SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA. Svaka filmom obložena tableta sadržava 40 mg, 80 mg ili 160 mg valsartana.

Transcript

1 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Valsacor filmom obložene tablete 40 mg Valsacor filmom obložene tablete 80 mg Valsacor filmom obložene tablete 160 mg SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka filmom obložena tableta sadržava 40 mg, 80 mg ili 160 mg valsartana. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložene tablete. Filmom obložene tablete od 40 mg: žuto-smeđe, okrugle, lagano obostrano izbočene filmom obložene tablete s razdjelnom crtom na jednoj strani. Filmom obložene tablete od 80 mg: ružičaste, okrugle, obostrano izbočene filmom obložene tablete s razdjelnom crtom na jednoj strani. Filmom obložene tablete od 160 mg: žuto-smeđe boje, ovalne, obostrano izbočene filmom obložene tablete s razdjelnom crtom na jednoj strani. Tableta se može razdijeliti u jednake polovice. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Hipertenzija (samo 40 mg) Liječenje hipertenzije u djece i adolescenata od 6 do 18 godina starosti. Hipertenzija (samo 80 mg i 160 mg) Liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih i hipertenzije u djece i adolescenata od 6 do 18 godina starosti. Nedavni infarkt miokarda (samo 40 mg, 80 mg i 160 mg) Liječenje klinički stabilnih odraslih bolesnika sa simptomatskim zatajenjem srca ili asimptomatskom sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke nakon nedavnog (12 sati -10 dana) infarkta miokarda (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Zatajenje srca (samo 40 mg, 80 mg i 160 mg) Liječenje simptomatskog zatajenja srca u odraslih bolesnika u slučajevima kad se inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) ne mogu koristiti, ili kao dodatak terapiji ACE inhibitorima kad se beta blokatori ne mogu koristiti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Hipertenzija (samo 80 mg i 160 mg) 1

2 Preporučena doza valsartana iznosi 80 mg jednom dnevno. Antihipertenzivni učinak je prisutan u znatnoj mjeri unutar 2 tjedna, dok se maksimalni učinci vide nakon 4 tjedna. U pojedinih bolesnika u kojih krvni tlak nije primjereno kontroliran, doza se može povećati do 320 mg. Valsartan se može koristiti u kombinaciji s drugim antihipertenzivima. Dodatak diuretika, poput hidroklorotiazida, u tih bolesnika će dodatno sniziti krvni tlak. Nedavni infarkt miokarda (samo 40 mg, 80 mg i 160 mg) U klinički stabilnih bolesnika, liječenje se može započeti već 12 sati nakon infarkta miokarda. Nakon početne doze od 20 mg dva puta dnevno, valsartan je potrebno povisiti na 40 mg, 80 mg te 160 mg dva puta dnevno kroz idućih nekoliko tjedana. Početna doza moguća je pomoću tablete od 40 mg koja se može prepoloviti. Ciljna maksimalna doza je 160 mg dva puta dnevno. Općenito, preporučuje se da bolesnici dva tjedna nakon početka liječenja dosegnu dozu od 80 mg dva puta dnevno te da se maksimalna doza, 160 mg dva puta dnevno, dosegne nakon tri mjeseca, ovisno o tome kako bolesnik podnosi liječenje. Ukoliko se javi simptomatska hipotenzija ili disfunkcija bubrega, treba razmotriti smanjenje doze. Valsartan se može primjenjivati u bolesnika liječenih drugim lijekovima koji se koriste nakon infarkta miokarda, npr. tromboliticima, acetilsalicilatnom kiselinom, beta blokatorima, statinima i diureticima. Kombinacija s ACE inhibitorima se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Procjena bolesnika koji su preboljeli infarkt miokarda uvijek mora uključivati ocjenu funkcije bubrega. Zatajenje srca (samo 40 mg, 80 mg i 160 mg) Preporučena početna doza Valsacora iznosi 40 mg dva puta dnevno. Povećanje doze na 80 mg te 160 mg dva puta dnevno treba provoditi u razmacima od najmanje dva tjedna sve do najviše doze, ovisno o tome kako bolesnik podnosi liječenje. Potrebno je razmotriti smanjivanje doze istodobno primijenjenih diuretika. Maksimalna dnevna doza primijenjena u kliničkim ispitivanjima je 320 mg u podijeljenim dozama. Valsartan se može koristiti s drugim lijekovima za zatajenje srca. Međutim, ne preporučuje se trostruka kombinacija ACE inhibitora, beta blokatora i valsartana (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Ocjena bolesnika sa zatajenjem srca uvijek mora uključivati procjenu funkcije bubrega. Dodatne informacije o posebnim populacijama Stariji Prilagodba doze u starijih bolesnika nije potrebna. Oštećenje bubrega U odraslih bolesnika s klirensom kreatinina > 10 ml/min nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Oštećenje funkcije jetre Valsacor je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom te u bolesnika s kolestazom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bez kolestaze, doza valsartana ne smije prijeći 80 mg. Pedijatrijski bolesnici Pedijatrijska hipertenzija Djeca i adolescenti od 6 do 18 godina starosti Početna doza iznosi 40 mg jednom dnevno za djecu čija je tjelesna težina manja od 35 kg te 80 mg jednom dnevno za one s 35 kg ili više. Dozu je potrebno prilagoditi ovisno o odgovoru krvnog tlaka. Za maksimalne doze proučavane u kliničkim ispitivanjima molimo pogledajte donju tablicu. Doze veće od navedenih nisu proučavane te se stoga ne preporučuju. Težina Maksimalna doza proučavana u kliničkim ispitivanjima 2

