Doc. MVDr. Zuzana Ševčíková, PhD, Ústav patologickej anatómie, Univerzita veterinárskeho lekárstva a farmácie, Komenského 7, Košice

Transcript

1 Doc. MVDr. Zuzana Ševčíková, PhD, Ústav patologickej anatómie, Univerzita veterinárskeho lekárstva a farmácie, Komenského 7, Košice OPONENTSKÝ POSUDOK na habilitačnú prácu MUDr. Márie Pallayovej, PhD odbornej asistentky Ústavu lekárskej fyziológie UPJŠ v Košiciach, Lekárskej fakulty, v súvislosti s návrhom na jej vymenovanie za docentku v študijnom odbore Normálna a patologická fyziológia. Predložená práca je vedecký spis spracovaný uchádzačkou podľa vyhlášky MŠ SR č. 6/2005 Z.z. Zo štyroch možných spôsobov spracovania a predkladania habilitačných prác v zmysle 1 ods. 3 uvedenej vyhlášky si habilitantka zvolila formu pod písmenom c) súbor publikovaných vedeckých prác doplnený komentárom. Habilitačná práca je rozdelená do dvoch častí. Prvá časť, ktorá má 45 strán je venovaná literárnemu prehľadu riešenej problematiky v troch samostatných častiach: obštrukčné spánkové apnoe, diabetes mellitus a obštrukčné spánkové apnoe a diabezita. Zoznam citovaných prác je uvedený na 7 stranách (počet citovaných autorov nie je uvedený). Druhá časť práce predstavuje výsledky vlastných štúdií vo forme pôvodných vedeckých publikácií, uvedených ako prílohy. Téma zvolenej práce je vysoko aktuálna, nakoľko počet ľudí s diabetes mellitus typu 2 (DM2) sa za posledné tri desaťročia viac ako zdvojnásobil. Okrem obezity a iných faktorov sa na náraste výskytu DM2 stúpajúcou mierou spolupodieľa aj syndróm obštrukčného spánkového apnoe hypopnoe (OSA), ktorý je nezávislým rizikovým faktorom rozvoja DM2 hlavne u obéznych pacientov. Súbežný výskyt týchto troch faktorov predstavuje zvýšené riziko kardiovaskulárnej morbidity mortality. Nakoľko predložená habilitačná práca predstavuje z hľadiska prezentácie dosiahnutých výsledkov, súbor deviatich, už publikovaných vedeckých prác a výsledky v nich obsiahnuté už prešli vedeckým a metodickým hodnotením, bolo by neadekvátne ich opakovane detailne posudzovať;mám preto len jednu otázku: aké konkrétne plány do budúceho obdobia máhabilitantkav danej oblasti výskumu. 1

2 Záverom je možné konštatovať, že habilitačná práca MUDr. PallayovejPhD, predstavuje ucelený vedecký spis. Rieši aktuálnu problematiku, je kvalitne spracovaná a logicky členená. Prináša viaceré originálne výsledky a obohacujúce daný odbor s možnosťou praktických výstupov. Z uvedených dôvodov o d p o r ú č a m aby na základe predloženej habilitačnej prácea po jej úspešnej obhajobe pred vedeckou radou bola MUDr. Pallyovejpriznaná vedecko-pedagogickú hodnosť d o c e n t v študijnom odbore Normálna a patologická fyziológia V Košiciach Doc. MVDr. Zuzana Ševčíková, PhD, v. r. 2

