SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA. Pomoćne tvari: svaka kapsula sadrži 101 mg laktoza hidrata. Za ostale pomoćne tvari vidjeti dio 6.1.

Transcript

1 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA LIPIDIL 200 mg tvrde kapsule SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 kapsula sadrži 200 mg fenofibrata. Pomoćne tvari: svaka kapsula sadrži 101 mg laktoza hidrata. Za ostale pomoćne tvari vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Kapsula, tvrda. Narančaste tvrde želatinske kapsule. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Lipidil 200 mg je indiciran kao dodatak dijeti i drugom nefarmakološkom liječenju (npr. tjelovježba, smanjenje tjelesne težine) za sljedeće: - Liječenje teške hipertrigliceridemije sa ili bez niskog HDL kolesterola. - Miješana hiperlipidemija kada su statini kontraindicirani ili ih bolesnik ne podnosi. - Miješana hiperlipidemija kod bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom, kao dodatak statinima kada trigliceridi i HDL kolesterol nisu odgovarajuće kontrolirani Doziranje i način primjene Doziranje: Odrasli Preporučena početna doza je jedna kapsula od 200 mg fenofibrata dnevno. Lipidil 200 mg treba uvijek uzeti uz jelo jer se slabije apsorbira iz praznog želuca. Dijetetske mjere, uvedene prije početka uzimanja lijeka, treba nastaviti provoditi. Stariji bolesnici Kod starijih bolesnika s očuvanom funkcijom bubrega preporučuje se doza uobičajena za odrasle. Bolesnici s oslabljenom funkcijom bubrega Bolesnicima s oslabljenom funkcijom bubrega doza će se možda morati smanjiti ovisno o klirensu kreatinina. Bolest jetre Primjena u osoba s bolesti jetre nije ispitivana. Način primjene: Kapsule treba progutati cijele, s vodom Kontraindikacije - insuficijencija jetre (uključujući bilijarnu cirozu i neobjašnjeni trajni poremećaj funkcije jetre npr. trajno povećanje transaminaza u serumu) - teška jetrena ili bubrežna disfunkcija 1/9

2 - primjena u djece (mlađi od 18 godina) - preosjetljivost na djelatnu tvar ili na bilo koji drugi sastojak lijeka - poznata fotoalergija ili fototoksična reakcija pri uzimanju fibrata ili ketoprofena - bolest žučnog mjehura - kronični ili akutni pankreatitis, osim u slučaju akutnog pankreatitisa zbog teške hipertrigliceridemije 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Sposobnost fenofibrata/fenofibrične kiseline da utječu na metabolizam drugih lijekova nije još u potpunosti ispitana in vitro ili in vivo. Interakcije se ne mogu predvidjeti te je stoga potreban oprez pri istodobnoj primjeni fenofibrata s drugim lijekovima. Jetrena funkcija U nekih se bolesnika javlja umjereno povišenje transaminaza, koje rijetko utječe na liječenje. Ipak, preporučuje se kontrolirati razinu transaminaza svaka tri mjeseca tijekom prvih 12 mjeseci liječenja, a nakon toga periodično. Liječenje treba prekinuti ako vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) porastu više od 3 puta iznad gornje granice referentnog raspona. Kada se pojave simptomi hepatitisa (npr. žutica, pruritus), potrebno je učiniti laboratorijske testove i razmotriti prekid liječenja fenofibratom. Gušterača Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa u bolesnika koji su uzimali fenofibrat (vidjeti 4.3. i 4.8.). Razlog može biti izostanak učinka lijeka u bolesnika s teškom hipertrigliceridemijom, izravan učinak lijeka ili sekundarno zbog začepljenja žučovoda žučnim kamencima ili pijeskom. Mišići Prijavljena je mišićna toksičnost, uključivši vrlo rijetke slučajeve rabdomiolize pri primjeni fibrata kao i ostalih lijekova za sniženje razine lipida. Pojavnost tih poremećaja raste u slučajevima hipoalbuminemije i otprije prisutne insuficijencije bubrega. Na mišićnu toksičnost valja posumnjati u bolesnika s difuznom mijalgijom, miozitisom, grčevima i slabošću mišića i/ili znatno povišenim vrijednostima CPK-a (više od pet puta većim od gornje granice referentnih vrijednosti). U takvim slučajevima primjenu fenofibrata treba prekinuti. U bolesnika s rizikom od miopatije i/ili rabdomiolize, uključivši starije od 70 godina, zatim onih s nasljednim poremećajima mišića u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi, bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega, s hipotireozom te u onih koji konzumiraju mnogo alkohola povećan je rizik od rabdomiolize. U tih bolesnika treba pažljivo odvagnuti omjer između rizika i koristi liječenja fenofibratom. Rizik od mišićne toksičnosti može se povećati i ako se lijek uzima istodobno s drugim fibratom ili inhibitorom reduktaze HMG-CoA, posebno u slučajevima otprije prisutne bolesti mišića. Slijedom toga, istodobno uzimanje fenofibrata i statina smije se propisati samo bolesnicima s teškom kombiniranom dislipidemijom i visokim srčano-žilnim rizikom, bez bolesti mišića u anamnezi. Pri takvom kombiniranom liječenju nužan je oprez, a u bolesnika treba pozorno pratiti moguću pojavu znakova mišićne toksičnosti. Bubrežna funkcija Kod oslabljene funkcije bubrega doza fenofibrata će se možda morati smanjiti, ovisno o klirensu kreatinina (vidjeti 4.2.). Smanjenje doze treba razmotriti u starijih bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega. 2/9