3 18 kg do <35 kg 35 kg do <80 kg 80 kg do 160 kg 80 mg 160 mg 320 mg Djeca mlađa od 6 godina starosti Dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Međutim, sigurnost i djelotvornost Valsacora u djece u dobi od 1 do 6 godina nisu utvrđene. Primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 18 godina s oštećenjem funkcije bubrega Primjena u pedijatrijskih bolesnika s klirensom kreatinina <30 ml/min te pedijatrijskih bolesnika na dijalizi nije proučavana, stoga se valsartan u ovih bolesnika ne preporučuje. U pedijatrijskih bolesnika s klirensom kreatinina >30 ml/min nije potrebna prilagodba doze. Nužno je pažljivo pratiti funkciju bubrega i kalij u serumu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 18 godina s oštećenjem funkcije jetre Kao i u odraslih, Valsacor je kontraindiciran u pedijatrijskih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom te u bolesnika s kolestazom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). Ograničeno je kliničko iskustvo s Valsacorom u pedijatrijskih bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U ovih bolesnika doza valsartana ne smije prijeći 80 mg. Zatajenje srca i nedavni infarkt miokarda u pedijatrijskih bolesnika Valsacor se ne preporučuje za liječenje zatajenja srca ili nedavnog infarkta miokarda u djece i adolescenata u dobi nižoj od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti i djelotvornosti. Metoda primjene Valsacor se može uzimati neovisno od obroka, ali se mora uzeti s vodom. 4.3 Kontraindikacije - Preosjetljivost na valsartan ili na bilo koju od pomoćnih tvari. - Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i kolestaza. - Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6). 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Hiperkalijemija Istodobna primjena s nadomjescima kalija, diureticima koji štede kalij, zamjenama za sol koje sadrže kalij ili drugim lijekovima koji mogu povisiti razine kalija (heparin, itd.) se ne preporučuje. Prema potrebi može se pratiti razina kalija u plazmi. Oštećenje funkcije bubrega Trenutno nema iskustava u smislu sigurne primjene u bolesnika s klirensom kreatinina < 10 ml/min i bolesnika na dijalizi, stoga je potrebno valsartan primjenjivati uz oprez u tih bolesnika. U odraslih bolesnika s klirensom kreatinina > 10 ml/min nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Oštećenje funkcije jetre U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bez kolestaze, Valsacor se mora primjenjivati uz oprez (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Bolesnici s nedostatkom natrija i/ili smanjenjem volumena U bolesnika s teškim nedostatkom natrija i/ili smanjenjem volumena, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, u rijetkim slučajevima je moguća pojava simptomatske hipotenzije nakon početka liječenja Valsacorom. Nedostatak natrija i/ili smanjenje volumena mora se korigirati prije početka liječenja Valsacorom, na primjer smanjenjem doze diuretika. 3

4 Stenoza bubrežne arterije U bolesnika s obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom jedinog bubrega, sigurnost primjene Valsacora nije utvrđena. Kratkotrajna primjena Valsacora u dvanaest bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom zbog jednostrane stenoze bubrežne arterije nije inducirala značajnije promjene bubrežne hemodinamike, serumskog kreatinina ili ureje. Međutim, drugi lijekovi koji utječu na sustav renin-angiotenzin mogu povisiti razinu ureje u krvi i serumskog kreatinina u bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije te se zbog toga preporučuje praćenje bubrežne funkcije kada se bolesnici liječe valsartanom. Transplantacija bubrega Trenutno nema iskustava vezanih uz sigurnost primjene Valsacora u bolesnika kojima je nedavno presađen bubreg. Primarni hiperaldosteronizam Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom ne smiju se liječiti Valsacorom jer njihov sustav reninangiotenzin nije aktiviran. Stenoza aortne i mitralne valvule, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija Kao i u svih ostalih vazodilatatora, potreban je poseban oprez u bolesnika s aortnom ili mitralnom stenozom ili hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom (HOCM). Trudnoća Primjena antagonista receptora angiotenzina II (AIIRA/Angiotensin II Receptor Antagonists) ne smije započeti tijekom trudnoće. Ako nastavak liječenja AIIRA nije neophodan, u liječenju bolesnica koje planiraju trudnoću potrebno je primijeniti druge antihipertenzivne lijekove, za koje je sigurnost primjene tijekom trudnoće utvrđena. Kada se utvrdi trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti te je, ukoliko je primjereno, potrebno započeti liječenje drugim antihipertenzivom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6). Nedavni infarkt miokarda Kombinacija kaptoprila s valsartanom nije pokazala dodatnu kliničku korist, ali se zato povećao rizik od štetnih događaja u usporedbi s liječenjem odvojenim lijekovima (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).Stoga se kombinacija valsartana i ACE inhibitora ne preporučuje. Nužan je oprez pri započinjanju terapije u bolesnika nakon infarkta miokarda. Ocjena bolesnika nakon infarkta miokarda uvijek mora uključivati procjenu funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2). Primjena Valsacora u bolesnika nakon infarkta miokarda često dovodi do određenog smanjenja krvnog tlaka, ali prestanak liječenja zbog kontinuirane simptomatske hipotenzije obično nije nužan ukoliko se slijede upute o doziranju (vidjeti dio 4.2). Zatajenje srca U bolesnika sa zatajenjem srca, trostruka kombinacija ACE inhibitora, beta blokatora i Valsacora nije pokazala nikakvu kliničku korist (vidjeti dio 5.1). Izgleda da ova kombinacija povećava rizik od štetnih događaja te se stoga ne preporučuje. Nužan je oprez pri započinjanju terapije u bolesnika sa zatajenjem srca. Ocjena bolesnika sa zatajenjem srca uvijek mora uključivati procjenu funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2). Upotreba Valsacora u bolesnika sa zatajenjem srca često dovodi do određenog smanjenja krvnog tlaka, ali prestanak liječenja zbog kontinuirane simptomatske hipotenzije obično nije nužan ukoliko se slijede upute o doziranju (vidjeti dio 4.2). U bolesnika čija funkcija bubrega može ovisiti o aktivnosti sustava renin-angiotenzin (npr. bolesnika s teškim kongestivnim zatajenjem srca), liječenje inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima bilo je povezano s oligurijom i/ili progresivnom azotemijom te u rijetkim slučajevima s akutnim zatajenjem bubrega i/ili smrti. S obzirom da je valsartan antagonist angiotenzina II, ne može se isključiti da upotreba Valsacora može biti povezana s oštećenjem funkcije bubrega. Anamneza angioedema Angioedem, uključujući oticanje grkljana i glotisa, koji dovode do opstrukcije dišnih puteva i/ili 4

