SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA AZOLAR 10 mg tablete AZOLAR 15 mg tablete AZOLAR 30 mg tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV AZOLAR 10 mg tablete: jedna tableta sadrži 10 mg aripiprazola. AZOLAR 15 mg tablete: jedna tableta sadrži 15 mg aripiprazola. AZOLAR 30 mg tablete: jedna tableta sadrži 30 mg aripiprazola. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Tableta. AZOLAR 10 mg tableta je pravokutna, bikonveksna, svijetlo ružičasta tableta s razdjelnim urezom na jednoj strani. Tableta ima razdjelni urez koji omogućava lomljenje tablete na dva dijela pri čemu se osigurava da svaka polovica tablete sadrži 5 mg. AZOLAR 15 mg tableta je okrugla, ravna, svijetlo žuta tableta. AZOLAR 30 mg tableta je okrugla, bikonveksna, svijetlo ružičasta tableta. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Aripiprazol je indiciran za liječenje shizofrenije u odraslih i adolescenata u dobi od 15 i više godina. Aripiprazol je indiciran za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda bipolarnog poremećaja tipa I, te za sprječavanje novih maničnih epizoda u bolesnika s predominantno maničnim epizodama koje su dobro reagirale na liječenje aripiprazolom (vidi dio 5.1). 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Odrasli Shizofrenija: preporučena početna doza aripiprazola je 10 do 15 mg dnevno, a doza održavanja 15 mg dnevno koja se primjenjuje jedanput na dan, neovisno o obrocima. Aripiprazol je djelotvoran u rasponu doza od 10 do 30 mg na dan. Nije utvrđena veća djelotvornost pri dozama većim od 15 mg dnevno, iako pojedini bolesnici mogu imati koristi od većih doza ovog lijeka. Maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 30 mg. Manične epizode: preporučena početna doza aripiprazola je 15 mg jedanput na dan, neovisno o obrocima, kao monoterapija ili kombinirana terapija (vidi dio 5.1). Nekim bolesnicima može koristiti viša doza. Maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 30 mg. Sprječavanje opetovanih maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I: za sprječavanje ponavljanja maničnih epizoda u bolesnika koji su dobivali aripiprazol kao monoterapiju ili kombiniranu terapiju, potrebno je nastaviti terapiju istom dozom. Prilagođavanje dnevne doze, uključujući smanjivanje doze, treba procijeniti na temelju kliničkog stanja bolesnika. 1

2 Pedijatrijski bolesnici: Shizofrenija u adolescenata u dobi od 15 i više godina: Aripiprazol u obliku tableta nije pogodan u ovoj indikaciji, jer se ne može ostvariti preporučena doza lijeka od 2 mg za početak liječenja, niti se u kasnijem liječenju doza može titrirati do 5 mg. Ne preporučuje se primjena aripiprazola u bolesnika mlađih od 15 godina budući nema dovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti primjene lijeka u toj dobnoj skupini (vidi dijelove 4.8 i 5.1). Razdražljivost povezana s autizmom: Sigurnost i djelotvornost primjene aripiprazola u djece i adolescenata mlađih od 18 godina za sada nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, ali bez preporuka o doziranju. Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Dostupni podaci nisu dostatni za izradu preporuka o doziranju u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. U ovih bolesnika lijek treba dozirati s oprezom, a posebice pri maksimalnoj dnevnoj dozi od 30 mg (vidi dio 5.2). Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavati dozu. Starije osobe Djelotvornost aripiprazola u liječenju shizofrenije i bipolarne bolesti tipa I u bolesnika u dobi od 65 i više godina nije utvrđena. S obzirom na veću osjetljivost te populacije, potrebno je razmotriti primjenu niže početne doze kada to dozvoljavaju klinički čimbenici (vidi dio 4.4). Spol Nije potrebno prilagođavati dozu u žena u usporedbi s muškarcima. (vidi dio 5.2). Pušenje S obzirom na farmakokinetičke osobine lijeka, nije potrebna prilagodba doze u pušača (vidi dio 4.5). Prilagodba doze s obzirom na interakcije Pri istovremenoj primjeni jakih inhibitora enzima CYP3A4 ili CYP2D6 i aripiprazola, treba smanjiti dozu aripiprazola. Nakon prekida primjene inhibitora enzima CYP3A4 ili CYP2D6 tijekom kombinirane terapije, dozu aripiprazola treba povećati (vidi dio 4.5). Pri istovremenoj primjeni jakih induktora enzima CYP3A4 i aripiprazola, dozu aripiprazola treba povisiti. Nakon prekida primjene induktora enzima CYP3A4 u sklopu kombinirane terapije, dozu aripiprazola treba sniziti do preporučene doze (vidi dio 4.5). Način primjene AZOLAR tablete namijenjene su za oralnu primjenu. 4.3 Kontraindikacije Lijek je kontraindiciran u slučajevima preosjetljivosti na djelatnu tvar ili bilo koju pomoćnu tvar. 2

