SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Mostrafin 5 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg finasterida. Svaka filmom obložena tableta sadrži 79 mg laktoza hidrata. Za potpuni popis pomoćnih tvari vidjeti poglavlje FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložene tablete. Mostrafin tablete su plave, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Finasterid je indiciran za liječenje i kontrolu benigne hiperplazije prostate (BHP) kod bolesnika s povećanom prostatom kako bi se : smanjila povećana prostata, poboljšao protok mokraće i poboljšali simptomi povezani s BHP smanjila incidencija akutne retencije urina i potreba za kirurškim zahvatima, uključujući transuretralnu resekciju prostate (TURP) i prostatektomiju Doziranje i način primjene Preporučena doza je 5 mg na dan koja se uzima s ili bez hrane. Mostrafin se može uzimati samostalno ili u kombinaciji s blokatorima alfa adrenergičkih receptora (doksazosin, tamsulozin, alfuzosin) Iako se poboljšanja kliničke slike mogu vidjeti i na početku liječenja, ponekad je potrebno barem 6 mjeseci liječenja kako bi se utvrdilo je li postignut dobar odgovor. Nakon toga, liječenje je potrebno nastaviti dugoročno. Kod starijih osoba ili kod osoba s različitim stupnjem bubrežnoga zatajenja nije potrebna prilagodba doze (čak niti kod klirensa kreatinina 9 ml/min).

2 Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka u bolesnika sa zatajenjem jetre (vidi poglavlje 4.4) Mostrafin je kontraindiciran kod djece Kontraindikacije Finasterid nije indiciran za primjenu kod žena ili djece FInasterid je kontraindiciran u sljedećim stanjima: preosjetljivost na finasterid ili bilo koji sastojak lijeka, trudnice ili žene koje su možda trudne (vidi poglavlje 4.4, 4.6 i 5.1) Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Općenito Kako bi se izbjegle opstruktivne komplikacije, potrebno je pažljivo pratiti bolesnike s velikom količinom rezidualne mokraće i/ili teškim smanjenjem protoka mokraće. U takvim situacijama treba razmotriti mogućnost kirurškog zahvata. Učinci na prostata specifični antigen (PSA) i otkrivanje raka prostate Nije opisana klinička korist kod bolesnika s karcinomom prostate liječenih finasteridom. Bolesnici s benignom hiperplazijom prostate (BPH) i povišenim vrijednostima prostata specifičnog antigena (PSA) praćeni su u kontroliranim kliničkim istraživanjima, pri čemu je rađena biopsija i višekratno mjerene vrijednosti PSA. Rezultati tih studija pokazali su kako liječenje finasteridom nije promijenilo učestalost otkrivanja karcinoma, a ukupna incidencija karcinoma prostate nije bila značajno različita kod bolesnika liječenih finasteridom u odnosu na placebo. Prije početka liječenja finasteridom i povremeno nakon toga preporuča se učiniti digitorektalni pregled i druge pretrage za otkrivanje karcinoma prostate. Serumska vrijednost PSA također se koristi za otkrivanje karcinoma prostate. Općenito, kod vrijednosti PSA većih od 10 ng/ml (Hybritech) potrebno je odmah učiniti dalju obradu i razmotriti biopsiju; kod vrijednosti PSA između 4 i 10 ng/ml preporuča se dalja obrada. Postoji značajno preklapanje u vrijednostima PSA kod muškaraca s ili bez raka prostate.