5 oticanje lica, usnica, ždrijela i/ili jezika zabilježeni su u bolesnika liječenih valsartanom; neki od ovih bolesnika ranije su imali angioedem uz druge lijekove uključujući ACE inhibitore. Primjena Valsacora mora se odmah prekinuti u bolesnika u kojih se razvije angioedem te se Valsacor ne smije ponovno primijeniti. Pedijatrijski bolesnici Oštećenje funkcije bubrega Primjena u pedijatrijskih bolesnika s klirensom kreatinina <30 ml/min te pedijatrijskih bolesnika na dijalizi nije proučavana, stoga se valsartan u ovih bolesnika ne preporučuje. U pedijatrijskih bolesnika s klirensom kreatinina >30 ml/min nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Tijekom terapije valsartanom nužno je pažljivo pratiti funkciju bubrega i kalij u serumu. Ovo se osobito odnosi na situacije u kojima se valsartan daje u prisutstvu drugih stanja (vrućica, dehidracija) za koja je vjerojatno da mogu oštetiti funkciju bubrega. Oštećena funkcija jetre Kao i u odraslih, Valsacor je kontraindiciran u pedijatrijskih bolesnika s teškim oštećenjem jetre, bilijarnom cirozom te u bolesnika s kolestazom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). Ograničeno je kliničko iskustvo s Valsacorom u pedijatrijskih bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. U ovih bolesnika doza valsartana ne smije prijeći 80 mg. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Istodobna primjena koja se ne preporučuje Litij Tijekom istodobne primjene s ACE inhibitorima zabilježen je reverzibilni porast koncentracije litija u serumu i toksičnost. Zbog nedostatnog iskustva s istodobnom primjenom valsartana i litija, ta se kombinacija ne preporučuje. Ukoliko je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje razine litija u serumu. Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, zamjene za sol koje sadrže kalij i drugi lijekovi koji mogu povećati razinu kalija Ako se smatra da je neophodna istodobna primjena valsartana i lijeka koji utječe na razinu kalija, savjetuje se praćenje razine kalija u plazmi. Kod istodobne primjene potreban je oprez Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilatnu kiselinu (> 3 g/dan) i neselektivne nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID) Kada se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima, može doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka. Pored toga, istodobna primjena antagonista angiotenzina II i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik od pogoršanja funkcije bubrega i dovesti do porasta kalija u serumu. Zbog toga se preporučuje praćenje funkcije bubrega na početku liječenja, kao i odgovarajuća hidracija bolesnika. Drugi lijekovi Kod ispitivanja interakcija s valsartanom nisu nađene klinički značajne interakcije između valsartana i sljedećih lijekova: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid. Pedijatrijski bolesnici Kod hipertenzije u djece i adolescenata, gdje su u podlozi česte abnormalnosti bubrega, preporučuje se oprez u slučaju istodobne primjene valsartana i drugih lijekova koji inhibiraju sustav renin angiotenzin aldosteron što može dovesti do povišenja kalija u serumu. Nužno je pažljivo praćenje funkcije bubrega, kao i kalija u serumu. 5

6 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Primjena antagonista receptora angiotenzina II (AIIRA) se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena AIIRA je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4). Epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nije konačan; međutim, mali porast rizika se ne može isključiti. S obzirom da nema podataka iz kontroliranih epidemioloških ispitivanja o riziku kod primjene antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA), smatra se da postoji sličan rizik za ovu klasu lijekova. Ako nastavak liječenja AIIRA-om nije neophodan, u liječenju bolesnica koje planiraju trudnoću potrebno je primijeniti druge antihipertenzivne lijekove, koji imaju utvrđen profil sigurnosti za primjenu tijekom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti te ukoliko je primjereno, započeti liječenje drugim antihipertenzivom. Poznato je da izloženost antagonistima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće dovodi do fetotoksičnosti u ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporavanje okoštavanja lubanje) i neonatalne toksičnosti (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija); također vidjeti dio 5.3 Pretklinički podaci o neškodljivosti. Ako je došlo do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučna provjera funkcije bubrega i kostiju lubanje. Djecu majki koje su uzimale AIIRA potrebno je pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Dojenje S obzirom na nedostupnost informacija o primjeni valsartana tijekom dojenja, Valsacor se tijekom dojenja ne preporučuje. Prednost treba dati drugim lijekovima s bolje utvrđenim profilima sigurnosti za vrijeme dojenja, osobito tijekom dojenja novorođenčeta ili prijevremeno rođenog djeteta. Plodnost Valsartan nema neželjene učinke na reproduktivnu funkciju mužjaka ili ženki štakora u oralnim dozama do 200 mg/kg/dan. Ova je doza 6 puta veća od najviše preporučene doze u čovjeka na temelju mg/m 2 (izračun podrazumijeva oralnu dozu od 320 mg/dan i bolesnika teškog 60 kg). 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima. Pri upravljanju vozilima i strojevima treba imati na umu da se katkada mogu javiti omaglica ili umor. 4.8 Nuspojave U kontroliranim kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika s hipertenzijom, ukupna incidencija nuspojava bila je usporediva s placebom te je u skladu s farmakologijom valsartana. Čini se da incidencija nuspojava nije povezana s dozom ili trajanjem liječenja, a nije uočena ni povezanost sa spolom, dobi ili rasom. Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima, nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, kao i laboratorijski nalazi, navedeni su u nastavku i podijeljeni prema organskim sustavima. Nuspojave su razvrstane prema učestalosti, a najčešće su navedene prve; korištena je sljedeća podjela: vrlo često ( 1/10); često ( 1/100 do < 1/10); manje često ( 1/1000 do < 1/100); rijetko ( 1/

