SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA. Pomoćne tvari: Svaka Epilev 750 mg filmom obložena tableta sadrži 0,31 mg boje Sunset Yellow FCF (E110).

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Epilev 250 mg filmom obložene tablete Epilev 500 mg filmom obložene tablete Epilev 750 mg filmom obložene tablete Epilev 1000 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna filmom obložena tableta sadrži 250 mg levetiracetama. Jedna filmom obložena tableta sadrži 500 mg levetiracetama. Jedna filmom obložena tableta sadrži 750 mg levetiracetama. Jedna filmom obložena tableta sadrži 1000 mg levetiracetama. Pomoćne tvari: Svaka Epilev 750 mg filmom obložena tableta sadrži 0,31 mg boje Sunset Yellow FCF (E110). Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. Plave, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete s razdjelnom crtom na obje strane i utisnutom oznakom "L9TT/250" na jednoj strani. Žute, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete s razdjelnom crtom na obje strane i utisnutom oznakom "L9TT/500" na jednoj strani. Narančaste, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete s razdjelnom crtom na obje strane i utisnutom oznakom "L9TT/750" na jednoj strani. Bijele, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete s razdjelnom crtom na obje strane i utisnutom oznakom "L9TT" na jednoj strani i "1000" na drugoj strani. Razdjelna crta služi za olakšano lomljenje tablete radi lakšeg gutanja, a ne za podjelu na dvije jednake doze. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Levetiracetam je indiciran kao monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja sa ili bez sekundarne generalizacije u bolesnika u dobi od 16. godine s novodijagnosticiranom epilepsijom. Levetiracetam je indiciran kao dodatna terapija: u liječenju parcijalnih napadaja sa ili bez sekundarne generalizacije u odraslih, djece i dojenčadi starije od mjesec dana koji boluju od epilepsije u liječenju miokloničkih napadaja u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina s juvenilnom miokloničkom epilepsijom. u liječenju primarnih generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih i adolescenata, 1

2 starijih od 12 godina s idiopatskom generaliziranom epilepsijom. 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Monoterapija u odraslih i adolescenata u dobi od 16 godina Preporučena početna doza je 250 mg dva puta dnevno koju je nakon dva tjedna potrebno povećati na početnu terapijsku dozu od 500 mg dva puta dnevno. Doza se može dalje povećavati za 250 mg dva puta dnevno svaka dva tjedna, ovisno o kliničkom odgovoru. Maksimalna doza je 1500 mg dva puta dnevno. Dodatna terapija u odraslih ( 18 godina) i adolescenata (12 do 17 godina) od 50 kg i težih Početna je terapijska doza 500 mg dva puta na dan. S ovom se dozom može započeti prvoga dana liječenja. Dnevna doza se može, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti, povećati do 1500 mg dva puta dnevno. Doza se može povećavati ili smanjivati za 500 mg dva puta dnevno svaka dva do četiri tjedna. Posebne skupine bolesnika Stariji bolesnici (65 godina i stariji) U starijih bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega preporučuje se prilagođavanje doze (vidjeti niže u tekstu "Bolesnici s oštećenjem bubrega"). Bolesnici s oštećenjem bubrega Dnevna se doza mora odrediti za svakog bolesnika pojedinačno u skladu s funkcijom bubrega. Za odrasle bolesnike, dozu je potrebno prilagoditi prema sljedećoj tablici. Da bi se ova tablica doziranja mogla koristiti, potrebna je procjena bolesnikovog klirensa kreatinina (CLcr) u ml/min. Klirens kreatinina u ml/min može se procijeniti određivanjem serumskog kreatinina (mg/dl) u odraslih i adolescenata teških 50 kg i više, uz primjenu sljedeće formule: [140-dob (godine) x težina (kg)] CLcr (ml/min) = (x 0,85 za žene) 72 x serumski kreatinin (mg/dl) Zatim se klirens kreatinina (CLcr) prilagodi za površinu tijela (PT) kao što slijedi: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1,73 m 2 )= x 1,73 PT (m 2 ) 2