3 Treba prekinuti uzimanje lijeka u slučaju da vrijednost kreatinina bude >50% gornje granice referentnog raspona. Preporučuje se pratiti vrijednost kreatinina tijekom prva tri mjeseca nakon početka uzimanja lijeka, a nakon toga periodično (za doziranje vidjeti dio 4.2). U bolesnica s hiperlipidemijom koje uzimaju estrogene ili estrogenske kontraceptive treba razlučiti je li hiperlipidemija primarna ili sekundarna (moguće povišene vrijednosti lipida prouzročene peroralnim estrogenom). Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi smjeli uzimati ovaj lijek Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Peroralni antikoagulansi Fenofibrat pojačava djelovanje peroralnih antikoagulansa i može povećati rizik od krvarenja. Preporučuje se na početku terapije dozu antikoagulansa smanjiti za oko trećinu i potom prilagođavati u skladu s INR-om (International Normalised Ratio, međunarodni normalizirani omjer). Ova se kombinacija lijekova stoga ne preporuča. Ciklosporin Istodobna primjena 200 mg fenofibrata jednom dnevno i ciklosporina nije značajno utjecala na farmakokinetičke parametre u stanju dinamičke ravnoteže ciklosporina u bolesnika s transplantiranim srcem. Ipak, prijavljeni su teški slučajevi reverzibilnog oštećenja bubrežne funkcije pri istodobnoj primjeni fenofibrata i ciklosporina. Stoga bubrežnu funkciju u tih bolesnika treba pozorno pratiti, a u slučaju teškog odstupanja laboratorijskih pokazatelja prekinuti uzimanje fenofibrata. Inhibitori reduktaze HMG-CoA ili ostali fibrati Uzima li se fenofibrat istodobno s inhibitorima reduktaze HMG-CoA ili ostalim fibratima, povećava se rizik od ozbiljne mišićne toksičnosti. Stoga se kombinacija tih lijekova mora davati oprezno, uz pozorno praćenje moguće pojave znakova mišićne toksičnosti (vidjeti 4.4.). Glitazoni Zabilježeni su slučajevi reverzibilnog paradoksalnog sniženja razine HDL kolesterola tijekom istodobne primjene fenofibrata i glitazona. Stoga se preporučuje pratiti HDL kolesterol ukoliko se dodaje jedan od ovih lijekova te prekinuti jedan od ta dva lijeka ukoliko je HDL kolesterol prenizak. Enzimi citokrom P450 In vitro ispitivanja na ljudskim mikrosomima jetre pokazuju da fenofibrat i fenofibrična kiselina nisu inhibitori citokroma (CYP) P450 izoforme CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP 1A2, slabi su inhibitori CYP2C19 i CYP2A6 te blagi do umjereni inhibitori CYP2C9 u terapijskim koncentracijama. Bolesnici koji istodobno dobivaju fenofibrat i lijekove uske terapijske širine koji se metaboliziraju putem CYP2C19, CYP2A6, i osobito putem CYP2C9, treba pažljivo pratiti i ako je potrebno preporuča se prilagodba doze tih lijekova. Ostalo 3/9