7 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10000), uključujući izolirana izvješća. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su razvrstane prema ozbiljnosti, silaznim redoslijedom. Za nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet, kao i laboratorijske nalaze, nije moguće primijeniti podjelu prema učestalosti te se stoga oni navode s učestalošću nije poznato. - Hipertenzija Poremećaji krvi i limfnog sustava Poremećaji imunološkog sustava Poremećaji metabolizma i prehrane Sniženje hemoglobina, sniženje hematokrita, neutropenija, trombocitopenija Preosjetljivost, uključujući serumsku bolest Povišenje serumskog kalija, hiponatrijemija Poremećaji uha i labirinta Vrtoglavica Krvožilni poremećaji Vaskulitis Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Kašalj Poremećaji probavnog sustava Bolovi u abdomenu Poremećaji jetre i žuči Povišenje vrijednosti testova funkcije jetre, uključujući porast serumskog bilirubina Poremećaji kože i potkožnog tkiva Angioedem, osip, svrbež Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Mialgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Umor Pedijatrijski bolesnici Hipertenzija Zatajenje i oštećenje funkcije bubrega, porast serumskog kreatinina Antihipertenzivni učinak valsartana procijenjen je u dva randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja na 561 pedijatrijskom bolesniku od 6 do 18 godina starosti. S izuzetkom izoliranih gastrointestinalnih poremećaja (poput bolova u abdomenu, mučnine, povraćanja) te omaglice, nisu uočene bitne razlike s obzirom na tip, učestalost i težinu nuspojava u sigurnosnom profilu nuspojava pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 18 godina u usporedbi s onim ranije zabilježenim za odrasle bolesnike. Neurokognitivna procjena i procjena razvoja pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 16 godina nisu pokazale ukupan klinički značajan štetni utjecaj nakon liječenja valsartanom u trajanju do jedne godine. U dvostruko slijepom randomiziranom ispitivanju na 90 djece u dobi od 1 do 6 godina, nakon H kojeg A je L M E D 7

8 slijedio jednogodišnji otvoreni produžetak ispitivanja, zabilježene su dvije smrti te izolirani slučajevi izraženog porasta jetrenih transaminaza. Ovi su se slučajevi dogodili u skupini sa značajnim komorbiditetima. Nije ustanovljena uzročna povezanost s valsartanom. U drugom ispitivanju u kojem je bilo randomizirano 75 djece u dobi od 1 do 6 godina, uz liječenje valsartanom nije došlo do značajnih porasta jetrenih transaminaza niti smrti. Hiperkalijemija je češće primijećena u djece i adolescenata u dobi od 6 do 18 godina sa kroničnom bolesti bubrega u podlozi. Sigurnosni profil uočen u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika nakon infarkta miokarda i/ili zatajenja srca razlikuje se od ukupnog sigurnosnog profila uočenog u hipertenzivnih bolesnika. To može biti povezano s bolesnikovom osnovnom bolešću. Nuspojave koje su se javljale u odraslih bolesnika nakon infarkta miokarda i/ili zatajenja srca su navedene u nastavku: - Stanje nakon infarkta miokarda i/ili zatajenje srca (proučavano samo u odraslih bolesnika) Poremećaji krvi i limfnog sustava Trombocitopenija Poremećaji imunološkog sustava Preosjetljivost, uključujući serumsku bolest Poremećaji metabolizma i prehrane Hiperkalijemija Povišenje serumskog kalija, hiponatrijemija Poremećaji živčanog sustava Često Omaglica, posturalna omaglica Sinkopa, glavobolja Poremećaji uha i labirinta Vrtoglavica Srčani poremećaji Zatajenje srca Krvožilni poremećaji Često Hipotenzija, ortostatska hipotenzija Vaskulitis Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Kašalj Poremećaji probavnog sustava Mučnina, proljev Poremećaji jetre i žuči Povišenje vrijednosti testova funkcije jetre Poremećaji kože i potkožnog tkiva Angioedem Osip, svrbež Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Mialgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često Zatajenje i oštećenje funkcije bubrega Akutno zatajenje bubrega, porast serumskog kreatinina Porast razine ureje u krvi Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Astenija, umor 4.9 Predoziranje Simptomi 8