3 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Tijekom liječenja psihoze, do poboljšanja kliničkog stanja bolesnika može proći od nekoliko dana pa do nekoliko tjedana. Tijekom ovog razdoblja bolesnike treba pozorno nadzirati. Pojava suicidalnog ponašanja svojstvena je psihozama i poremećajima raspoloženja, a u nekim je slučajevima zabilježena ubrzo nakon početka ili promjene terapije antipsihoticima, uključujući terapiju aripiprazolom (vidi dio 4.8). Terapiju antipsihoticima treba pozorno nadzirati u visokorizičnih bolesnika. Rezultati jedne epidemiološke studije pokazali su da u bolesnika sa shizofrenijom ili bipolarnim poremećajem nije zabilježen povećani rizik suicidalnosti uz terapiju aripiprazolom u usporedbi s drugim antipsihoticima. Kardiovaskularni poremećaji: aripiprazol se mora davati uz oprez bolesnicima koji boluju od kardiovaskularnih bolesti (infarkt miokarda ili ishemijska bolest srca, zatajivanje srca ili poremećaji provodljivosti), cerebrovaskularnih bolesti, u stanjima koja mogu predisponirati bolesnika za razvoj hipotenzije (dehidracija, hipovolemija i liječenje antihipertenzivnim lijekovima) ili hipertenzije, uključujući akceleriranu ili malignu hipertenziju. Uz primjenu antipsihotika, zabilježeni su i slučajevi venske tromboembolije. Budući bolesnici liječeni antipsihoticima često imaju stečene čimbenike rizika za razvoj venske tromboembolije, potrebno je ustanoviti sve moguće faktore rizika za razvoj venske tromboembolije prije i za vrijeme liječenja aripiprazolom, uz provođenje preventivnih mjera. Poremećaji provođenja: u kliničkim ispitivanjima aripiprazola, učestalost produljenog QT intervala bila je usporediva s placebom. Kao i druge antipsihotike, aripiprazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika u čijoj obitelji ima osoba s produljenim QT intervalom. Tardivna diskinezija: u kliničkim ispitivanjima trajanja jedne godine ili kraće, tijekom liječenja aripiprazolom bilo je manje čestih izvješća o diskineziji koja je zahtjevala hitno liječenje. Ukoliko se znaci i simptomi tardivne diskinezije pojave u bolesnika na terapiji aripiprazolom, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije. Ovi se simptomi mogu privremeno pogoršati ili pojaviti nakon prekida liječenja. Neuroleptični maligni sindrom (NMS): NMS je potencijalno smrtonosni skup simptoma povezan s primjenom antipsihotika. U kliničkim su ispitivanjima tijekom liječenja aripiprazolom zabilježeni rijetki slučajevi NMS. Kliničke manifestacije NMS su hiperpireksija, rigidnost mišića, promijenjeni mentalni status, te je zabilježena nestabilnost autonomnog živčanog sustava (nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i srčana disritmija). Dodatni znaci mogu uključivati povišenu vrijednost kreatin fosfokinaze, mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Međutim, povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze i rabdomioliza, koje nisu nužno u svezi s NMS, također su zabilježene. Ukoliko bolesnik razvije simptome koji upućuju na NMS, ili se pojavi neobjašnjiva visoka tjelesna temperatura bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, primjena svih antipsihotika, uključujući aripiprazol, mora se prekinuti. Konvulzije: u kliničkim ispitivanjima tijekom liječenja aripiprazolom manje često su zabilježeni neuobičajeni slučajevi konvulzija. Zbog toga aripiprazol treba davati s oprezom bolesnicima koji su ranije imali opisane slučajeve konvulzivnih poremećaja. Stariji bolesnici s psihozom povezanom s demencijom: Povećana smrtnost: u tri placebom kontrolirana ispitivanja (n=938; srednja dob: 82,4 godine; raspon: godina) u starijih bolesnika s psihozom povezanom s Alzheimerovom bolešću, bolesnici liječeni aripiprazolom imali su u usporedbi s placebo skupinom povećani rizik od smrti. Stopa smrtnosti u bolesnika liječenih aripiprazolom bila je 3,5% u usporedbi H s A 1,7% L u M E D 3

4 skupini koja je dobivala placebo. Iako su uzroci smrtnosti bili raznoliki, većina smrtnih slučajeva bila je kardiovaskularne prirode (npr. zatajenje srca, iznenadna smrt) ili infektivne prirode (npr. upala pluća). Cerebrovaskularne nuspojave: u istim ispitivanjima, cerebrovaskularne nuspojave (npr. moždani udar, tranzitorna ishemička ataka), uključujući smrtni ishod, bile su zabilježene u bolesnika (srednja dob: 84 godine; raspon: godina). Općenito, u 1,3% bolesnika liječenih aripiprazolom zabilježene su cerebrovaskularne nuspojave u usporedbi s 0,6% bolesnika koji su u tim ispitivanjima dobivali placebo. Ta razlika nije bila statistički značajna. Međutim, u jednom od ovih ispitivanja, odnosno u ispitivanju fiksne doze, u bolesnika liječenih aripiprazolom postojala je značajna povezanost doze i cerebrovaskularnih nuspojava. Aripiprazol nije indiciran za liječenje psihoze povezane s demencijom. Hiperglikemija i šećerna bolest: hiperglikemija, u nekim slučajevima izrazita i povezana s ketoacidozom i hiperosmolarnom komom ili smrću, zabilježena je u bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima, uključujući aripiprazol. Mogući predisponirajući čimbenici rizika za ozbiljne komplikacije uključuju pretilost i šećernu bolest u obiteljskoj anamnezi. U kliničkim ispitivanjima s aripiprazolom nije bilo značajnih razlika u učestalosti nuspojava povezanih s hiperglikemijom (uključujući dijabetes) ili u promijenjenim laboratorijskim vrijednostima glikemije u usporedbi s placebom. Precizne procjene rizika za nuspojave povezane s hiperglikemijom u bolesnika liječenih aripiprazolom, kao i u bolesnika liječenih drugim atipičnim antipsihoticima nisu dostupne, pa direktna usporedba nije moguća. Bolesnici liječeni bilo kojim antipsihotikom, uključujući aripiprazol, trebaju biti pod nadzorom s obzirom na znakove i simptome hiperglikemije (polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), dok bolesnici sa šećernom bolešću ili s rizičnim čimbenicima za pojavu šećerne bolesti trebaju redovito biti pod nadzorom s obzirom na pogoršanje kontrole glukoze. Preosjetljivost: kao i ostali lijekovi, aripiprazol može uzrokovati reakcije preosjetljivosti obilježene simptomima alergije (vidi dio 4.8). Porast tjelesne težine: porast tjelesne težine uobičajen je u bolesnika sa shizofrenijom i bipolarnom