3 Dakle, u muškaraca s benignom hiperplazijom prostate, normalna vrijednost PSA ne isključuje postojanje raka prostate, bez obzira na liječenje finasteridom. Finasterid u bolesnika s BHP uzrokuje smanjenje serumskih koncentracija PSA za približno 50%, čak i kod postojanja raka prostate. Ovo smanjenje razine PSA u bolesnika s BHP liječenih finasteridom uvijek valja uzeti u obzir kod procjene rezultata PSA i ono ne isključuje postojanje raka prostate. Ovo je smanjenje predvidljivo za cijeli raspon PSA vrijednosti, premda su moguće individualne razlike. Kod bolesnika liječenih finasteridom šest mjeseci ili dulje, PSA vrijednosti valja udvostručiti ako se za usporedbu koriste normalne granične vrijednosti PSA u neliječenih muškaraca. Ova prilagodba zadržava osjetljivost i specifičnost PSA testa i održava njegovu sposobnost za otkrivanje raka prostate. Svako neprekidno povećanje koncentracija PSA u bolesnika liječenih finasteridom valja pažljivo razmotriti, što uključuje i mogućnost nesuradljivosti bolesnika pri uzimanju lijeka. PROSCAR ne snižava značajno postotak slobodnog PSA (omjer slobodnog i ukupnog PSA). Omjer slobodnog i ukupnog PSA ostaje konstantan čak i u vrijeme liječenja PROSCAR tabletama. Kad se kao pomoć u otkrivanju karcinoma prostate određuje postotak slobodnog PSA nije potrebno prilagođivati njegovu vrijednost. Interakcija lijeka s laboratorijskim testom Utjecaj na vrijednosti PSA Serumska koncentracija PSA u serumu povezana je s dobi bolesnika i volumenom prostate, dok je volumen prostate povezan s dobi. Prilikom određivanja PSA u serumu valja imati na umu da je u bolesnika liječenih finasteridom razina PSA u serumu snižena. Kod većine se bolesnika može vidjeti brzi pad vrijednosti PSA prvih nekoliko mjeseci liječenja, a nakon toga se PSA ustali na novim vrijednostima. Bazalna je vrijednosti PSA nakon liječenja obično dvostruko manja u odnosu na onu prije liječenja. Stoga, u prosječnog bolesnika koji uzima finasterid šest mjeseci ili dulje, vrijednost PSA treba udvostručiti kako bi se mogla uspoređivati s normalnim referentnim vrijednostima u neliječenih muškaraca Za kliničko objašnjenje nalaza vidi 4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi, Učinci na prostata specifični antigen (PSA) i otkrivanje raka prostate Karcinom dojke kod muškaraca

4 Kod muškaraca koji su uzimali finasterid 5 mg tijekom kliničkih studija i nakon stavljanja lijeka u promet opisana je pojava karcinoma dojke. Liječnici moraju naučiti bolesnike da odmah prijave bilo kakvu promjenu na dojci, kao što su kvržica, bol, ginekomastija ili iscjedak iz bradavica. Pedijatrijska populacija Finasterid nije indiciran za primjenu kod djece. Nije utvrđena učinkovitost i sigurnost primjene kod djece. Laktoza Ovaj lijek sadrži laktoza hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek. Zatajenje jetre Nije poznat učinak zatajenja jetre na farmakokinetiku finasterida Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Nisu utvrđene klinički značajne interakcije. Finasterid se metabolizira primarno putem citokroma P450 3A4, ali ne utječe značajno na njegovu aktivnost. Premda je procijenjeno da je mogućnost utjecaja finasterida na farmakokinetiku drugih lijekova mala, vjerojatno će inhibitori i induktori citokroma P450 3A4 utjecati na koncentraciju finasterida u plazmi. Međutim, na temelju utvrđenih granica sigurnosti primjene lijeka, porast koncentracije uzrokovan istodobnom primjenom inhibitora najvjerojatnije neće biti klinički značajan. Ispitivanjima u ljudi nisu bile utvrđene klinički značajne interakcije pri primjeni propranolola,digoksina, gliburida, varfarina, teofilina i antipirina Trudnoća i dojenje Trudnoća Finasterid je kontraindiciran u trudnica ili u žena koje sumnjaju na trudnoću. Inhibitori 5- alfa reduktaze tipa II, koje ubrajamo i finasterid, inhibiraju pretvorbu testosterona u dihidrotestosteron, zbog čega ovi lijekovi mogu uzrokovati nastanak anomalija vanjskih