4 Sposobnost fenofibrata/fenofibrične kiseline da utječu na metabolizam drugih lijekova nije još u potpunosti ispitana in vitro ili in vivo. Interakcije se ne mogu predvidjeti te je stoga potreban oprez pri istodobnoj primjeni fenofibrata s drugim lijekovima. In vitro studije interakcija pokazuju istiskivanje fenilbutazona s mjesta vezanja na proteinima plazme Trudnoća i dojenje Nema primjerenih podataka o primjeni fenofibrata u trudnica. Pokusima u životinja nisu dokazani nikakvi teratogeni učinci. Uočeni su embriotoksični učinci pri dozama koje izazivaju maternalnu toksičnost (vidjeti 5.3.). Mogući rizici u čovjeka nisu poznati. Nema podataka o izlučivanju fenofibrata i/ili njegovih metabolita u majčino mlijeko. Stoga se ne preporučuje propisivanje fenofibrata trudnicama ili dojiljama Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Lipidil 200 mg nema učinak ili ima zanemariv učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nuspojave Najčešće prijavljene nuspojave tijekom terapije fenofibratima su poremećaji probave, želuca i crijeva. Sljedeće nuspojave su zabilježene tijekom placebom kontroliranih kiničkih ispitivanja (n=2344) s dolje naznačenom učestološću: MedDRA organski sustav Česte 1/100, <1/10 Manje česte 1/1000, <1/100 Rijetke 1/10000, <1/1000 Vrlo rijetke <1/10000 Nepoznato a krvi i limfnog sustava Smanjenje vrijednosti hemoglobina i broja leukocita imunološkog sustava Preosjetljivost živčanog sustava Glavobolja Umor i vrtoglavica Krvožilni poremećaji Tromboembolija (plućna embolija, duboka venska tromboza)* dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Intersticijske pneumopatije probavnog Umjereni gastrointestinalni Pankreatitis* 4/9

5 sustava znakovi i simptomi (abdominalna bol, mučnina, povraćanje, dijareja, flatulencija) jetre i žuči Povišena transaminaza (vidjeti 4.4.) razina Kolelitijaza Hepatitis (vidjeti 4.4.). kože i potkožnog tkiva Kožna preosjetljivost (npr. osip, svrbež, urtikarija) Alopecija, reakcije fotoosjetljivosti mišićnokoštanog sustava i vezivnog tkiva reproduktivnog sustava i dojki Pretrage Bolesti mišića (npr. mijalgija, miozitis, mišićni grčevi i slabost mišića) Poremećaj seksualne funkcije Povišene vrijednosti serumskog kreatinina Povišene vrijednosti uree Rabdomioliza * Randomiziranim, placebom kontroliranim ispitivanjem "FIELD" provedenim na 9795 bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2, primijećen je statistički značajan porast broja slučajeva pankreatitisa kod bolesnika koji su uzimali fenofibrat u odnosu na bolesnike koji su dobivali placebo (0,8% prema 0,5%; p=0,031). U istome je ispitivanju zabilježen statistički značajan porast incidencije plućne embolije (0,7% u placebo skupini u odnosu na 1,1% u skupini koja je primala fenofibrat; p=0,022) i porast učestalosti duboke venske tromboze koji nije bio statistički značajan (placebo: 1,0% [48/4900 bolesnika] u odnosu na fenofibrat 1,4% [67/4895 bolesnika]; p=0,074). a Dodatno slučajevima prijavljenim tijekom kliničkih ispitivanja, sljedeće nuspojave su zabilježene spontano nakon stavljanja lijeka Lipidil 200 mg u promet. Točna učestalost se ne može procijeniti iz raspoloživih podataka te se stoga klasificira kao Nepoznato : - dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: intersticijska plućna bolest. - mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: rabdomioliza Predoziranje Zabilježeni su samo rijetki slučajevi predoziranja fenofibratom. U većini slučajeva nisu prijavljeni simptomi predoziranja. 5/9