9 Predoziranje valsartanom može rezultirati izrazitom hipotenzijom, što može dovesti do smanjene razine svijesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka. Liječenje Terapijske mjere ovise o vremenu uzimanja te o vrsti i težini simptoma; pri tome je najvažnije stabilizirati stanje krvnog optoka. Ukoliko nastupi hipotenzija, bolesnika je potrebno staviti u ležeći položaj i korigirati volumen krvi. Valsartan se vjerojatno ne može ukloniti hemodijalizom. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: antihipertenzivi, antagonisti angiotenzina II (valsartan). ATK oznaka: C09CA03. Valsartan je oralno aktivan, potentan i specifičan antagonist receptora angiotenzina II (Ang II). Djeluje selektivno na podvrstu receptora AT 1, koja je odgovorna za poznate učinke angiotenzina II. Povišene razine Ang II u plazmi nakon blokade AT 1 receptora valsartanom mogu stimulirati neblokirani AT 2 receptor, koji vjerojatno djeluje kao protuteža učinku preko AT 1 receptora. Valsartan ne pokazuje nikakvo parcijalno agonističko djelovanje na AT 1 receptor i ima znatno (oko puta) veći afinitet za AT 1 receptor nego za AT 2 receptor. da li se Valsartan veže ili blokira druge hormonske receptore ili ionske kanale za koje se zna da su važni u kardiovaskularnoj regulaciji. Valsartan ne inhibira ACE (poznat i pod nazivom kininaza II) koji pretvara Ang I u Ang II i razgrađuje bradikinin. S obzirom da nema učinka na ACE, niti pojačava učinak bradikinina ili supstancije P, nije vjerojatno da bi antagonisti angiotenzina II bili povezani s kašljem. U kliničkim ispitivanjima u kojima je valsartan bio uspoređivan s ACE inhibitorom, incidencija suhog kašlja je bila značajno (P < 0,05) manja u bolesnika liječenih valsartanom, nego u bolesnika liječenih ACE inhibitorom (2,6 % u odnosu na 7,9 %). U kliničkom ispitivanju u bolesnika s anamnezom suhog kašlja tijekom liječenja ACE inhibitorom, u 19,5 % ispitanika koji su primali valsartan i 19 % ispitanika koji su primali tiazidni diuretik javio se kašalj u usporedbi sa 68,5 % bolesnika liječenih ACE inhibitorom (P < 0,05). Hipertenzija Primjena valsartana u bolesnika s hipertenzijom rezultira sniženjem krvnog tlaka bez utjecaja na frekvenciju otkucaja srca. U većine bolesnika, nakon primjene jednokratne oralne doze, do početka antihipertenzivnog djelovanja dolazi unutar 2 sata, a najjače sniženje krvnog tlaka postiže se unutar 4-6 sati. Antihipertenzivni učinak traje preko 24 sata nakon uzimanja lijeka. Za vrijeme ponovljenog doziranja, antihipertenzivni učinak je prisutan u značajnoj mjeri unutar 2 tjedna, dok se maksimalni učinci postižu unutar 4 tjedna i održavaju tijekom dugotrajnog liječenja. U kombinaciji s hidroklorotiazidom, postiže se značajno dodatno sniženje krvnog tlaka. Nagli prestanak uzimanja valsartana nije bio povezan s povratnom (rebound) hipertenzijom ili drugim štetnim kliničkim događajima. U hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2 i mikroalbuminurijom, pokazalo se da valsartan smanjuje izlučivanje albumina urinom. U ispitivanju MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ocjenjivano je smanjenje izlučivanja albumina urinom (UAE) uz valsartan ( mg/jednom dnevno) u usporedbi s amlodipinom (5-10 mg/jednom dnevno), u 332 bolesnika s dijabetesom tipa 2 (srednja dob: 58 godina; 265 muškaraca) s mikroalbuminurijom (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), normalnim ili povišenim krvnim tlakom i očuvanom renalnom funkcijom (kreatinin u krvi < 120 μmol/l). Nakon 24 tjedna, izlučivanje albumina urinom je bilo smanjeno (p < 0,001) za 42 % ( 24,2 μg/min; 95 % CI: 40,4 do 19,1) uz valsartan i približno 3 % ( 1,7 μg/min; 95 % CI: 5,6 do 14,9) uz amlodipin, unatoč sličnim stopama smanjenja krvnog tlaka u obje skupine. U kliničkom istraživanju pod nazivom The Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) dodatno je ispitivana djelotvornost valsartana u smanjenju izlučivanja albumina urinom u 391 bolesnika s 9