5 genitalnih organa u muškog fetusa, ako bi se primijenili tijekom trudnoće (vidi poglavlje 4.3, 5.3 i 6.6). U razvojnim istraživanjima na životinjama, nađen je razvoj hipospadije ovisan o dozi u muškog potomstva trudnih štakorica koje su primale dozu finasterida od 100 µg/kg/dan do 100 mg/kg/dan, uz incidenciju 3,6%-100%. Također, muško potomstvo štakorica koje su primale doze manje od onih preporučenih u čovjeka, imalo je smanjenu težinu prostate i sjemenih mjehurića, odgođeno odvajenje prepucija, privremeni razvoj bradavica i smanjenje anogenitalne udaljenosti. Kritično razdoblje za nastanak ovih anomalija u štakora je između 16. i 17. dana gestacije. Gore opisane promjene su očekivani farmakološki učinci inhibitora 5-alfa reduktaze tipa II. Mnoge od tih promjena koje su opisane u muških štakora izloženih finasteridu in utero, poput hipospadije, slične su onima u dječaka s nasljednim manjkom 5-alfa reduktaze tipa II. U ženskog potomstva izloženog finasteridu in utero nisu opisani nikakvi štetni učinci. Izlaganje finasteridu rizik za muški fetus Trudnice ili žene koje sumnjaju na trudnoću ne smiju rukovati smrvljenim ili slomljenim tabletama finasterida zbog mogućnosti apsorpcije finasterida putem kože i posljedičnog mogućeg rizika za muški fetus. Tablete finasterida obložene su filmom, što sprječava kontakt s djelatnom tvari tijekom uobičajenog rukovanja s tabletama, osim ako je tableta smrvljen ili slomljena. Male količine finasterida nađene su u sjemenoj tekućini bolesnika liječenih finasteridom u dozi od 5 mg na dan. Nije poznato može li izlaganje trudnice sjemenoj tekućini koja sadrži lijek imati štetni učinak na muški fetus. Ako je partnerica bolesnika liječenog finasteridom trudna ili možda trudna, bolesniku se savjetuje da, koliko je god moguće, smanji izlaganje partnerice sjemenoj tekućini. Dojenje Finasterid nije indiciran za primjenu u žena. Nije poznato izlučuje li se finasterid u majčino mlijeko Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

6 Nema podataka koji bi potvrdili da primjena Mostrafin tableta utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima Nuspojave Najčešće su nuspojave impotencija i smanjeni libido. Ove se nuspojave javljaju obično na početku liječenja i kod većine bolesnika nestaju tijekom nastavka liječenja. Nuspojave koje su se javile tijekom kliničkih studija i nakon stavljanja lijeka u promet ispod. Nuspojave prema učestalosti dijelimo na: Vrlo česte, >1/10 (>10 %); česte, >1/100 i < 1/10 (>1% i < 10 %); manje česte, >1/1000 i < 1/100 (>0,1% i < 1 %); rijetke, >1/10000 i < 1/1000 (>0,01% i < 0,1 %) vrlo rijetke, <1/10000 (< 0,01 %) i na one nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) Učestalost nuspojava prijavljenih nakon stavljanja lijeka u promet ne može se odrediti jer su dobivene spontanih prijavljivanjem. Pretrage Često : smanjeni volumen ejakulata Srčani poremećaji: Nepoznata učestalost : palpitacije Poremećaji kože i potkožnog tkiva Manje često: osip Rijetko : svrbež, urtikarija Poremećaji imunološkog sustava Rijetko: reakcije preosjetljivosti, uključujući oticanje lica i usana (angioedem) Poremećaji jetre i žuči Nepoznata učestalost : povišene razine jetrenih enzima Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