3 Oponentský posudok na habilitačnú prácu Autor práce: MUDr. Mária Pallayová, PhD, Ústav lekárskej fyziológie Lekárskej fakulty Univerzity Pavla Jozefa Šafárika, Košice Názov práce: Obštrukčné spánkové apnoe a diabezita: vedecko-výskumný pohľad Oponent: Prof. MUDr. K. Javorka, DrSc, Ústav fyziológie JLF UK, Martin Predložená habilitačná práca sa skladá z dvoch častí: 1) zo spoločného vstupného prehľadu doterajších poznatkov na uvedenú tému; 2) z príloh, ktoré obsahujú 9 prác publikovaných v renomovaných zahraničných časopisoch. Okrem toho úvodná časť spisu obsahuje vhodne zaradené zoznamy ilustrácií, tabuliek, skratiek, záver s navrhovaným smerom budúceho výskumu a zoznamom literatúry, ktorú habilitantka použila v 1. časti habilitačnej práce. Tento zoznam obsahuje vyše 100 citácií. Citácie ďalšej literatúry sa nachádzajú aj v rámci jednotlivých prác v 2. časti. Prvá časť habilitačného spisu je napísaná v jazyku slovenskom, druhá časť sa skladá z prác v jazyku anglickom, pričom každá práca má osobitne napísaný slovenský úvod. Konštatujem, že práca je po formálnej stránke spracovaná bezchybne a skutočne vzorne. Po obsahovej stránke sa MUDr. M. Pallayová, PhD. zaoberá vzájomnými vzťahmi medzi spánkovými poruchami dýchania, obezitou a diabetes mellitus typu 2 (DM2) a viceversa. Tématika je vysoko aktuálna pre rastúcu prevalenciu obezity, diabetes mellitus 2. typu, ale aj porúch dýchania v spánkuu starších dospelých ľudí najmä typu obštrukčného apnoe/hypopnoe (OSA). Zvyšovanie počtu pacientov s touto triádou pripomína už rozvíjajúcu sa epidémiu. Preto zameranie práce dr. Pallayovej považujem za veľmi vhodné a výsledky jej práce za aktuálne a prínosné z hľadiska poznania patofyziologických mechanizmov, ako aj z hľadiska klinickej praxe. Inovatívnym prístupom je hľadanie obráteného, lepšie povedané obojsmerného vzťahu. Jedným z riešených problémom je otázka ako OSA negatívne ovplyvňuje vznik a rozvoj DM2. Na nedávny poznatok, že OSA zvyšuje riziko rozvoja DM2, a to nezávisle od iných 3

4 rizikových faktorov nadviazala svojimi prácami dr. Pallayová a práve tento smer výskumu považujem za hlavný prínos posudzovanej habilitačnej práce. Habilitantka so spolupracovníkmi (2010) ukázali, že OSA je nezávisle spojené so zmenami v homeostáze glukózy, zvyšuje bazálnu sekréciu inzulínu z B buniek u obéznych dospelých ľudí. Takéto nadmerné funkčné nároky na pankreatické B bunky pri OSA môžu viesť k ich vyčerpaniu. OSA sa môže podieľať na rozvoji a progresii inzulínovej rezistencie a glukózovej intolerancie cez viacero mechanizmov: intermitentnáhypoxémia, aktivácia sympatika, dysfunkcia osi hypotalamus-hypofýza-nadoblička, porucha architektoniky spánku až po systémový zápal, cytokíny, adipokíny, leptín a ďalšie. V prvej práci autori potvrdili priaznivé efekty liečby OSA pomocou CPAP u pacientov s DM2 a zistili pozitívny efekt CPAP na variabilitu nočnej glykémie a zlepšenie glykemickej kontroly. Pomocou CPAP sa predchádza postapnoickým výkyvom nočnej glykémie a tak glykemická kontrola u pacientov s DM2 bola zlepšená. Táto práca bola prioritná i v svetovom písomníctve. V ďalšej práci zistili, že pacienti s DM2 mali významne redukované percento pomalovlnného spánku (SWS, fáza N3) v porovnaní s jedincami bez DM. Prítomnosť DM2 bola nezávislým prediktorom redukcie percenta SWS spánku. V ďalšej práci, ktorá vznikla na John Hopkins Sleep Disorders Center v Baltimore, pričom habilitantka je prvou autorkou, autori zistili, že OSA je nezávisle asociovaná so zmenami v homeostáze glukózy a syndróm spánkového obštrukčného apnoe kladie nadmerné funkčné nároky na B bunky pankreasu. Ako ukázali, OSA sa spája s vylučovaním špecifických cytokínov. V nadväzujúcej práci sa ukázalo, že náhla chirurgická redukcia telesnej hmotnosti bariatrickými zákrokmi viedla k významným zmenám viacerých biomarkerov, pričom najtesnejší vzťah bol so solubilnýtnf-α-receptorom 2, ktorý teda môže byť špecifickým biomarkerom OSA. Patomechanizmus porúch glukózového metabolizmu pri OSA zostával neobjasnený. Preto dr. Pallayová s košickými spolupracovníkmi sledovali možné hypoxické poškodenie pankreatických B buniek pri spánkovom apnoe. V mechanizme tohto stavu predpokladajú hypoxemické poškodenie pankreatických proinzulínových konvertáz, ako aj iniciáciu určitej formy zápalu. Zápalová odpoveď na hypoxemické poškodenie B buniek pankreasu bola charakteristická vzostupom interleukínu 6 (IL-6). IL- 6 významne koreloval s ukazovateľmi leptínovej rezistencie a markermiadipozity(len) u žien s poruchami glukózového metabolizmu. Tieto výsledky potvrdili významnú úlohu, ktorú má IL-6 pri obezite i na 4