manijom, zbog komorbiditeta, uzimanja antipsihotika za koje je poznato da uzrokuju porast tjelesne težine i loših životnih navika, što može dovesti do ozbiljnih komplikacija. Nakon stavljanja aripiprazola u promet, u bolesnika koji su ga uzimali zabilježen je porast tjelesne težine. U slučajevima porasta tjelesne težine obično se radi o bolesnicima sa značajnim rizičnim čimbenicima kao što su šećerna bolest, poremećaji štitnjače ili adenom hipofize u anamnezi. U kliničkim ispitivanjima nije pokazano da aripiprazol uzrokuje klinički značajan porast tjelesne mase (vidi dio 5.1). Disfagija: poremećaj motiliteta jednjaka i aspiracija povezani su s primjenom antipsihotika, uključujući aripiprazol. Kad u bolesnika postoji rizik aspiracijske upale pluća, aripiprazol kao i ostali antipsihotici trebaju se primjenjivati uz oprez. Laktoza: AZOLAR tablete sadrže laktozu, pa ih ne trebaju uzimati bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija S obzirom na antagonizam prema α 1 adrenergičkim receptorima, aripiprazol može pojačati učinak pojedinih antihipertenzivnih lijekova. 4

5 S obzirom na primarne učinke aripiprazola na središnji živčani sustav (SŽS), potreban je oprez pri uzimanju aripiprazola s alkoholom ili drugim lijekovima u terapiji poremećaja SŽS kod kojih se neke nuspojave (kao npr. sedacija) preklapaju (vidi dio 4.8). Oprez je potreban ukoliko se aripiprazol primjenjuje istovremeno s lijekovima za koje je poznato da uzrokuju produljenje QT intervala ili neravnotežu elektrolita. Mogućnost utjecaja drugih lijekova na aripiprazol: H 2 antagonist famotidin (blokator želučane kiseline) smanjuje brzinu apsorpcije aripiprazola, no ovaj se učinak ne čini klinički relevantnim. Aripiprazol se metabolizira višestrukim putovima, uključujući enzime CYP2D6 i CYP3A4, ali ne CYP1A. Stoga, u pušača nije potrebno prilagođavati dozu. U kliničkom ispitivanju na zdravim ispitanicima, snažan inhibitor enzima CYP2D6 (kinidin) povećao je površinu ispod krivulje (AUC) aripiprazola za 107%, dok je maksimalna koncentracija (c max ) ostala nepromijenjena. AUC i C max dehidroaripiprazola (aktivnog metabolita) smanjene su, redom za 32% i za 47%. Uz istovremenu primjenu s kinidinom, doza aripiprazola treba se smanjiti na otprilike polovicu propisane doze. Za ostale snažne inhibitore enzima CYP2D6, npr. fluoksetin i paroksetin, može se očekivati da imaju sličan učinak pa je potrebno dozu adekvatno smanjiti. U kliničkom ispitivanju na zdravim ispitanicima, snažan inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) povećao je AUC aripiprazola za 63%, a c max za 37%. AUC dehidroaripiprazola povisio se za 77%, a c max dehidroaripiprazola povećao se za 43%. U sporih CYP2D6 metabolizatora, istovremena primjena snažnih inhibitora CYP3A4 može rezultirati višim koncentracijama aripiprazola u plazmi u usporedbi s brzim metabolizatorima CYP2D6. Pri razmatranju istovremene primjene ketokonazola i ostalih snažnih CYP3A4 inhibitora s aripiprazolom, moguća korist treba nadjačati mogući rizik za bolesnika. Pri istovremenoj primjeni ketokonazola i aripiprazola, dozu aripiprazola treba smanjiti na otprilike polovicu propisane doze. Za ostale snažne inhibitore CYP3A4, poput itrakonazola i inhibitora HIV proteaze, mogu se očekivati slični učinci, pa je potrebno dozu na isti način smanjiti. Nakon prekida uzimanja CYP2D6 ili 3A4 inhibitora, doziranje aripiprazola treba se vratiti na razinu od prije uvođenja prateće terapije. Blagi porast koncentracija aripiprazola može se očekivati uz istovremenu primjenu slabih inhibitora CYP3A4 (npr. diltiazem ili escitalopram) ili CYP2D6. Nakon istovremene primjene karbamazepina, snažnog induktora CYP3A4, geometrijska srednja vrijednost c max bila je za 68% manja, a AUC za 73% manja u usporedbi s primjenom samo aripiprazola (30 mg). Slično tome, za dehidroaripiprazol geometrijska srednja vrijednost c max bila je za 69% manja, a AUC za 71% manja nakon istovremene primjene s karbamazepinom u usporedbi s vrijednostima nakon primjene samog aripiprazola. Pri istovremenoj primjeni aripiprazola i karbamazepina, dozu aripiprazola potrebno je udvostručiti. Može se očekivati da ostali snažni induktori CYP3A4 (kao rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin i gospina trava) imaju slične učinke i da je potrebno primjenjivati slično povećanje doze. Nakon ukidanja snažnih induktora CYP3A4, dozu aripiprazola potrebno je smanjiti na preporučenu. 5

6 Pri istovremenoj primjeni aripiprazola s valproatom ili litijem, nije bilo klinički značajne promjene u koncentracijama aripiprazola. Utjecaj aripiprazola na ostale lijekove: U kliničkim ispitivanjima, doze aripiprazola od mg/dan nisu imale značajnog utjecaja na metabolizam supstrata CYP2D6 (omjer dekstrometorfan/3-metoksimorfinan), 2C9 (varfarin), 2C19 (omeprazol), te 3A4 (dekstrometorfan). Osim toga, aripiprazol i dehidroaripiprazol nisu in vitro pokazali potencijal za mijenjanje metabolizma posredovanog enzimom CYP1A2. Stoga se ne očekuje da bi aripiprazol uzrokovao klinički važne interakcije s lijekovima, koje su posredovane ovim enzimima. Pri istovremenoj primjeni aripiprazola s valproatom, litijem ili lamotriginom, nije bilo klinički značajnih promjena u koncentracijama valproata, litija ili lamotrigina. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Nema odgovarajućih, dobro kontroliranih ispitivanja s aripiprazolom u trudnica. Iako su zabilježene kongenitalne anomalije, uzročna povezanost s aripiprazolom nije bila utvrđena. Ispitivanja na životinjama nisu mogla isključiti moguću toksičnost za razvoj ploda (vidi dio 5.3). Bolesnice treba savjetovati da obavijeste svojeg liječnika ukoliko zatrudne ili žele zanijeti tijekom liječenja aripiprazolom. S obzirom na nedostatne informacije o sigurnosti primjene u ljudi i zabrinjavajućih rezultata dobivenih tijekom ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama, ovaj se lijek ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako očekivana korist za majku jasno opravdava mogući rizik po plod. Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključivo aripiprazol) tijekom zadnjeg tromjesečja trudnoće pod rizikom su pojave nuspojava, uključujući ekstrapiramidalne simptome i simptome ustezanja koji mogu biti različitog stupnja težine i različitog trajanja. Zabilježeni su razdražljivost, hipertonija, hipotonija, tremor, pospanost, respiratorni distres i poremećaji hranjenja. Zbog toga novorođenčad treba pažljivo nadzirati. Dojenje Aripiprazol je tijekom laktacije bio izlučen u mlijeko ispitivanih štakorica. Nije poznato izlučuje li se aripiprazol u majčino mlijeko u ljudi. Bolesnice treba obavijestiti da ne doje ukoliko dobivaju terapiju aripiprazolom. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Kao i u slučaju s ostalim antipsihoticima, bolesnici trebaju biti upozoreni na upravljanje opasnim strojevima, uključujući motorna vozila, sve dok se ne uvjere da aripiprazol u njih ne uzrokuje nuspojave (vidi dio 4.8). 4.8 Nuspojave Najčešće zabilježene nuspojave u placebom kontroliranim ispitivanjima su akatizija i mučnina. Svaka se pojavljuje u više od 3% bolesnika liječenih oralnim oblicima aripiprazola. Sljedeće se nuspojave pojavljuju češće ( 1/100) nego uz placebo, ili su zabilježene kao moguće klinički značajne nuspojave (*). Učestalost navedenih nusojava definirana je pomoću sljedećih kriterija: često ( 1/100 do < 1/10) i manje često ( 1/1000 do < 1/100). 6

7 Psihijatrijski poremećaji Često: nemir, nesanica, tjeskoba. Manje često: depresija*. Poremećaji živčanog sustava Često: ekstrapiramidalni poremećaji, akatizija, tremor, omaglica, pospanost, sedacija, glavobolja. Poremećaji oka Često: zamagljeni vid. Srčani poremećaji Manje često: tahikardija*. Krvožilni poremećaji Manje često: ortostatska hipotenzija*. Poremećaji probavnog sustava Često: dispepsija, povraćanje, mučnina, konstipacija, hipersekrecija sline. Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: umor. Ekstrapiramidalni simptomi (EPS): Shizofrenija u dugotrajnom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna, bolesnici liječeni aripiprazolom imali su sveukupno nižu (25,8%) učestalost EPS uključujući parkinsonizam, akatiziju, distoniju i diskineziju u usporedbi s bolesnicima liječenima haloperidolom (57,3%). U dugotrajnom placebo-kontroliranom ispitivanju trajanja 26 tjedana, učestalost EPS bila je 19% u bolesnika liječenih aripiprazolom, a 13,1% u bolesnika koji su dobivali placebo. U drugom dugotrajnom kontroliranom ispitivanju trajanja 26 tjedana, učestalost EPS bila je 14,8% u bolesnika liječenih aripiprazolom i 15,1% u bolesnika liječenih olanzapinom. Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I - u kontroliranom ispitivanju trajanja 12 tjedana, učestalost EPS bila je 23,5% u bolesnika liječenih aripiprazolom i 53,3% u bolesnika liječenih haloperidolom. U drugom ispitivanju trajanja 12 tjedana, učestalost EPS bila je 26,6% u bolesnika liječenih aripiprazolom i 17,6% u bolesnika liječenih litijem. U dugotrajnoj fazi održavanja placebom kontroliranog ispitivanja, koja je trajala 26 tjedana, učestalost EPS bila je 18,2% u bolesnika liječenih aripiprazolom i 15,7% u bolesnika koji su dobivali placebo. U placebom kontroliranim ispitivanjima, učestalost akatizije u bipolarnih bolesnika bila je 12,1% uz liječenje aripiprazolom i 3,2% uz dobivanje placeba. U bolesnika sa shizofrenijom učestalost akatizije bila je 6,2% uz liječenje aripiprazolom i 3,0% uz placebo. Distonija: Učinak skupine: simptomi distonije, produžene neuobičajene kontrakcije mišićnih skupina, mogu se pojaviti u osjetljivih pojedinaca tijekom prvih nekoliko dana liječenja. Simptomi distonije uključuju: grčeve mišića vrata koji se ponekad razviju do stezanja grla, poteškoće gutanja, 7

8 poteškoće disanja i/ili protruzije jezika. Ovi se simptomi mogu pojaviti pri niskim dozama, no javljaju se češće, ozbiljniji su i jači uz primjenu viših doza te jačih antipsihotika prve generacije. Povećani rizik akutne distonije opažen je u muškaraca i u mlađim dobnim skupinama. Usporedbe između aripiprazola i placeba obzirom na broj bolesnika s potencijalno klinički značajnim promjenama rutinskih laboratorijskih vrijednosti i vrijednosti lipida nisu ukazale na medicinski značajne razlike (vidi dio 5.1). Povišene vrijednosti CPK (kreatin fosfokinaze), načelno prolazne i asimptomatske, bile su opažene u 3,5% bolesnika uz terapiju aripiprazolom, u usporedbi s 2,0% bolesnika koji su dobivali placebo. Ostala opažanja: Nuspojave za koje se zna da su povezane s terapijom antipsihoticima, a također su primijećene tijekom liječenja aripiprazolom, uključuju neuroleptični maligni sindrom, tardivnu diskineziju, konvulzije, cerebrovaskularne nuspojave i povećanu smrtnost u starijih dementnih bolesnika, hiperglikemiju i šećernu bolest (vidi dio 4.4). Pedijatrijska populacija: U kratkotrajnom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je