10 hipertenzijom (krvni tlak = 150/88 mmhg) i dijabetesom tipa 2, albuminurijom (srednja vrijednost = 102 μg/min; μg/min) te očuvanom renalnom funkcijom (srednja vrijednost kreatinina u serumu = 80 μmol/l). Bolesnici su randomizirani da primaju jednu od 3 doze valsartana (160, 320 i 640 mg/dan) i liječeni su 30 tjedana. Svrha studije bila je određivanje optimalne doze valsartana za smanjivanje izlučivanja albumina urinom u hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2. Nakon 30 tjedana, izlučivanje albumina urinom bilo je značajno smanjeno za 36 % od početne vrijednosti uz valsartan 160 mg (95 % CI: 22 do 47 %) te za 44 % uz valsartan 320 mg (95 % CI: 31 do 54 %). Zaključeno je da mg valsartana dovodi do klinički značajnog smanjenja izlučivanja albumina urinom u hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2. Nedavni infarkt miokarda Kliničko ispitivanje pod nazivom VALsartan In Acute myocardial infarction (VALIANT) bilo je randomizirano, kontrolirano, multinacionalno, dvostruko slijepo ispitivanje na bolesnika s akutnim infarktom miokarda te znakovima, simptomima ili radiološkim dokazom kongestivnog zatajenja srca i/ili dokazom sistoličke disfunkcije lijeve klijetke (koja se očitovala ejekcijskom frakcijom 40 % na radionuklidnoj ventrikulografiji ili 35 % na ehokardiografiji ili ventrikularnoj kontrastnoj angiografiji). Bolesnici su bili randomizirani unutar 12 sati do 10 dana nakon početka simptoma infarkta miokarda na valsartan, kaptopril ili kombinaciju oba. Srednje trajanje liječenja bilo je dvije godine. Primarni ishod bilo je vrijeme do smrti od bilo kojeg uzroka (ukupnog mortaliteta). Valsartan je bio jednako učinkovit kao i kaptopril u smanjivanju ukupnog mortaliteta. Ukupni mortalitet bio je sličan u skupini koja je primala valsartan (19,9 %), kaptopril (19,5 %), i valsartan + kaptopril (19,3 %). Kombinacija valsartana i kaptoprila nije pružala veću korist od samog kaptoprila. Među valsartanom i kaptoprilom nije bilo razlike s obzirom na ukupni mortalitet temeljen na dobi, spolu, rasi, osnovnoj terapiji ili osnovnoj bolesti. Valsartan je također bio učinkovit u produljenju vremena do nastanka te smanjenju kardiovaskularnog mortaliteta, hospitalizacije zbog zatajenja srca, opetovanog infarkta miokarda, aresta srca koji je odgovorio na resuscitaciju te moždanog udara bez smrtnog ishoda (sekundarni kompozitni ishod). Sigurnosni profil valsartana bio je u skladu s kliničkim tijekom bolesnika liječenih nakon infarkta miokarda. Što se tiče funkcije bubrega, udvostručenje kreatinina u serumu primijećeno je u 4,2 % bolesnika liječenih valsartanom, 4,8 % bolesnika liječenih valsartanom + kaptoprilom i 3,4 % bolesnika liječenih kaptoprilom. Isključenje zbog raznih tipova disfunkcije bubrega nastalo je u 1,1 % bolesnika liječenih valsartanom, 1,3 % bolesnika liječenih valsartanom + kaptoprilom i 0,8 % bolesnika liječenih kaptoprilom. Ocjena funkcije bubrega mora biti uključena u procjenu bolesnika nakon infarkta miokarda. Nije bilo razlike u ukupnom mortalitetu, kardiovaskularnom mortalitetu ili morbiditetu kad su beta blokatori primjenjivani zajedno s kombinacijom valsartan + kaptopril, samim valsartanom ili samim kaptoprilom. Neovisno o liječenju, mortalitet je bio niži u skupini bolesnika liječenih beta blokatorom, što upućuje na to da je poznata korist beta blokatora u ovoj skupini bila održana u ovom ispitivanju. Zatajenje srca Kliničko ispitivanje pod nazivom Val-HeFT bilo je randomizirano, kontrolirano, multicentrično kliničko ispitivanje valsartana u usporedbi s placebom na morbiditet i mortalitet u 5010 bolesnika sa zatajenjem srca NYHA razreda II (62 %), III (36 %) te IV (2 %) koji su primali uobičajenu terapiju, a imali su LVEF <40 % i unutarnji dijastolički promjer lijeve klijetke (LVIDD) >2,9 cm/m 2. Osnovna terapija uključivala je ACE inhibitore (93 %), diuretike (86 %), digoksin (67 %) i beta blokatore (36 %). Srednje trajanje praćenja bilo je skoro dvije godine. Srednja dnevna doza valsartana u Val- HeFT bila je 254 mg. Ispitivanje je imalo dva primarna ishoda: ukupni mortalitet (vrijeme do smrti) te kompozitni mortalitet i morbiditet od zatajenja srca (vrijeme do prvog događaja) definirani kao smrt, iznenadna smrt s resuscitacijom, hospitalizacija zbog zatajenja srca ili primjena intravenskih inotropa ili vazodilatatora kroz četiri ili više sati bez hospitalizacije. Ukupni mortalitet bio je sličan (p=ns) u skupini koja je primala valsartan (19,7 %) i placebo (19,4 %). Primarna korist bila je 27,5 % (95 % CI: 17 do 37 %) smanjenje rizika za vrijeme od prvog zatajenja srca (13,9 % u usporedbi sa 18,5 %). Za bolesnike koji su primali trostruku kombinaciju ACE inhibitora, beta blokatora i valsartana izgledalo je da rezultati govore u korist placeba (kompozitni mortalitet i morbiditet bio je 21,9 % u placebo skupini u odnosu na 25,4 % u skupini na valsartanu). U podskupini bolesnika koji nisu primali ACE inhibitor (n=366), korist s obzirom na morbiditet bila je najveća. U ovoj podskupini ukupni mortalitet bio je značajno smanjen uz valsartan u usporedbi H s A L M E D 10

11 placebom za 33 % (95 % CI: 6 % do 58 %) (17,3 % za valsartan u odnosu na 27,1 % za placebo), a rizik od kompozitnog mortaliteta i morbiditeta bio je značajno smanjen za 44 % (24,9 % za valsartan u odnosu na 42,5 % za placebo). U bolesnika koji su primali ACE inhibitor bez beta blokatora ukupni mortalitet bio je sličan (p=ns) u skupini na valsartanu (21,8 %) i skupini na placebu (22,5 %). Rizik od kompozitnog mortaliteta i morbiditeta bio je značajno smanjen za 18,3 % (95 % CI: 8 % do 28 %) uz valsartan u odnosu na placebo (31,0 % u odnosu na 36,3 %). U cjelokupnoj Val-HeFT ispitivanoj skupini, u bolesnika liječenih valsartanom došlo je do značajnog poboljšanja NYHA razreda, kao i znakova i simptoma zatajenja srca, uključujući dispneju, umor, edem i krepitacije u usporedbi s placebom. Bolesnici liječeni valsartanom imali su bolju kvalitetu života (prema promjeni na Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life ljestvici od početne do ishodišne vrijednosti), u odnosu na placebo. Ejekcijska frakcija u bolesnika liječenih valsartanom bila je značajno povišena, a LVIDD značajno smanjen od osnovnog do ishodišnog u usporedbi s placebom. Pedijatrijski bolesnici Hipertenzija Antihipertenzivni učinak valsartana ocjenjivan je u četiri randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja na 561 pedijatrijskom bolesniku u dobi od 6 do 18 godina te na 165 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 6 godina. Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava te pretilost bila su najčešća podležeća stanja koja su mogla potencijalno doprinijeti hipertenziji, a nalazila su se u djece uključene u ova ispitivanja. Kliničko iskustvo u djece od 6 ili više godina starosti U kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 261 pedijatrijska bolesnika s hipertenzijom u dobi od 6 do 16 godina, bolesnici tjelesne težine <35 kg primali su tablete od 10, 40 ili 80 mg valsartana dnevno (nisku, srednju i visoku dozu), a bolesnici tjelesne težine 35 kg primili su tablete od 20, 80, i 160 mg valsartana dnevno (nisku, srednju i visoku dozu). Nakon 2 tjedna, valsartan je snizio i sistolički i dijastolički krvni tlak u opsegu ovisnom o dozi. Ukupno, tri razine doze valsartana (niska, srednja i visoka) značajno su smanjile sistolički krvni tlak za 8, 10, 12 mm Hg u odnosu na početnu vrijednost. Bolesnici su ponovno randomizirani te su ili nastavili primati istu dozu valsartana ili im je terapija zamijenjena placebom. U bolesnika koji su nastavili primati srednje i visoke doze valsartana, najniži sistolički krvni tlak bio je -4 i -7 mm Hg niži nego u bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika koji su primali nisku dozu valsartana, najniži sistolički krvni tlak bio je sličan onom u bolesnika koji su primali placebo. Sveukupno, antihipertenzivni učinak valsartana ovisan o dozi bio je konzistentan u svim demografskim podskupinama. U drugom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 300 pedijatrijskih bolesnika s hipertenzijom u dobi od 6 do 18 godina, bolesnici koji su ispunjavali kriterije za uključenje randomizirani su da primaju tablete valsartana ili enalaprila kroz 12 tjedana. Djeca s tjelesnom težinom 18 kg i <35 kg primala su valsartan od 80 mg ili enalapril od 10 mg; ona između 35 kg i <80 kg primala su valsartan od 160 mg ili enalapril od 20 mg; ona s 80 kg primala su valsartan od 320 mg ili enalapril od 40 mg. Smanjenje sistoličkog krvnog tlaka bilo je usporedivo u bolesnika koji su primali valsartan (15 mmhg) i enalapril (14 mm Hg) (p-vrijednost ne-inferiornosti <0,0001). Konzistentni rezultati zabilježeni su za dijastolički krvni tlak sa smanjenjem od 9,1 mmhg te 8,5 mmhg uz valsartan odnosno enalapril. Kliničko iskustvo u djece mlađe od 6 godina Dva su klinička ispitivanja provedena u bolesnika u dobi od 1 do 6 godina, jedno na 90, a drugo na 75 bolesnika. Nijedno dijete mlađe od 1 godine nije uključeno u ova ispitivanja. U prvom ispitivanju, djelotvornost valsartana je potvrđena u usporedbi s placebom, ali nije se mogao dokazati odgovor ovisan o dozi. U drugom ispitivanju, više doze valsartana bile su povezane s većim sniženjem krvnog tlaka, ali trend odgovora ovisnog o dozi nije imao statističku značajnost te razlika liječenja u usporedbi s placebom nije bila značajna. Zbog ovih nedosljednosti, valsartan se ne preporučuje u ovoj dobnoj skupini (vidjeti dio 4.8). Europska agencija za lijekove (European Medicines Agency, EMA) odustala je od zahtjeva za 11