5 možnosť prepojenia obezity, IL-6, porúch glukózového metabolizmu a hypoxemického stresu pri OSA. Všetky uvedené i ďalšie poznatky boli zhrnuté v ďalších publikáciách s aplikáciami do praxe vo forme prehľadových prác s praktickými výstupmi. Pripomienky a otázky: K práci nemám závažnejšie pripomienky. Všetky ťažiskové časti habilitačnej práce boli publikované v zahraničných a karentovaných časopisoch a úspešne prešli náročným recenzným pokračovaním. Otázka: Diabetes mellitussa spája aj s autonómnou neuropatiou a poruchou regulácie respiračného systému. Aké sú možnosti diagnostiky tejto autonómnej neuropatie postihujúcej aj respiračný systém, prípadne aké postupy navrhuje habilitantka? Záver: Na základe predloženej habilitačnej práce a po zhodnotení vedecko-pedagogickéhoprofilu o d p o r ú č a m, aby MUDr. Márie Pallayovej, PhD. bola udelená hodnosť docent v študijnom odbore Normálna a patologická fyziológia. V Martine dňa Prof. MUDr. Kamil Javorka, DrSc., v. r. 5

6 Doc. MUDr. Ivana Valočiková, PhD., I. interná klinika UPJŠ LF a UNLP, Trieda SNP 1, Košice Západ OPONENTSKÝ POSUDOK habilitačnej práce MUDr. Márie Pallayovej, PhD., odbornej asistentky na Ústave lekárskej fyziológie UJPŠ LF v Košiciach, s názvom: Obštrukčné spánkové apnoe a diabezita: vedecko-výskumný pohľad Predložená habilitačná práca je vedecký spis spracovaný vo forme súboru publikovaných vedeckých prác doplnených komentárom a úvodným literárnym prehľadom riešenej problematiky. Úvodná časť práce je okrem jednostranového abstraktu a kľúčových slov v angličtine napísaná v slovenskom jazyku na 45 stranách. Práca sa člení do 6 kapitol (Úvod, Obštrukčné spánkové apnoe, Diabetes mellitus, Obštrukčné spánkové apnoe a Diabezita, Záver, Zoznam použitej literatúry) a viacerých podkapitol. Literárny prehľad je podporený 101 literárnymi odkazmi, pričom 50 citovaných zdrojov pochádza z rokov Text vhodne dopĺňa 9 farebných obrázkov (vrátane schém a grafov) a 5 prehľadných tabuliek. Druhú časť práce tvorí súbor deviatich prác v anglickom jazyku (Prílohy 1 9) publikovaných v zahraničných karentovaných a ostatných recenzovaných časopisoch; každá práca je doplnená úvodným komentárom v slovenskom jazyku. Po formálnej a obsahovej stránke je text predloženej habilitačnej práce napísaný prehľadne a zaujímavo, štylisticky správne, bez preklepov a gramatických chýb, rešpektuje požadované citačné kritériá a ďalšie formálne a obsahové požiadavky na habilitačnú prácu v zmysle platných smerníc a požiadaviek. Súbežný výskyt závažných foriem spánkových porúch dýchania a diabezity je významným rizikovým faktorom zvýšenej morbidity a mortality a má aj závažný ekonomický a spoločenský dopad. Vzhľadom na dokumentovaný prudký nárast počtu ľudí s obezitou a diabetes mellitus typu 2 (DM2) za posledné tri desaťročia a preukázané kauzálne súvislosti so súčasne sa vyskytujúcim syndrómom obštrukčného spánkového apnoe-hypopnoe (OSA), považujem tému predloženej habilitačnej práce za vysoko aktuálnu a publikované výsledky vedeckých štúdií habilitantky za nové, objavné a obohacujúce, s praktickými výstupmi pre 6