uključilo 302 adolescenta (13-17 godina) sa shizofrenijom, učestalost i vrsta nuspojava bila je slična kao u odraslih, osim što su sljedeći događaji opažani češće u adolescenata na terapiji aripiprazolom u odnosu na odrasle na terapiji aripiprazolom (te češće nego li u placebo kontroliranoj skupini): pospanost/sedacija i ekstrapiramidalni poremećaji bili su opaženi vrlo često ( 1/10); suha usta, pojačan apetit i ortostatska hipotenzija bili su opažani često ( 1/100 < 1/10). Sigurnosni profil u 26-tjednom otvorenom produžetku ispitivanja bio je sličan onom koji je opažen tijekom kratkog, placebom kontroliranog ispitivanja. U ukupnoj populaciji adolescenata sa shizofrenijom (13-17 godina) izloženoj aripiprazolu u trajanju do dvije godine, incidencija niske razine prolaktina (<3 ng/ml) u djevojaka bila je 29,5%, a niske razine prolaktina u mladića (<2 ng/ml) bila je 48,3%. Post-marketinško iskustvo: Niže navedene neželjene reakcije zabilježene su tijekom post-marketinškog praćenja. Učestalost ovih reakcija smatra se nepoznatom (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Poremećaji krvi i limfnog sustava Leukopenija, neutropenija, trombocitopenija. Poremećaji imunološkog sustava Alergijske reakcije (npr. anafilaksija, angioedem uključujući otečen jezik, edem jezika, edem lica, svrbež ili urtikarija). Endokrini poremećaji Hiperglikemija, šećerna bolest, dijabetička ketoacidoza, dijabetička hiperosmolarna koma. Poremećaji metabolizma i prehrane Porast tjelesne težine, smanjenje tjelesne težine, anoreksija, hiponatremija. Psihijatrijski poremećaji Agitiranost, nervoza; pokušaj samoubojstva, ideje o samoubojstvu i izvršeno samoubojstvo (vidi dio 4.4). Poremećaji živčanog sustava Poremećaj govora, neuroleptični maligni sindrom (NMS), grand mal konvulzije. 8

9 Srčani poremećaji: Produljenje QT intervala, ventrikularne aritmije, iznenadna neobjašnjiva smrt, srčani zastoj, torsades de pointes, bradikardija. Krvožilni poremećaji: Sinkopa, hipertenzija, venska tromboembolija (uključujući plućnu emboliju i duboku vensku trombozu). Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: Orofaringealni spazam, laringospazam, aspiracijska pneumonija. Poremećaji probavnog sustava: Pankreatitis, disfagija, nelagoda u trbuhu, nelagoda u želucu, proljev. Poremećaji jetre i žuči Žutica, hepatitis, porast razine alanin aminotransferaze (ALT), porast razine aspartat aminotransferaze (AST), porast razine gama glutamil transferaze (GGT), porast razine alkalne fosfataze. Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip, reakcija fotoosjetljivosti, alopecija, hiperhidroza. Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Rabdomioliza, mialgija, ukočenost. Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Urinarna inkontinencija, urinarna retencija. Reproduktivni sustav i poremećaji dojki Prijapizam. Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Poremećaji regulacije temperature (npr. hipotermija, pireksija), bol u prsištu, periferni edemi. Pretrage Porast razine kreatin fosfokinaze, porast razine glukoze u krvi, oscilacija glukoze u krvi, porast razine glikoziliranog hemoglobina. 4.9 Predoziranje U kliničkim ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet, slučajno ili namjerno akutno predoziranje samim aripiprazolom bez smrtnog ishoda bilo je zabilježeno u odraslih bolesnika uz primjenu doza do 1260 mg. Primijećeni klinički značajni znaci i simptomi uključivali su letargiju, povišeni krvni tlak, pospanost, tahikardiju, mučninu, povraćanje i proljev. Osim toga, zabilježena su slučajna predoziranja samim aripiprazolom (do 195 mg) u djece, bez smrtnog ishoda. Klinički ozbiljni znaci i simptomi uključivali su pospanost, prolazni gubitak svijesti i ekstrapiramidalne simptome. Predoziranje treba liječiti suportivnom terapijom, održavanjem prohodnih dišnih putova, oksigenacijom i ventilacijom, te zbrinjavanjem simptoma. Treba razmotriti mogućnost da je u predoziranje uključeno više lijekova. Zbog toga treba odmah započeti kardiovaskularni nadzor, uključujući kontinuirani elektrokardiografski nadzor kako bi se otkrile moguće aritmije. H A Nakon L M E D 9

10 svakog potvrđenog ili suspektnog predoziranja aripiprazolom, neposredni medicinski nadzor i nadgledanje trebaju se nastaviti sve do oporavka bolesnika. Aktivni ugljen (50 g), primijenjen jedan sat nakon aripiprazola, snizio je c max aripiprazola za oko 41%, a AUC za oko 51%, što upućuje na zaključak da bi aktivni ugljen mogao biti djelotvoran u liječenju predoziranja. Iako nema informacija o utjecaju hemodijalize na liječenje predoziranja aripiprazolom, nije za očekivati da bi hemodijaliza bila korisna u zbrinjavanju predoziranja budući da se aripiprazol u najvećoj mjeri veže na bjelančevine plazme. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: ostali antipsihotici, ATK oznaka: N05AX12 Pretpostavlja se da je djelotvornost aripiprazola u liječenju shizofrenije i bipolarne bolesti tipa I posredovana putem kombinacije djelomičnog agonizma na dopaminskim D 2 i serotoninskim 5HT 2a receptorima, te antagonizma serotoninskih 5HT 2a receptora. Aripiprazol je pokazao osobine antagonista na životinjskim modelima dopaminergične hiperaktivnosti te osobine agonista na modelima dopaminergične hipoaktivnosti. Aripiprazol je pokazao visoki afinitet vezanja in vitro za dopaminske D 2 i D 3, serotoninske 5HT 1a i 5HT 2a receptore te umjereni afinitet za dopaminske D 4, serotoninske 5HT 2c i 5HT 7, alfa-1 adrenergične i histaminske H 1 receptore. Aripiprazol je također pokazao umjereni afinitet vezanja na mjesta ponovne pohrane serotonina, te zanemariv afinitet za muskarinske receptore. Interakcija s drugim receptorima, koji nisu dopaminske i serotoninske podvrste, može objasniti neke od drugih kliničkih utjecaja aripiprazola. Doze aripiprazola u rasponu od 0,5 do 30 mg primijenjene jedanput na dan tijekom dva tjedna zdravim pojedincima, proizvele su o dozi ovisnu redukciju u vezanju 11 C-rakloprida (liganda D 2 /D 3 receptora) na nucleus caudatus i putamen, što je otkriveno pozitronskom emisijskom tomografijom. Ostale informacije o kliničkim ispitivanjima Shizofrenija u odraslih U tri kratkotrajna (4-6 tjedana) placebom kontrolirana ispitivanja koja su uključila 1228 odrasla bolesnika sa shizofrenijom s pozitivnim ili negativnim simptomima, aripiprazol je bio povezan sa statistički značajno većim poboljšanjem simptoma psihoze u usporedbi s placebom. Aripiprazol je djelotvoran u održavanju kliničkog poboljšanja tijekom kontinuirane terapije u odraslih bolesnika s početnim odgovorom na liječenje. U haloperidolom kontroliranom ispitivanju, udio bolesnika koji su zadržali odgovor na lijek nakon 52 tjedna bio je sličan u obje skupine (aripiprazol 77%, a haloperidol 73%). Sveukupna stopa završetka ispitivanja bila je značajno viša u bolesnika na aripiprazolu (43%) nego na haloperidolu (30%). Stvarni rezultati na ljestvicama ocjenjivanja koji su korišteni kao sekundarni rezultati, uključujući PANSS i Montgomery-Asberg ljestvicu za procjenjivanje depresije, pokazali su značajna poboljšanja u odnosu na haloperidol. U placebo kontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana u stabiliziranih bolesnika s kroničnom shizofrenijom, aripiprazol je postigao značajno veće smanjenje stope relapsa: 34% relapsa u aripiprazol skupini, a 57% relapsa u placebo skupini. Pedijatrijska populacija Shizofrenija u adolescenata: u placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 6 tjedana koji je uključio 302 adolescenta u dobi od 13 do 17 godina s pozitivnim ili negativnim simptomima, 10

11 aripiprazol je bio povezan sa statističkim značajno većim poboljšanjem u simptomima psihoze u usporedbi s placebom. U pod-analizi bolesnika, adolescenata od 15 do 17 godina koji su predstavljali 74% cjelokupno uključene populacije, učinak održavanja bio je zabilježen tijekom 26-tjednog otvorenog nastavka ispitivanja. Razdražljivost povezana s autističnim poremećajem u pedijatrijskih bolesnika (vidi dio 4.2): Aripiprazol je proučavan u bolesnika u dobi od 6 do 17 godina u dva placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od po osam tjedana [jedna fleksibilna doza (2-15 mg/dan) i jedna fiksna doza (5, 10 ili 15 mg/dan)], kao i u jednom 52-tjednom otvorenom ispitivanju. Početna je doza u ovim ispitivanjima bila 2 mg/dan, nakon tjedan dana bila je povećana na 5 mg/dan, te je povećavana za po 5 mg/dan tjedno, sve do dostizanja ciljane doze. Preko 75% bolesnika bilo je mlađe od 13 godina. Aripiprazol je pokazao statistički značajnu bolju djelotvornost u odnosu na placebo, prema rezultatima na podljestvici Razdražljivosti ABC ljestvice (engl., Abberant Behavior Checklist). Međutim, klinička važnost ovog zaključka nije potvrđena. Sigurnosni profil uključivao je povećanje tjelesne težine i promjene razine prolaktina. Trajanje studije dugoročne sigurnosti bilo je ograničeno na 52 tjedna. U združenim ispitivanjima, učestalost niske razine serumskih prolaktina u žena (<3 ng/ml) i muškaraca (<2 ng/ml) u bolesnika liječenih aripiprazolom bila je 27/46 (58,7%) u žena, a 258/298 (86,6%) u muškaraca. U placebom kontroliranim ispitivanjima, srednja vrijednost povećanja tjelesne mase bila je 0,4 kg za placebo i 1,6 kg za aripiprazol. Povećanje tjelesne težine U kliničkim ispitivanjima nije dokazano da aripiprazol potiče klinički značajno povećanje tjelesne težine. U 26-tjednoj olanzapin-kontroliranoj dvostruko slijepoj multinacionalnoj studiji shizofrenije koja je uključivala 314 bolesnika s primarnim ciljnim ishodom povećanja tjelesne težine, značajno je manji broj bolesnika imao barem 7%-tno povećanje tjelesne mase od početne vrijednosti (što je barem 5,6 kg na prosječnu početnu težinu od ~80,5 kg) uz terapiju aripiprazolom (N=18, ili 13% procijenjivih bolesnika), u usporedbi s olanzapinom (N=45, ili 33% procjenjivih bolesnika). Vrijednosti lipida U združenoj analizi vrijednosti lipida iz placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u odraslih, nije dokazano da aripiprazol uzrokuje klinički značajne promjene u vrijednostima sveukupnog kolesterola, triglicerida, HDL i LDL kolesterola. Sveukupni kolesterol: učestalost promjena u razinama od normalne (<5,18 mmol/l) do visoke ( 6,22 mmol/l) iznosila je 2,5% za aripiprazol i 2,8% za placebo, a prosječno odstupanje od početne vrijednosti bilo je -0,15 mmol/l (95% CI: -0,182, -0,115) za aripiprazol, te -0,11 mmol/l (95% CI: -0,148, -0,066) za placebo. Trigliceridi natašte: učestalost promjena u razinama od normalne (<1,69 mmol/l) do visoke ( 2,26 mmol/l) bila je 7,4% za aripiprazol i 7,0% za placebo, a prosječno odstupanje od početne vrijednosti bilo je -0,11 mmol/l (95% CI: -0,182, -0,046) za aripiprazol, te -0,07 mmol/l (95% CI: , 0,007) za placebo. HDL: učestalost promjena u razinama od normalne ( 1,04 mmol/l) do niske (<1,04 mmol/l) bila je 11,4% za aripiprazol i 12,5% za placebo, a prosječno odstupanje od osnovice bilo je - 0,03 mmol/l (95% CI: -0,046, -0,017) za aripiprazol, te -0,04 mmol/l (95% CI: -0,056, -0,022) za placebo. LDL natašte: učestalost promjena u razinama od normalne (<2,59 mmol/l) do visoke ( 4,14 mmol/l) bila je 0,6% za aripiprazol i 0,7% za placebo, a prosječno odstupanje H od početne A L M E D 11