3 Prilagođavanje doze za odrasle bolesnike i adolescente teže od 50 kg i s oštećenom funkcijom bubrega Skupina Normalna funkcija Blago oštećena Umjereno oštećena Teško oštećena Terminalna faza bubrežne bolesti i bolesnici na dijalizi (1) Klirens kreatinina (ml/min/1,73 m 2 ) > < 30 - Doza i učestalost davanja (l) prvoga dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 750 mg. (2) Nakon dijalize preporučuje se naknadna doza od 250 do 500 mg. 500 do mg dva puta dnevno 500 do mg dva puta dnevno 250 do 750 mg dva puta dnevno 250 do 500 mg dva puta dnevno 500 do mg jedanput dnevno (2) Za djecu s oštećenjem bubrega potrebno je prilagoditi dozu levetiracetama na temelju funkcije bubrega jer je klirens levetiracetama povezan s funkcijom bubrega. Ova se preporuka temelji na ispitivanju u odraslih bolesnika sa oštećenjem bubrega. Klirens kreatinina (CLcr) izražen u ml/min/1,73 m 2 može se za mlade adolescente, djecu i dojenčad procijeniti određivanjem serumskog kreatinina (mg/dl) koristeći sljedeću formulu (Schwartzova formula): Visina (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m 2 ) = Serumski kreatinin (mg/dl) ks = 0,45 za terminski rođenu dojenčad dobi do 1 godine; ks = 0,55 za djecu mlađu od 13 godina; ks = 0,7 za adolescente muškog spola Prilagođavanje doze za dojenčad, djecu i adolescentne bolesnike teške manje od 50 kg s oštećenom funkcijom bubrega Skupina Klirens kreatinina (ml/min/1,73) Dojenčad od 1 do 6 mjeseci Normalna funkcija > 80 7 do 21 mg/kg (0,07 do 0,21 ml/kg) dva puta dnevno Blago oštećenje do 14 mg/kg (0,07 do 0,14 ml/kg) dva puta dnevno Umjereno oštećenje ,5 do 10,5 mg/kg (0,035 do 0,105 ml/kg) dva puta dnevno Teško oštećenje < 30 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do 0,07 ml/kg) Terminalna faza bubrežne bolesti i dva puta dnevno 7 do 14 mg/kg (0,07 do 0,14 ml/kg) Učestalost doziranja (1) Dojenčad od 6 do 23 mjeseca, djeca i adolescenti teški manje od 50 kg 10 do 30 mg/kg (0,10 do 0,30 ml/kg) dva puta dnevno 10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 ml/kg) dva puta dnevno 5 do 15 mg/kg (0,05 do 0,15 ml/kg) dva puta dnevno 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 ml/kg) dva puta dnevno 10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 ml/kg) 3