7 Često: impotencija Manje često: poremećaji ejakulacije, osjetljivost dojki, povećanje dojki Rijetko : bol u testisima Vrlo rijetko: iscjedak iz bradavica, kvržice u dojkama, ginekomastija Psihijatrijski poremećaji Često: smanjeni libido Dodatno, u kliničkim istraživanjima i nakon stavljanja lijeka u promet opisan je rak dojke kod muškaraca. Povezanost između pojave raka dojke i primjene finasterida je nejasna (vidi poglavlje 4.4). Kliničko istraživanje MTOPS (Medical therapy of prostatic symptoms; Medikamentozno liječenje simptoma prostate) U istraživanju pod nazivom MTOPS uspoređivani su finasterid u dozi 5mg/dan (n=768), doksazosin u dozi 4 ili 8 mg (n=756), kombinirano liječenje finasteridom 5 mg/dan i doksazosinom 4 ili 8 mg /dan (n=786) s placebom (n=737). U ovoj je studiji sigurnost i podnošljivost kombinirane terapije bila u skladu s podatcima o sigurnosti i podnošljivost pojedinačnih lijekova. Incidencija poremećaja ejakulacije kod kombiniranog liječenja bila je zapravo zbroj incidencija ovog poremećaja kod pojedinačnih lijekova. Ostali dugoročni podatci U sedmogodišnjem su placebo kontroliranom ispitivanju sudjelovala zdrava muškarca. U njih je 9060 učinjena biopsija prostate, a karcinom prostate otkriven je u 803 (18,4 %) muškarca koji su primali finasterid i u 1147 (24,4 %) muškaraca koji su primali placebo. U skupini koja je primala finasterid, kod 280 muškaraca (6,4 %) je na temelju biopsije utvrđen karcinom prostate stupnja 7 do 10 prema Gleasonu, u odnosu na 237 (5,1%) muškaraca koji su primali placebo. Dodatne su analize pokazale kako se povećana učestalost karcinoma prostate visokog stupnja u bolesnika liječenih finesteridom može objasniti metodološkom pogreškom zbog utjecaja finasterida na volumen prostate. Od ukupnog broja karcinoma otkrivenih u studiji, približno 98 % karcinoma bili su intrakapsularni (stadij T1 ili T2). Povezanost između dugotrajne primjene finasterida i pojave tumora stupnja 7 do 10 prema Gleasonu nije poznata.

8 Laboratorijski testovi Prilikom određivanja PSA u serumu treba imati na umu da je vrijednost PSA u serumu snižena u bolesnika koji uzimaju finasterid (vidi poglavlje 4.4). U većine se bolesnika vidi brzi pad PSA tijekom prvih mjeseci liječenja finasteridom, nakon čega se PSA ustali na novim vrijednostima. Vrijednost PSA nakon liječenja iznosi otprilike polovicu vrijednosti prije liječenja. Dakle, kod bolesnika liječenih finasteridom 6 mjeseci ili dulje, vrijednost PSA treba udvostručiti kako bi se mogla uspoređivati s normalnim referentnim vrijednostima u neliječenih muškaraca. Za kliničku interpretaciju nalaza pogledati poglavlje Učinci na prostata specifični antigen (PSA) i otkrivanje raka prostate Nikakve druge razlike u standardnim laboratorijskim pretragama nisu nađene između bolesnika liječenih finasteridom u odnosu na placebo Predoziranje Ne preporuča se nikakvo specifično liječenje predoziranja finasteridom. Bolesnici koji su dobivali jednokratne doze finasterida od 400 mg i višekratne doze do 80 mg na dan do tri mjeseca nisu imali nikakve nuspojave. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: G04CB01 Pripravci koji djeluju na urogenitalni sustav i spolni hormoni; Pripravci koji djeluju na mokraćni sustav; Lijekovi za liječenje benigne hipertrofije prostate; Inhibitori testosteron-5-alfa reduktaze. Finasterid je kompetitivni inhibitor humane 5 α-reduktaze, unutarstaničnog enzima koji metabolizira testosteron u potentniji androgen, dihidrotestosteron (DHT). Kod benigne hiperplazije prostate, povećanje prostate ovisi o konverziji testosterona u DHT unutar prostate. Finasterid je vrlo djelotvoran u smanjenju cirkulirajućeg i intraprostatičnog DHT. Finasterid ne posjeduje afinitet za receptor za androgene.

