D, Aghajanian K. Hepatic de novo lipogenesis in normoinsulinemic and hyperinsulinemic subjects consuming high-fat, low 87

88 carbohydrate and low-fat, high-carbohydrate isoenergetic diets. Am J Clin Nutr 2003; 77: Schwimmer JB, Celedon MA, Lavine JE et al. Heritability of nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2009; 136: Scribner KB, Pawlak DB, Ludwig DS. Hepatic steatosis and increased adiposity in mice consuming rapidly vs. slowly absorbed carbohydrate. Obesity (Silver Spring) 2007; 15: Sekiya M, Yahagi N, Matsuzaka T, Najima Y, Nakakuki M, Nagai R, Ishibashi S, Osuga J, Yamada N, Shimano H. Polyunsaturated Fatty Acids Ameliorate Hepatic Steatosis in Obese Mice by SREBP-1 Suppression. Hepatology 2003; 38: Serra-Majem L, Roman B, Estruch R. Scientific evidence of interventions using the Mediterranean diet: a systematic review. Nutr Rev 2006; 64(suppl): S Serrano-Martinez M, Palacios M, Martinez-Losa E, Lezaun R, Maravi C, Prado M, Martínez JA, Martinez-Gonzalez MA. A Mediterranean dietary style influences TNF-alpha and VCAM-1 coronary blood levels in unstable angina patients. Eur J Nutr 2005; 44: Simpopoulos AP. The Mediterranean diets: What is so special about the diet of Greece? The scientific evidence. J. Nutr. 2001; 131(11 Suppl): 3065S-73S. Solga S, Alkhuraishe AR, Clark JM, et al. Dietary composition and nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci 2004; 49: Solga SF, Diehl AM. Non-alcoholic fatty liver disease: lumenliver interactions and possible role for probiotics. J Hepatol. 2003; 38: Sookoian S, Castano G, Gianotti TF, et al. Polymorphisms of MRP2 (ABCC2) are associated with susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. J Nutr Biochem Soriguer F, Morcillo S, Cardona F, Rojo-Martínez G, de la Cruz Almaráz M, Ruiz de Adana Mde L, Olveira G, Tinahones F, Esteva I. Pro12Ala polymorphism of the PPARG2 gene is associated with type 2 diabetes mellitus and peripheral insulin sensitivity in a population with a high intake of oleic acid. J Nutr 2006; 136: Spadaro L, Magliocco O, Spampinato D, et al. 738 Omega-3 polyunsaturated fatty acids: a pilot trial in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2006; 44: S264 S264. Storlien LH, Kraegen EW, Chisholm DJ, Ford GL, Bruce DG, Pascoe WS. Fish oil prevents insulin resistance induced by high-fat feeding in rats. Science 1987; 237: Suzuki A, Lindor K, St Saver J, et al. Effect of changes on body weight and lifestyle in nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2005; 43: Szczepaniak LS, Nurenberg P, Leonard D, et al. Magnetic resonance spectroscopy to measure hepatic triglyceride content: prevalence of hepatic steatosis in the general population. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 288: E Szende B, Timár F, Hargitai B. Olive oil decreases liver damage in rats caused by carbon tetrachloride (CCl4). Exp Toxicol Pathol 1994; 46: Tanaka N, Sano K, Horiuchi A, et al. Highly purified eicosapentaenoic acid treatment improves nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol 2008; 42: Taniguchi CM, Emanuelli B, Kahn CR. Critical nodes in signaling pathways: insights into insulin action. Nat Rev Mol Cell Biol 2006; 7:

89 Taylor AJ, Wong H, Wish K, Carrow J, Bell D, Bindeman J, Watkins T, Lehmann T, Bhattarai S, O'Malley PG. Validation of the MEDFICTS dietary questionnaire: a clinical tool to assess adherence to American Heart Association dietary fat intake guidelines. Nutr J 2003; 2:4. Tendler D, Lin S, Yancy WS Jr, et al. The effect of a lowcarbohydrate, ketogenic diet on nonalcoholic fatty liver disease pilot study. Dig Dis Sci. 2007; 52: Thomas EL, Brynes AE, Hamilton G, et al. Effect of nutritional counseling on hepatic, muscle and adipose tissue fat content and distribution in nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2006; 12: Thomas EL, Brynes AE, Hamilton G, et al. Effect of nutritional counselling on hepatic, muscle and adipose tissue fat content and distribution in nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2006; 12: Thompson FE, Midthune D, Subar AF, Kipnis V, Kahle LL, Schatzkin A. Development and evaluation of a short instrument to estimate usual dietary intake of percentage energy from fat. J Am Diet Assoc 2007; 107: Tokushige, K., Takakura, M., Tsuchiya-Matsushita, N. et al. Influence of TNF gene polymorphisms in Japanese patients with NASH and simple steatosis. J. Hepatol. 2007; 46: Toshimitsu K, Matsuura B, Ohkubo I, et al. Dietary habits and nutrient intake in nonalcoholic steatohepatitis. Nutrition 2007; 23: Ueno T, Sugawara H, Sujaku K, Hashimoto O, Tsuji R, Tamaki S, Torimura T, Inuzuka S, Sata M, Tanikawa K. Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients with fatty liver. J Hepatol 1997; 27: Utzschneider MK, Kahn ES. The Role of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: Valtuena S, Pellegrini N, Ardigo D, et al. Dietary glycemic index and liver steatosis. Am J Clin Nutr 2006; 84: [quiz 268 9]. Vuppalanchi R, Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis: selected practical issues in their evaluation and management. Hepatology 2009; 49: Wang D, Wei Y, Pagliassotti MJ. Saturated fatty acids promote endoplasmic reticulum stress and liver injury in rats with hepatic steatosis. Endocrinology 2006; 147: Wang RT, Koretz RL, Yee HF Jr. Is weight reduction an effective therapy for nonalcoholic fatty liver? A systematic review. Am J Med 2003; 115: Westerbacka J, Lammi K, Hakkinen A-M, et al. Dietary fat content modifies liver fat in overweight nondiabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: Westman EC, Yancy WS Jr, Olsen MK, et al. Effect of a lowcarbohydrate, ketogenic diet program compared to a low-fat diet on fasting lipoprotein subclasses. Int J Cardiol. 2006; 110: Willett WC, Sacks F, Trichopoulou A, Drescher G, Ferro-Luzzi A, Helsing E, Trichopoulos D. Mediterranean diet pyramid: a cultural model for healthy eating. Am. J. Clin. Nutr.1995; 61(6 Suppl): 1402S-1406S. World Health Organization, Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic. Technical report 894. Geneva: WHO,

90 Xu A, Wang Y, Keshaw H, Xu LY, Lam KS, Cooper GJ. The fat-derived hormone adiponectin alleviates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in mice. J Clin Invest 2003; 112: Yancy WS Jr, Olsen MK, Guyton JR, et al. A lowcarbohydrate, ketogenic diet versus a low-fat diet to treat obesity and hyperlipidemia: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2004; 140: Yokohama S, Yoneda M, Haneda M et al. Therapeutic efficacy of an angiotensin II receptor antagonist in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2004; 40: Yoneda M, Hotta K, Nozaki Y, et al. Association between PPARGC1A polymorphisms and the occurrence of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). BMC Gastroenterol 2008; 8: 27. Yoneda M, Mawatari H, Fujita K, et al. High-sensitivity C-reactive protein is an independent clinical feature of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and also of the severity of fibrosis in NASH. J Gastroenterol 2007; 42: Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Goldsmith R, Webb M, Blendis L, Halpern Z, Oren R. Long term nutritional intake and the risk for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a population based study. J Hepatol 2007; 47: Zib I, Jacob AN, Lingvay I et al. Effect of pioglitazone therapy on myocardial and hepatic steatosis in insulin-treated patients with type 2 diabetes. J. Invest. Med.2007; 55: Zivkovic MA, German JB, Sanyal JA. Comparative review of diets for the metabolic syndrome: implications for nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr 2007; 86: Zou Y, Li J, Lu C, et al. High-fat emulsion-induced rat model of nonalcoholic steatohepatitis. Life Sci 2006; 79:

91 ΡΑΑΤΗΜΑ 91

92 92

93 93

94 94

95 95

96 96

97 97

98 98