Zdravila, ki delujejo na osrednje živčevje Prof. dr. Mojca Kržan

Transcript

1 Zdravila, ki delujejo na osrednje živčevje Prof. dr. Mojca Kržan Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

2 Celice v CŽS Nevroni Glia 10 12: astrociti, oligodendrociti, mikroglija Endotelijske celice Krvno-možganska pregrada Transportni sistemi za zdravila: P-glikoproteini

3 Čas Proces Mediator Mehanizem msek Prevajanje impulzov Noben V-kanali Sproščanje prenašalcev Ca 2+ Eksocitoza Hitri sinaptični prenos Glu, GABA, ACh Ionski kanali Sek/ min Počasni sinaptični prenos Nevromodulacija ACh, NA, DA, 5-HT, peptidi, NO Receptorji sklopljeni z G-protein Ure/ dnevi Sinaptična plastičnost Farmakološka toleranca Zakasnel farmakološki odgovor Opioidi, benzod. antidepresivi Regulatorno spreminjanje števila receptorjev

4

5 kronično zdravljenje nevrokemične spremembe strukturne spremembe - plastičnost

6 Razlogi za jemanje zdravil, ki učinkujejo na CŽS Predpisana zdravila Samozdravljenje Rekreativno jemanje Zloraba zdravil

7 Skupine zdravil, ki delujejo na osrednje živčevje protibolečinska zdravila anksiolitiki uspavala antidepresivi antipsihotiki zdravila za zdravljenje degenerativnih bolezni protiepileptična zdravila anestetiki

8 Etanol Sinonim: Formula: Etilni alkohol, alkohol C2H6O MW: g/mol Videz: Brezbarvna tekocina Številka CAS: [ ]

9 MACDUFF: Prijatelj, si šel tako pozno spat, da tako pozno še ležiš? VRATAR: Gospod, do drugih petelinov smo popivali; popivanje pa vzbuja tri reči na moč. MACDUFF: Katere tri reči posebno vzbuja popivanje? VRATAR: I, gospod, rdeč nos, spanje in vodo. Nečistovanje, gospod, pa vzbuja in ga ne vzbuja: vzbuja poželenje, pa brani izpolnitev. Zato se lahko reče, da hudo popivanje pred nečistovanjem licemeri: zbuja ga in ga pobija: posadi ga, pa ga sname; zbodri ga, pa mu vzame pogum: da mu moč in nemoč: sploh: zlicemeri ga v spanje, ga postavi na laž in ga poleže. Shakespeare: Macbeth, 2. dejanje 3.prizor

10 I, gospod, rdeč nos, spanje in vodo Rdeč nos vazodilatacija v koži Spanje depresija CŽS Voda inhibicija sekrecije ADH zaradi volumske preobremenitve Nekritičnost

11 Dopaminergične poti v osrednjem živčevju

12 Dopamin vpliva tudi na: -občutek ugodja - motivacijo - pozornost na dražljaje Razlikovanje: - motiv po hranjenju (želeti - reinforce) - okus (biti všeč - reward).

13 Snovi in tarčna mesta delovanja snovi, ki povzročajo zasvojenost

14 Učinki etanola na CŽS Akutni: Stimulativno, depresivno Kot barbiturati in benzodiazepini Motnje presoje, krajši reakcijski čas Motnje razpoloženja, čustveni izbruhi, nasilne reakcije Splošna anestezija Smrt depresija dihanja Kronični: Nevrotoksin Kognitivna disfunkcija, motnje presojanja Atrofija (frontalni reženj) Zmanjšan metabolizem Demenca Wernickova encefalopatija, Korsakoffova psihoza

15 Koncentracija alkohola v krvi in simptomi Etanol v krvi (mg/dl) Simptomi 50 evforija, relaksacija, povečano govorjenje, povečan reakcijski čas, motnje presojanja 100 depresija CŽS, moteno gibanje, senzorične in kognitivne funkcije >140 zmanjšan pretok krvi v CŽS 300 motnje zavesti 400 možna smrt >550 verjetna smrt

16 Protibolečinska zdravila

17 Protibolečinska zdravila Palladone Kapanol Morphini hydrochloridum MST Sevredol Oxycontin Durogesic Dolantin Fortral Nubain Tadol Tramal Tramundin DHC M-eslon Substitol Tramacur

18 kronično zdravljenje nevrokemične spremembe strukturne spremembe - plastičnost