6 Nema poznatog specifičnog antidota. Posumnja li se na predoziranje, treba provesti simptomatsko liječenje i primjerene potporne mjere. Fenofibrat se ne može ukloniti hemodijalizom. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva PRIPRAVCI KOJI MODIFICIRAJU LIPIDE (HIPOLIPEMICI), ČISTI / FIBRATI ATK oznaka: C10AB05 Učinak fenofibrata na snižavanje lipida, uočen u kliničkoj praksi, objašnjen je in vivo u transgeničnih miševa i na kulturama humanih hepatocita putem receptora aktiviranih proliferatorom peroksisoma, tipa alfa (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha, PPAR ). Aktivacijom PPARα, fenofibrat pospješuje lipolizu i uklanjanje iz plazme aterogenih čestica bogatih trigliceridima, tako da aktivira lipoprotein-lipazu i smanji sintezu apoproteina C3. Aktivacijom PPAR pojačava se i sinteza apoproteina A1 i A2, te HDL kolesterola. Navedeni učinci fenofibrata na lipoproteine imaju za posljedicu smanjenje frakcija vrlo male i male gustoće (VLDL i LDL) koje sadrže apoprotein B i povišenje frakcije visoke gustoće (HDL) s apoproteinima A1 i A2. Uz to, modulacijom sinteze i katabolizma frakcija VLDL-a, fenofibrat pospješuje uklanjanje LDL-a i smanjuje razinu malih gustih LDL čestica koje su povišene kod aterogenoga lipoproteinskog fenotipa, čestog poremećaja kod bolesnika s rizikom od koronarne bolesti srca. Tijekom kliničkih ispitivanja fenofibrata, razina ukupnog kolesterola smanjila se za 20 do 25%, triglicerida za 40 do 50%, a razina HDL-kolesterola porasla je za 10 do 30%. U bolesnika s hiperkolesterolemijom, u kojih se razina LDL-kolesterola snizila za 20 do 35%, ukupni učinak na kolesterol očitovao se i u vidu smanjenja omjera ukupni kolesterol/hdl-kolesterol, LDL-kolesterol/HDL-kolesterol i Apo B/Apo A1. Svi su oni pokazatelji aterogenog rizika. U bolesnika s povišenom razinom fibrinogena i Lp(a) koji su uzimali fenofibrat u kliničkim ispitivanjima, uočeno je značajno sniženje tih pokazatelja. Epidemiološke studije su ukazale na pozitivnu korelaciju između povišene razine lipida u serumu i povećanog rizika za koronarnu bolest srca. Potreba kontrole takvih dislipidemija čini liječenje fenofibratom osnovanim. Ipak, moguće korisne i neželjene dugoročne posljedice fibrata u liječenju hiperlipidemija još su predmet znanstvenih rasprava. Postoje dokazi da liječenje fibratima može smanjiti učestalost događaja vezanih uz koronarnu srčanu bolest, ali nije pokazano smanjenje ukupne smrtnosti u primarnoj ili sekundarnoj prevenciji kardiovaskularne bolesti. Kliničko ispitivanje Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) bilo je randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje na 5518 bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 koji su liječeni fenofibratom kao dodatkom simvastatinu. Liječenje fenofibratom uz simvastatin nije pokazalo značajne razlike u usporedbi s monoterapijom simvastatinom u smislu složenog primarnog ishoda, koji je obuhvaćao nefatalni infarkt 6/9