12 vrijednosti bilo je -0,09 mmol/l (95% CI: -0,139, -0,047) za aripiprazol, te -0,06 mmol/l (95% CI: -0,116, -0,012) za placebo. Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I Dva placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od po tri tjedna, monoterapijom fleksibilnom dozom aripiprazola, uključili su bolesnike s maničnim ili miješanim epizodama bipolarnog poremećaja tipa I. Aripiprazol je pokazao bolju djelotvornost u usporedbi s placebom u smanjivanju maničnih simptoma tijekom tri tjedna. Ova su ispitivanja uključivala bolesnike s ili bez psihotičnih obilježja te s ili bez brzog cikličnog tijeka. U jednom trotjednom, placebom kontroliranom ispitivanju, monoterapijom fiksnom dozom aripiprazola, uključeni su bolesnici s maničnim ili mješovitim epizodama bipolarnog poremećaja tipa I. Aripiprazol nije pokazao bolju djelotvornost od placeba. U dva 12-tjedna ispitivanja s placebo kontrolom i kontroliranom aktivnom terapijom, u bolesnika s maničnom ili mješovitom epizodom bipolarnog poremećaja tipa I, s ili bez psihotičnih obilježja, aripiprazol je pokazao bolju djelotvornost od placeba u trećem tjednu, kao i učinak održavanja usporediv s litijem ili haloperidolom u dvanaestom tjednu. Također, udio bolesnika na terapiji aripiprazolom s remisijom simptoma manije bio je usporediv s litijem ili haloperidolom u dvanaestom tjednu. U 6-tjednom placebo kontroliranom ispitivanju koje je uključilo bolesnike s maničnom ili miješanom epizodom bipolarnog poremećaja tipa I, s ili bez psihotičnih obilježja, koji su bili djelomično bez odgovora na dvotjednu monoterapiju litijem ili valproatom uz postignute terapijske serumske razine, dodavanje aripiprazola kao adjunktivne terapije rezultiralo je boljom djelotvornošću u smanjenju maničnih simptoma u usporedbi s monoterapijom litijem ili valproatom. U 26-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju, koje se nastavilo 74-tjednim produžetkom, u maničnih bolesnika koji su postigli remisiju uz aripiprazol tijekom razdoblja stabilizacije koje je prethodilo randomiziranju, aripiprazol se pokazao boljim u odnosu na placebo u sprečavanju bipolarnog relapsa, prije svega u sprječavanju povratka manije. Međutim, nije se pokazao boljim od placeba u sprečavanju povratka depresije. U 52-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju, u bolesnika s trenutnom maničnom ili mješovitom epizodom bipolarnog poremećaja tipa I koji su postigli održanu remisiju (Y-MRS i MADRS sveukupni rezultati 12) uz aripiprazol (10 mg/dan do 30 mg/dan) uz dodatak litija ili valproata tijekom 12 uzastopnih tjedana, dodatni aripiprazol u usporedbi s dodatnim placebom pokazao se boljim u odnosu na placebo sa 46% smanjenja rizika (omjer rizika 0,54) u sprječavanju bipolarnog relapsa, te 65% smanjenja rizika (omjer rizika 0,35%) u sprječavanju povratka u maniju. Međutim, aripiprazol se nije pokazao boljim od placeba u sprječavanju povratka u depresiju. Dodatni aripiprazol pokazao se boljim od placeba u sekundarnim mjerama ishoda prema CGI-BP bodovanju za vrijednost težine bolesti (manija). U ovom ispitivanju, bolesnici su bili podijeljeni u skupinu na otvorenoj monoterapiji litijem i u skupinu na monoterapiji valproatom, kako bi se utvrdilo djelomično odsustvo odgovora. Bolesnici su tijekom minimalno 12 uzastopnih tjedana bili stabilizirani kombinacijom aripiprazola i istovjetnog stabilizatora raspoloženja. Stabilizirani bolesnici bili su potom randomizirani da bi nastavili terapiju istim stabilizatorom raspoloženja uz dvostruko slijepi aripiprazol ili placebo. U randomiziranoj fazi procjenjivane su četiri podskupine stabilizatora raspoloženja: aripiprazol + litij; aripiprazol + valproat; placebo + litij; placebo + valproat. 12

13 Kaplan-Maierove stope ponavljanja bilo koje epizode raspoloženja u adjunktivnoj terapijskoj skupini bili su slijedeći: 16% za aripiprazol + litij i 18% za aripiprazol + valproat, u usporedbi s 45% za placebo + litij i 19% za placebo + valproat Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Aripiprazol se dobro apsorbira, s vršnim koncentracijama u plazmi 3-5 sati nakon primijenjene doze. Aripiprazol ima minimalni predsistemski metabolizam. Apsolutna oralna bioraspoloživost tableta je 87%. Obrok s visokim udjelom masti nema utjecaja na farmakokinetiku aripiprazola. Distribucija Aripiprazol se široko raspodjeljuje u organizmu, uz prividni volumen raspodjele od 4,9 1/kg, što upućuje na izrazitu ekstravaskularnu raspodjelu. U terapijskim koncentracijama, aripiprazol i dehidroaripiprazol su više od 99% vezani na serumske bjelančevine, prvenstveno na albumin. Biotransformacija Aripiprazol se opsežno metabolizira u jetri, prvenstveno kroz sljedeća tri puta biotransformacije: dehidrogenacija, hidroksilacija i N-dealkilacija. Temeljeno na in vitro ispitivanjima, enzimi CYP3A4 i CYP2D6 su odgovorni za dehidrogenaciju i hidroksilaciju aripiprazola, a N- dealkilacija se katalizira pomoću CYP3A4. Aripiprazol je prevladavajuća aktivna komponenta u sistemskoj cirkulaciji. U stanju dinamičke ravnoteže, aktivni metabolit dehidroaripiprazol predstavlja oko 40% AUC aripiprazola u plazmi. Eliminacija Srednje poluvrijeme eliminacije za aripiprazol je otprilike 75 sati u brzih metabolizatora enzima CYP 2D6, te otprilike 146 sati u sporih metabolizatora enzima CYP2D6. Sveukupni tjelesni klirens aripiprazola je 0,7 ml/min/kg te se primarno odvija putem jetre. Nakon oralne primjene jedne doze [ 14 C]-označenog aripiprazola, otprilike 27% primljene radioaktivnosti bilo je detektirano u urinu, a otprilike 60% u fecesu. Manje od 1% nepromijenjenog aripiprazola bilo je izlučeno urinom, a otprilike 18% bilo je detektirano u fecesu. Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika Pedijatrijska populacija Farmakokinetika aripiprazola i dehidroaripiprazola u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 13 do 17 godina bila je slična kao u odraslih, nakon korekcije razlike u tjelesnoj težini. Stariji bolesnici Nema razlika u farmakokinetici aripiprazola i dehidroaripiprazola između zdravih starijih i mlađih odraslih, niti je otkriven utjecaj dobi u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika sa shizofrenijom. Spol Nema razlike u farmakokinetici aripiprazola između zdravih muškaraca i žena, niti su otkriveni utjecaji spola u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika sa shizofrenijom. Pušenje i rasa Populacijska farmakokinetička evaluacija nije našla dokaze o klinički značajnim razlikama s obzirom na rasu ili utjecajima pušenja na farmakokinetiku aripiprazola. 13

14 Bolesti bubrega Nađeno je da su farmakokinetička obilježja aripiprazola i dehidroaripiprazola u bolesnika s teškom bolešću bubrega slična onima u mladih zdravih ispitanika. Bolesti jetre Ispitivanje jednokratnom dozom u ispitanika s različitim stupnjevima ciroze jetre (Child-Pugh stupnjevi A, B i C) nije otkrilo značajni utjecaj oštećenja jetre na farmakokinetiku aripiprazola i dehidroaripiprazola, no ispitiavnje je uključilo svega tri bolesnika sa stupnjem C ciroze jetre, što je nedostatno za donošenje zaključka o metaboličkom kapacitetu istih. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja farmakologije sigurnosti primjene, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenosti te toksičnog utjecaja na reprodukciju i razvoj. U nekliničkim ispitivanjima zapaženi su učinci samo pri izlaganju dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu. Tu je bilo uključeno sljedeće: adrenokortikalna toksičnost ovisna o dozi (akumulacija pigmenta lipofuscina i/ili gubitak parenhimskih stanica) u štakora nakon 104 tjedna uz 20 do 60 mg/kg/dan (3 do 10 puta veća srednja vrijednost AUC u stanju dinamičke ravnoteže pri maksimalnoj preporučenoj humanoj dozi), te povećana učestalost adrenokortikalnih karcinoma i kombiniranih adrenokortikalnih adenom/karcinoma u ženki štakora uz 60 mg/kg/dan (10 puta veća srednja vrijednost AUC u stanju dinamičke ravnoteže pri maksimalnoj preporučenoj humanoj dozi). Najviše doze koje nisu izazivale pojavu tumora u ženki štakora bile su 7 puta veće od preporučenih doza za ljude. Dodatni je nalaz bila kolelitijaza kao posljedica precipitacije sulfat-konjugata hidroksi metabolita aripiprazola u žuči majmuna nakon višekratnog oralnog doziranja s 25 do 125 mg/kg/dan (1 do 3 puta veća srednja vrijednost AUC u stanju dinamičke ravnoteže pri maksimalnoj preporučenoj kliničkoj dozi ili 16 do 81 puta veća doza od maksimalne preporučene humane doze, izražene u mg/m 2 ). Međutim, koncentracije sulfat-konjugata hidroksiaripiprazola u ljudskoj žuči, pri najvećoj preporučenoj dnevne doze od 30 mg na dan, nisu iznosile više od 6% koncentracije nađene u žuči majmuna u 39-tjednoj studiji, te su daleko ispod (6%) svojih granica in vitro topivosti. U ispitivanjima s ponovljenim dozama u mladih štakora i pasa, toksični profil aripiprazola bio je usporediv s onim opaženim u odraslih životinja te nije bilo neurotoksičnosti ili štetnih učinaka na razvoj. Temeljeno na rezultatima širokog spektra standardnih ispitivanja genotoksičnosti, aripiprazol se ne smatra genotoksičnim. Aripiprazol nije smanjivao plodnost u reproduktivnim ispitivanjima toksičnosti. Toksični učinci na razvoj, uključujući o dozi ovisnu zakašnjelu fetalnu osifikaciju i moguće teratogene učinke, bili su opaženi u štakora pri dozama koje su rezultirale subterapijskim izlaganjem (temeljeno na AUC), te u kunića pri dozama koje su rezultirale izlaganjima 3 i 11 puta većima od srednjih vrijednosti AUC u stanju dinamičke ravnoteže, pri maksimalnoj preporučenoj kliničkoj dozi. Toksičnost za ženku nastala je pri dozama sličnim onima koje izazivaju toksični učinak na razvoj. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari laktoza hidrat kukuruzni škrob 14

15 celuloza, mikrokristalična željezov oksid, crveni (E172) (10 mg i 30 mg tablete) željezov oksid, žuti (E172) (15 mg tablete) hidroksipropilceluloza magnezijev stearat 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 30 mjeseci. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 30 (5x6) tableta u opa/al/pvc//al blisteru. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET BELUPO lijekovi i kozmetika, d.d. Ulica Danica Koprivnica, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET AZOLAR 10 mg tablete: UP/I /11-01/445 AZOLAR 15 mg tablete: UP/I /11-01/446 AZOLAR 30 mg tablete: UP/I /11-01/ DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 30. siječnja 2013./- 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA /- 15