9 U kliničkim istraživanjima kod bolesnika s umjerenim do teškim simptomima BHP, povećanom prostatom kod digitorektalnog pregleda i malim rezidualnim volumenom urina, finasterid je smanjio incidenciju akutne retencije urina sa 7/100 na 3/100 tijekom 4 godine, a potrebu za kirurškim zahvatom (TURP ili prostatektomija) sa 10/100 na 5/100. Ovo je smanjenje bilo povezano s poboljšanjem od 2 boda na QUASI-AUA skali bodovanja (raspon 0-34), trajnim smanjenjem volumena prostate za približno 20% i trajnim povećanjem brzine urinarnog protoka. Kliničko istraživanje MTOPS (Medical therapy of prostatic symptoms; Medikamentozno liječenje simptoma prostate) U ovo je 4- do 6-godišnje istraživanje bilo uključeno 3047 muškaraca sa simptomatskom BHP randomiziranih u četiri skupine koje su primale finasterid u dozi od 5 mg/dan, doksazosin* u dozi od 4 ili 8 mg/dan, kombinaciju finasterida 5 mg/dan i doksazosina 4 ili 8 mg/dan ili placebo. Primarni cilj istraživanja bilo je vrijeme do kliničke progresije BHP, koja je bila definirana kao povećanje broja bodova 4 na skali simptoma, akutna retencija urina, bubrežno zatajenje povezano s BHP, ponavljane infekcije mokraćnog sustava/urosepsa ili inkontinencija. U usporedbi s placebom, liječenje finasteridom, doksazosinom, ili kombinacijom lijekova dovelo je do značajnog smanjenja rizika kliničke progresije BHP za 34% (p=0,002), 39% (p<0,001), odnosno 67% (p<0,001). U većini slučajeva (274 od 351), kod progresije BHP radilo se o povećanju 4 bodova na skali simptoma; rizik pogoršanja simptoma prema odgovarajućoj skali bio je smanjen za 30% (95% CI 6-48%), 46% (95% CI 25-60%), odnosno 64% (95% CI 48-75%) u skupinama bolesnika liječenih finasteridom, doksazosinon ili kombinacijom tih lijekova u odnosu na placebo. Akutna retencija urina zabilježena je u 41 od 351 slučaja napredovanja BHP; rizik nastanka akutne retencije urina bio je smanjen za 67% (p=0,011), 31% (p=0,296) i 79% (p=0,001) u skupinama bolesnika liječenih finasteridom, doksazosinom ili kombinacijom tih lijekova u odnosu na placebo. Samo su se skupine bolesnika liječene finasteridom ili kombinacijom lijekova značajno razlikovale od skupine na placebu. * doza je titrirana od 1 mg do 4 ili 8 mg prema podnošljivosti tijekom 3 tjedna 5.2 Farmakokinetička svojstva