7 klinickú prax i budúci výskum. V jednotlivých prácach habilitantka a jej spolupracovníci sledovali vplyv ventilačnej liečby OSA na nočnú glykemickú kontrolu pacientov s DM2, rozdiely v architektúre spánku medzi diabetikmi a nediabetikmi s OSA, profily biomarkerov, ktoré spájajú OSA s poruchami glukózového metabolizmu u obéznych dospelých, špecifické biomarkery OSA a nové patofyziologické mechanizmy vzniku a progresie porúch glukózového metabolizmu pri OSA s praktickými výstupmi pre klinickú prax. K najvýznamnejším vedeckým prínosom patrí štúdia bezprostredného vplyvu ventilačnej liečby OSA na glykémiu pacientov s DM2, založená na kontinuálnom monitorovaní glukózy (vôbec prvá publikácia v svetovej literatúre; 2008). Hlavným zistením bol štatisticky a klinicky významný pokles variability nočnej glykémie a zlepšenie okamžitej celonočnej glykemickej kontroly počas nocí s ventilačnou liečbou ťažkého OSA u pacientov s DM2. V roku 2010 habilitantka a jej spolupracovníci v prierezovej štúdii demonštrovali, že OSA je nezávislým prediktorom zvýšenej bazálnej pankreatickej B-bunkovej funkcie u dospelých s morbidnou obezitou s normálnym metabolizmom glukózy a identifikovali dva vzájomne odlišné profily biomarkerov-cytokínov, ktoré spájajú nočné kyslíkové desaturácie pri OSA s normálnym a porušeným metabolizmom glukózy cez tumor necrosis faktor-alfa (TNF-α) a vysokosenzitívny interleukín-6 (IL-6). Autori predpokladajú, že progresívny vzostup pomeru IL-6 k TNF-α (pravdepodobne NF-kappa-B-dependentnou cestou) v priebehu času môže odrážať progresiu deštruktívnej inzulitídy a pankreatickej B-bunkovej dysfunkcie pri OSA. V následnej intervenčnej bariatrickej štúdii (2011) habilitantka a jej spolupracovníci preukázali, že solubilný TNF-α receptor 2 bol špecifickým a nezávislým markerom OSA u pacientov so širokou škálou telesnej hmotnosti. Okrem fragmentácie spánku a diabetogénnych účinkov aktivácie sympatikového nervového systému pri nočných desaturáciach môže chronická intermitentná hypoxémia a reperfúzne poškodenie pri OSA prispievať k rozvoju DM2, najmä u obéznych jedincov s leptínovou rezistenciou. Nové poznatky môžu byť ďalej využité aj na testovanie genetických predispozícií k DM2 a na vývoj nových terapeutických modalít za účelom prevencie diabetu u ľudí s OSA v dlhodobom aspekte. Pripomienky a otázky: K predloženej habilitačnej práci nemám zásadné pripomienky. Vedecký spis preukazuje vysokú odbornosť habilitantky, poukazuje na jej schopnosť individuálnej vedecko-výskumnej práce a hlboké vedomosti v danej problematike, dôkazom čoho je aj publikačná činnosť v renomovaných zahraničných karentovaných a recenzovaných časopisoch a ohlasy na ňu. 7

8 Otázky: 1. Diabetická nefropatia je najčastejšou príčinou chronického zlyhania obličiek, vrátane terminálneho zlyhania obličiek s nutnosťou zaradenia pacienta do dlhodobého dialyzačného programu. Existuje asociácia medzi OSA a terminálnym zlyhaním obličiek? Ak áno, aké patomechanizmy sa uplatňujú pri vzniku OSA u týchto pacientov a aký spôsob liečby OSA habilitantka navrhuje? 2. Existuje aj vzťah medzi OSA a štádiom chronickej obličkovej choroby? Záver: Predložená habilitačná práca MUDr. Márie Pallayovej, PhD. predstavuje hodnotný, ucelený vedecký spis, ktorý spĺňa všetky požiadavky kladené na habilitanta po stránke vedeckej, odbornej i formálnej. Práca prináša viaceré originálne výsledky a praktické výstupy pre klinickú prax. V súlade s pravidlami habilitačného konania odporúčam predloženú prácu k obhajobe a odporúčam, aby po úspešnej obhajobe bola MUDr. Márii Pallayovej, PhD. priznaná vedecko-pedagogická hodnosť docent v odbore Normálna a patologická fyziológia. V Košiciach Doc. MUDr. Ivana Valočiková, PhD., v. r. I. interná klinika UPJŠ LF a UN LP, Košice 8