12 podnošenje rezultata ispitivanja s valsartanom na svim podskupinama pedijatrijskih bolesnika sa zatajenjem srca te zatajenjem srca nakon nedavnog infarkta miokarda. Vidjeti dio 4.2 za podatke o primjeni u djece. 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Nakon oralne primjene samo valsartana, vršne koncentracije valsartana u plazmi postižu se za 2 4 sata s tabletama, a 1-2 sata s formulacijom u obliku otopine. Srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 23 % s tabletama, odnosno 39 % s formulacijom u obliku otopine. Hrana smanjuje ekspoziciju valsartanu (mjereno pomoću AUC) za približno 40 %, a vršnu koncentraciju u plazmi (C max ) za približno 50 %, iako su koncentracije valsartana u plazmi oko 8 h nakon doziranja slične u skupinama nakon uzimanja hrane i natašte. Međutim, to smanjenje AUC nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog učinka te se zbog toga valsartan može primijeniti sa ili bez hrane. Raspodjela Volumen raspodjele valsartana u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene iznosi približno 17 litara, što govori da se valsartan ne raspodjeljuje značajno u tkiva. Valsartan se u velikoj mjeri veže na proteine u serumu (94 97 %), uglavnom na serumski albumin. Biotransformacija Valsartan se znatnije ne biotransformira jer se samo oko 20 % doze može naći u obliku metabolita. Hidroksi metabolit je identificiran u plazmi u niskim koncentracijama (manje od 10 % AUC valsartana). Taj metabolit je farmakološki inaktivan. Izlučivanje Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku razgradnje (t 1/2α < 1 h i t 1/2β oko 9 h). Valsartan se prvenstveno uklanja putem žuči u stolicu (oko 83 % doze) i putem bubrega u urin (oko 13 % doze), uglavnom u nepromijenjenom obliku. Nakon intravenske primjene, plazmatski klirens valsartana iznosi oko 2 l/h, a njegov renalni klirens iznosi 0,62 l/h (oko 30 % od ukupnog klirensa). Poluvrijeme valsartana iznosi 6 sati. U bolesnika sa zatajenjem srca (samo 40mg, 80mg i 160mg): Prosječno vrijeme do postizanja vršne koncentracije i poluvrijeme eliminacije valsartana u bolesnika sa zatajenjem srca slični su onima zabilježenim u zdravih dobrovoljaca. AUC i C max vrijednosti za valsartan gotovo su proporcionalne porastu doze unutar kliničkog raspona doza (40 do 160 mg dva puta dnevno). Prosječno nakupljanje je oko 1,7. Prividni klirens valsartana nakon oralne primjene je približno 4,5 l/h. Dob ne utječe na prividni klirens u bolesnika sa zatajenjem srca. Posebne populacije Stariji U nekih starijih ispitanika opažena je nešto veća sustavna izloženost valsartanu nego u mladih ispitanika; međutim, to se nije pokazalo klinički značajnim. Oštećenje funkcije bubrega Kao što se i očekuje za tvar čiji bubrežni klirens iznosi samo 30 % od ukupnog plazmatskog klirensa, nije opažena korelacija između renalne funkcije i sustavne ekspozicije valsartanu. Zbog toga nije neophodna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina >10 ml/min). Trenutno nema iskustava o sigurnoj primjeni u bolesnika s klirensom kreatinina <10 ml/min i u bolesnika na dijalizi te stoga u tih bolesnika valsartan treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Valsartan je u velikoj mjeri vezan na proteine u plazmi pa nije vjerojatno da bi se mogao odstraniti dijalizom. Oštećenje funkcije jetre Približno 70 % apsorbirane doze se eliminira putem žuči, uglavnom u nepromijenjenom obliku. Valsartan ne podliježe nikakvoj značajnoj biotransformaciji. Udvostručenje ekspozicije (AUC) 12