7 miokarda, nefatalni moždani udar i kardiovaskularnu smrt (omjer hazarda, [HR] 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; apsolutno smanjenje rizika: 0,74%). U unaprijed definiranoj podskupini bolesnika s dislipidemijom, definiranih kao oni u najnižoj trećini HDL-C ( 34 mg/dl ili 0,88 mmol/l) i najvišoj trećini triglicerida ( 204 mg/dl ili 2,3 mmol/l) kao početnoj vrijednosti, terapija fenofibrata sa simvastatinom pokazala je relativno smanjenje od 31% u usporedbi s monoterapijom simvastatinom za složeni primarni ishod (omjer hazarda [HR] 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; apsolutno smanjenje rizika: 4,95%). Analiza druge unaprijed definirane podskupine je pokazala statistički značajni utjecaj spola na ishod liječenja (p = 0,01), pokazujući moguću korist liječenja kombiniranom terapijom kod muškaraca (p=0,037), ali potencijalno viši rizik za primarni ishod kod žena liječenih kombiniranom terapijom u usporedbi s monoterapijom simvastatinom (p=0,069). Ovo nije zabilježeno u prethodno navedenoj podskupini bolesnika s dislipidemijom, ali također nije bilo jasnih dokaza koristi kod žena s dislipidemijom liječenih fenofibratom i simvastatinom, a mogući štetan učinak u ovoj podskupini se ne može isključiti. Rezultati DAIS studije (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) pokazali su da fenofibrat značajno smanjuje angiografsku progresiju fokalne koronarne ateroskleroze u bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 i hiperlipoproteinemijom. DAIS studija je dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana studija na 418 bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 i hiperlipoproteinemijom (srednja vrijednost ukupnog kolesterola 5,57 mmol/l, triglicerida 2,54 mmol/l, LDL kolesterola 3,37 mmol/l, HDL kolesterola 1,03 mmol/l). Liječenje fenofibratom u trajanju od prosječno 38 mjeseci rezultiralo je značajnim smanjenjem progresije fokalnih lezija (za 40%) koronarnih arterija, što je utvrđeno kvantitativnom koronarnom angiografijom. Za vrijeme terapije fenofibratom opažena je regresija ksantoma. Dodatno, fenofibrat ima urikozurični učinak Farmakokinetička svojstva Apsorpcija fenofibrata u gastrointestinalnom traktu se povećava kada se uzima s hranom. Pri primjeni mikroniziranog fenofibrata u ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg, koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u rasponu je od 10 do 15 μg/ml. Nakon peroralne primjene, esteraze brzo hidroliziraju fenofibrat do njegovog aktivnog metabolita fenofibrične kiseline. U plazmi se fenofibrat ne može dokazati u nepromijenjenu obliku. Fenofibrična kiselina, glavni metabolit u plazmi, u visokom stupnju se veže za albumin plazme (više od 99%) i može istisnuti antagoniste vitamina K s mjesta njihova vezanja za bjelančevine te pojačati njihov antikoagulantni učinak. Vršne koncentracije u plazmi postižu se približno pet sati nakon peroralne primjene. Poluvijek eliminacije fenofibrične kiseline iznosi približno 20 sati. Lijek se u najvećem dijelu izlučuje u urin: 70% u 24 sata i 88% u 6 dana, a u to vrijeme ukupno izlučivanje u urinu i fecesu postiže 93%. Fenofibrat se uglavnom izlučuje u obliku fenofibrične kiseline (9 do 11%) i njezinih glukuronidnih konjugata. Kinetička ispitivanja nakon kontinuirane primjene pokazala su da se lijek ne akumulira. Fenofibrična kiselina se ne može odstraniti hemodijalizom Neklinički podaci o sigurnosti primjene 7/9

8 Ispitivanjima kronične toksičnosti nisu dobiveni podaci koji bi upućivali na specifičnu toksičnost fenofibrata. Ispitivanja mutagenosti fenofibrata dala su negativne rezultate. Pri visokim dozama uočena je pojava tumora jetre u štakora i miševa, što se pripisuje proliferaciji peroksisoma. Te su promjene specifične za male glodavce i nisu uočene u ostalih životinjskih vrsta. To nije od značenja za terapijsku primjenu u ljudi. Pokusi u miševa, štakora i kunića nisu pokazali nikakve teratogene učinke. Uočena je embriotoksičnost pri rasponu doza koje izazivaju materinsku toksičnost. Pri visokim su dozama uočeni produljenje gestacijskog razdoblja i teškoće pri koćenju. Nisu uočeni nikakvi znaci utjecaja na plodnost. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari laktoza hidrat magnezijev stearat škrob prethodno geliran natrijev laurilsulfat krospovidon. Kapsula: Želatina titanijev dioksid (E171) željezov oksid crveni (E172) boja eritrozin (E127) Inkompatibilnosti Nisu poznate Rok valjanosti 3 godine 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na posebnoj temperaturi Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 30 (3x10) kapsula u blisteru (PVC/Al) Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. 8/9

9 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Abbott Laboratories d.o.o. Koranska Zagreb Republika Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I /05-01/ DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET /- 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Lipanj, /9