10 Nakon peroralne doze 14 C-finasterida kod čovjeka, 39% doze se izlučilo u mokraći u obliku metabolita (gotovo nimalo nepromijenjenog lijeka nije se izlučilo u mokraći), dok se 57% doze izlučilo u stolici. Nađena su dva metabolita finasterida s vrlo malim učinkom na 5α-reduktazu tipa II. Oralna bioraspoloživost finasterida iznosi oko 80% u odnosu na referentnu intravenoznu dozu i na nju ne utječe hrana. Najviša se koncentracija u plazmi postiže za približno 2 sata nakon primjene, a apsorpcija je potpuna unutar 6-8 sati. Vezanje lijeka na bjelančevine plazme iznosi oko 93%. Plazmatski klirens i volumen raspodjele iznose oko 165 ml/min, odnosno 76 L U starijih je osoba brzina izlučivanja nešto smanjena. Poluvijek izlučivanja je produžen s približno šest sati u muškaraca u dobi od 18 do 60 godina na osam sati u muškaraca starijih od 70 godina. Ovo smanjenje nije klinički značajno i ne zahtijeva smanjenje doze. U bolesnika s kroničnim bubrežnim zatajenjem, s klirensom kreatinina između 9 i 55 ml/min, farmakokinetika jednokratne doze 14 C finasterida nije se razlikovala od one u zdravih dobrovoljaca. U bolesnika s kroničnim bubrežnim zatajenjem nije bilo niti razlike u vezanju lijeka na bjelančevine plazme. U ovih se bolesnika onaj postotak metabolita koji se inače izlučuje mokraćom izlučivao stolicom. Prema tome, čini se kako se izlučivanje metabolita stolicom povećava proporcionalno smanjenju njihova izlučivanja mokraćom. Kod bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije koji nisu na dijalizi nije potrebna korekcija doze. Nema podataka o farmakokinetici lijeka kod bolesnika s jetrenom insuficijencijom. Finasterid prolazi barijeru krv-mozak. Male količine finasterida nađene su u sjemenoj tekućini liječenih bolesnika Neklinički podaci o sigurnosti primjene Pretklinički podatci, temeljeni na standardnim ispitivanjima toksičnosti ponavljanih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti, ne upućuju na poseban rizik za ljude. Reproduktivna toksikološka ispitivanja na mužjacima štakora pokazala su smanjenje težine prostate i sjemenih mjehurića, smanjene sekrecije pomoćnih spolnih žlijezda te smanjene indeksa plodnosti (kao posljedica primarnog farmakološkog učinka finasterida). Klinički značaj ovih pojava je nejasan. Kao i kod drugih inhibitora 5-alfa-reduktaze, primijećena je feminizacija muških fetusa štakora kod primjene finasterida tijekom graviditeta. Intravenska primjena finasterida

11 gravidnim ženkama rezus majmuna u dozama do 800 ng/dan tijekom čitavog razdoblja razvoja embrija i fetusa nije uzrokovala anomalije u muških fetusa. Ova je doza oko puta viša od procijenjene količine u spermi muškarca koji je dobivao 5 mg finasterida, a kojoj žena može biti izložena preko sperme. Kao potvrda značaja modela rezus majmuna za razvoj humanog fetusa, oralna primjena finasterida u dozi od 2 mg/kg/dan (sustavna izloženost majmuna (AUC) bila je nešto viša (3x) nego kod muškaraca koji su dobivali 5 mg finasterida ili približno 1-2 milijuna puta viša od procijenjene količine finasterida u spermi) kod gravidnih ženki majmuna uzrokovala je anomalije vanjskih spolnih organa u muških fetusa. Nikakve druge anomalije nisu primijećene u muških fetusa, kao niti anomalije u ženskih fetusa povezane s finasteridom nakon primjene bilo koje doze. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Jezgra: laktoza hidrat, celuloza, mikrokristalična, škrob, prethodno geliran, natrijev dokuzat, natrijev škroboglikolat, silicijev dioksid, koloidni, natrijev stearilfumarat Ovojnica: hipromeloza, laktoza hidrat, titanijev dioksid (E171), makrogol, natrijev citrat, dihidrat, indigokarmin (E132) Inkompatibilnosti Nije primjenljivo

12 6.3. Rok valjanosti 3 godine 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati pri temperaturi do 25 C 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 28 (2x14) filmom obloženih tableta u blisteru (PVC/PVDC//Al) i/ili 28 (4x7) filmom obloženih tableta u blisteru (PVC/PVDC//Al) 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Trudnice ili žene koje mogu zanijeti ne smiju rukovati sa smrvljenim ili slomljenim tabletama finasterida (vidjeti poglavlje 4.3. i 4.6.). 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET PLIVA Hrvatska d.o.o. Prilaz baruna Filipovića Zagreb, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I /09-02/ DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 9. prosinca 2004./10. prosinca 2009.

13 10. DATUM REVIZIJE SAŽETAKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Prosinac, 2011.