13 opaženo je u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Međutim, nije opažena korelacija između koncentracije valsartana u plazmi i stupnja poremećaja funkcije jetre. Valsartan nije ispitivan u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4). Pedijatrijski bolesnici U ispitivanju na 26 pedijatrijskih bolesnika s hipertenzijom (u dobi od 1 do 16 godina) koji su dobili pojedinačnu dozu otopine valsartana (prosječno: 0,9 do 2 mg/kg, s maksimalnom dozom od 80 mg), klirens (litre/h/kg) valsartana bio je usporediv kroz čitav raspon dobi od 1 do 16 godina te sličan onome u odraslih koji su primali istu formulaciju. Poremećaj funkcije bubrega Primjena u pedijatrijskih bolesnika s klirensom kreatinina <30 ml/min te pedijatrijskih bolesnika na dijalizi nije ispitivana, stoga se valsartan ne preporučuje za primjenu u ovih bolesnika. U pedijatrijskih bolesnika s klirensom kreatinina >30 ml/min nije potrebna prilagodba doze. Nužno je pažljivo pratiti funkciju bubrega i kalij u serumu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci ne otkrivaju posebnu opasnost za ljude, na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. U štakora, toksične doze za majku (600 mg/kg/dan) tijekom zadnjih dana gestacije i laktacije dovele su do smanjenja preživljavanja, manjeg prirasta težine i odgođenog razvoja (odvajanje uške i otvaranje ušnog kanala) u mladunčadi (vidjeti dio 4.6). Te doze u štakora (600 mg/kg/dan) su približno 18 puta veće od maksimalne preporučene doze u čovjeka na temelju mg/m 2 (izračuni podrazumijevaju oralnu dozu od 320 mg/dan i bolesnika od 60 kg). U nekliničkim ispitivanjima sigurnosti primjene, visoke doze valsartana (200 do 600 mg/kg tjelesne težine) uzrokovale su u štakora smanjenje parametara koji se odnose na crvene krvne stanice (eritrociti, hemoglobin, hematokrit) i dokaz promjena renalne hemodinamike (blago povišena urea u plazmi te renalna tubularna hiperplazija i bazofilija u mužjaka). Te doze u štakora (200 i 600 mg/kg/dan) su približno 6 i 18 puta veće od maksimalne preporučene doze u čovjeka, na temelju mg/m 2 (izračuni podrazumijevaju oralnu dozu od 320 mg/dan i bolesnika od 60 kg). U marmozeta pri sličnim dozama promjene su bile slične, premda teže, osobito u bubregu gdje su te promjene progredirale do nefropatije, što je uključivalo povišenje ureje i kreatinina. Hipertrofija renalnih jukstaglomerularnih stanica također je opažena u obje vrste. Smatra se da su sve promjene bile uzrokovane farmakološkim djelovanjem valsartana, koje dovodi do prolongirane hipotenzije, osobito u marmozeta. Izgleda da kod primjene valsartana u terapijskim dozama u čovjeka, hipertrofija renalnih jukstaglomerularnih stanica nema nikakvog značaja. Pedijatrijski bolesnici Svakodnevna oralna primjena valsartana novorođenim/mladim štakorima (od dana 7 do dana 70 nakon okota) u niskim dozama od 1 mg/kg/dan (oko % maksimalne preporučene pedijatrijske doze od 4 mg/kg/dan na temelju sistemske izloženosti) dovele su do trajnog, ireverzibilnog oštećenja bubrega. Ovi gore opisani učinci predstavljaju očekivani prenaglašeni farmakološki učinak inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima i blokatora angiotenzina II tipa 1; takvi su učinci primijećeni ukoliko štakori dobivaju terapiju tijekom prvih 13 dana života. Ovo se razdoblje poklapa s 36 tjedana gestacije u ljudi, što se povremeno može produžiti sve do 44 tjedna od začeća u ljudi. Štakori su u ispitivanju valsartana na mladunčadi dobivali doze sve do dana 70 te se učinci na sazrijevanje bubrega (u postnatalnih 4-6 tjedana) ne mogu isključiti. Funkcionalno sazrijevanje bubrega je trajan proces unutar prve godine života ljudi. Posljedično, klinički značaj u djece <1 godine ne može se isključiti, ali pretklinički podaci ne upućuju na opasnost za sigurnu primjenu u djece starije od 1 godine. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari 13

14 Jezgra laktoza hidrat celuloza, mikrokristalična povidon karmelozanatrij, umrežena silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat Film ovojnica za tablete od 40 mg hipromeloza titanijev dioksid (E171) makrogol 4000 žuti željezov oksid (E172) Film ovojnica za tablete od 80 mg hipromeloza titanijev dioksid (E171) makrogol 4000 crveni željezov oksid (E172) Film ovojnica za tablete od 160 mg hipromeloza titanijev dioksid (E171) makrogol 4000 žuti željezov oksid (E172) crveni željezov oksid (E172) 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 3 godine. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati na temperaturi ispod 30 C u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakiranja (spremnika) 28 (4 x 7) filmom obloženih tableta u (PVC/PE/PVDC//Al) blisteru. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih uputa za uporabu i rukovanje. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET KRKA-FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, Zagreb, Hrvatska 14

15 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Valsacor filmom obložene tablete 40 mg:up/i /06-01/527 Valsacor filmom obložene tablete 80 mg: UP/I /06-01/528 Valsacor filmom obložene tablete 160 mg: UP/I /06-01/ DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET /- 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Siječanj,