19 Mehanizem delovanja in nastanka odvisnosti pri opiodih

20

21 Anksiolitiki in uspavala

22 Primeri anksiolitikov Helex Xanax Lekotam Lexaurin Lexilium Apaurin Loram Lorsilam Ansilam Ansilan Demetrin

23 Fluzepam Dormicum Midazolam Praxiten Cerson Sanval Zolsana Zonadin Distraneurin Primeri uspaval

24

25 Posledice strahu Simpatična stimulacija Strah Dilatacija pupil Tahikardija Tremor Potenje Th: klonidin, beta bloker

26 Receptor GABA A Pentomer različnih podenot: nα n β n γ (n = 1-3) α1 - α6 β1- β4 γ1 - γ2 δ (možnih več kot 2000 kombinacij) γ2, β2 več oblik kot posledica alternativnega zlepljanja intronov in eksonov razlike na mestu, kjer je mesto za fosforilacijo PKC

27 Občutljivost receptorjev GABA A za etanol Afiniteta do receptorja GABA A s sestavo: α4β3δ in α6β3δ (Hanchar et al. Life Sci Nov 19;76(1):1-8) Kronično uživanje alkohola povzroči zmanjšanje števila podenot α1 in povečanje podenot α4 GABA a receptorja (Wafford, Curr Opinion Pharmacol 2005; 5: 47-52)

28 Protiepileptična zdravila Anksiolitik, pri detoksifikaciji, napadi panike, manj sedativni Hipnotiki

29 Toleranca in odvisnost - BDZ Farmakodinamčino pogojena toleranca Abstinenčni sindrom ob prenehanju odvisen od t ½ Rebound effect - insomnia

30 Antidepresivi

31 Primeri antidepresivnih zdravil Amyzol Sinequan Aurorix Moclobemid Cymbalta Tolvon Mirtadepi Coaxil Efectin Fodis Parogen Paroxat Asentra Mapron Sertralin Sertiva Zoloft Cipramil Citalon Citalopram Citalox Cipralex Fluval Prozac

32

33

34 MEHANIZMI DELOVANJA ANTIDEPRESIVNIH ZDRAVIL Nastop terapevtskega učinka AD - po dveh tednih ali več, čeprav je neposredni farmakološki učinek hiter. Pomen sekundarnih prilagoditvenih sprememb za terapevtski učinek. Najbolj dosledne prilagoditvene spremembe pri različnih AD: znižanje števila (down regulation) receptorjev ß, znižanje števila receptorjev a 2 znižanje števila receptorjev 5-HT 2. Kako je to povezano s terapevtskim učinkom, še ni jasno.

35 Antipsihotiki

36 Primeri antipsihotičnih zdravil Nozinan Moditen Melleril Haldol Zeldox Clopixol Fluanxol Seroquel Zyprexa Leponex Solian Eglonyl Sulpirid Abilify Risperdal Rispolux Risset Torendo Q-Tab

37

38 NEŽELENI UČINKI ANTIPSIHOTIKOV Ekstrapiramidne motorične motnje in endokrine motnje (prolaktin) - posledica blokade dopaminskih receptorjev. Pogosto: sedacija, hipotenzija, naraščanje telesne teže. Fenotiazini - včasih obstrukcijski ikterus. Drugi stranski učinki (suha usta, motnje vida, hipotenzija) posledica blokade drugih receptorjev, zlasti receptorjev a in M-R Agranulocitoza - hud in redek primer idiosinkrazije. Klozapin - pogosta levkopenija rutinska kontrola krvne slike. Antipsihotični maligni sindrom - redek in hud primer idiosinkrazije.

39 MOTORIČNE MOTNJE PO ANTIPSIHOTIKIH I Glavni problem zdravljenja z antipsihotiki. Dva tipa motenj: akutne, reverzibilne distonije in parkinsonovi bolezni podobni simptomi, počasi razvijajoča se tardivna diskinezija, ki je često ireverzibilna Akutni simptomi (nehotni gibi, tremor in rigidnost) - verjetno direktna posledica blokade nigrostriatnih dopaminskih receptorjev.

40 MOTORIČNE MOTNJE PO ANTIPSIHOTIKIH II Tardivna diskinezija (nehotni zgibki obraza in udov) - po mesecih ali letih antipsihotičnega zdravljenja. Verjetna povezava s proliferacijo dopaminskih receptorjev (presinaptičnih?) v corpus striatum. Zdravljenje je v glavnem neuspešno. Pojavnost motoričnih motenj manjša pri atipičnih antipsihotikih, posebno pri klozapinu. Posledica relativno močne muskarinske blokade ali njihove relativne selektivnosti za mezolimbični dopaminski sistem v primerjavi z nigrostriatnim?

41 Zdravila za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni

42 Primeri antiparkinsonikov Madopar Duodopa Nakom Stalevo ApO Mirapexin Requip Jumex Comtan Azilect Tasmar

43

44 Snovi in tarčna mesta delovanja snovi, ki povzročajo zasvojenost

45 Psihozomimetična zdravila LSD agonist serotoninskih receptorjev 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7 Fenciklidin, ketamin -opioidni receptorji (?), NMDA receptorji

46

47