4 bolesnici na dijalizi (1) jedanput dnevno (2) (4) (3) (5) jedanput dnevno (1) za doze manje od 250 mg kao i za bolesnike koji ne mogu progutati tabletu treba koristiti Epilev 100 mg/ml oralnu otopinu. (2) prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 10,5 mg /kg (0,105 ml/kg) (3) prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 15 mg /kg (0,15 ml/kg) (4) nakon dijalize preporučuje se naknadna doza od 3,5 do 7 mg /kg (0,035 do 0,07 ml/kg) (5) nakon dijalize preporučuje se naknadna doza od 5 do 10 mg /kg (0,05 do 0,10 ml/kg) Oštećenje jetre U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavanje doze. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre, klirens kreatinina može lažno pokazati niži stupanj insuficijencije bubrega. Stoga se preporučuje smanjiti dnevnu dozu održavanja na 50 % kada je klirens kreatinina < 60 ml/min/1,73m 2. Pedijatrijska populacija Liječnik treba propisati najprikladniji farmaceutski oblik i jačinu lijeka u skladu s dobi, tjelesnom težinom i dozom. Za dojenčad i djecu do 6 godina najprikladniji oblik lijeka je levetiracetam oralna otopina. Nadalje, dostupne jačine tableta su neprikladne za početnu primjenu u djece koja imaju manje od 25 kg, za bolesnike koji ne mogu progutati tabletu ili za davanje doza manjih od 250 mg. U svim tim slučajevima treba upotrijebiti levetiracetam oralnu otopinu. Monoterapija Nije utvrđena sigurnost i učinkovitost primjene levetiracetama kao monoterapije u djece i adolescenata mlađih od 16 godina. O tome nema dostupnih podataka. Dodatna terapija za dojenčad u dobi od 6 do 23 mjeseca, djecu od 2 do 11 godina i adolescente od 12 do 17 godina s manje od 50 kg. Za dojenčad i djecu do 6 godina najprikladniji oblik lijeka je levetiracetam oralna otopina. Početna terapijska doza je 10 mg/kg dva puta dnevno. Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti lijeka, doza se može povećati do 30 mg/kg dva puta dnevno. Doza se ne smije mijenjati na način da povećanje ili smanjenje svaka dva tjedna budu veće od 10 mg/kg dva puta dnevno. Valja koristiti najnižu učinkovitu dozu. Doziranje u djece s 50 kg ili više isto je kao i u odraslih. Preporuke doziranja za dojenčad stariju od 6 mjeseci, djecu i adolescente: Težina Početna doza: 10 mg/kg dva puta dnevno Maksimalna doza: 30 mg/kg dva puta dnevno 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dva puta dnevno 180 mg (1,8 ml) dva puta dnevno 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dva puta dnevno 300 mg (3 ml) dva puta dnevno 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dva puta dnevno 450 mg (4,5 ml) dva puta dnevno 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dva puta dnevno 600 mg (6 ml) dva puta dnevno 25 kg 250 mg dva puta dnevno 750 mg dva puta dnevno Iznad 50 kg 500 mg dva puta dnevno 1500 mg dva puta dnevno (1 ) Liječenje djece težine 25 kg i manje treba započeti, po mogućnosti, sa levetiracetam 100 mg/ml oralnom otopinom (2) Doziranje u djece i adolescenata s 50 kg i više isto je kao i u odraslih. Dodatna terapija za dojenčad u dobi od mjesec dana do 6 mjeseci 4

5 Oralna otopina je farmaceutski oblik za uporabu u dojenčadi. Način primjene Filmom obložene tablete moraju se uzeti kroz usta, progutati s dovoljnom količinom tekućine te se mogu uzimati neovisno o obroku. Dnevna doza se daje u dvije jednako podijeljene doze. 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na levetiracetam ili druge derivate pirolidona, ili bilo koju pomoćnu tvar. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Prekid liječenja Sukladno današnjoj kliničkoj praksi, ako se mora prekinuti uporaba levetiracetama, preporučuje se postupni prekid (npr. u odraslih: smanjenje za 500 mg dva puta dnevno svaka dva do četiri tjedna; u dojenčadi starije od 6 mjeseci, djece i adolescenata teških manje od 50 kg : doza se ne smije smanjivati za više od 10 mg/kg dva puta dnevno svaka dva tjedna; u dojenčadi (mlađe od 6 mjeseci): doza se ne smije smanjivati za više od 7 mg/kg dva puta dnevno svaka dva tjedna). Zatajenje bubrega Primjena levetiracetama u bolesnika s oštećenjem bubrega može zahtijevati prilagođavanje doze. U bolesnika s teško oštećenom funkcijom jetre preporučuje se utvrditi funkciju bubrega prije odabira doze (vidjeti dio 4.2). Samoubojstvo U bolesnika koji su liječeni antiepileptičkim lijekovima (uključujući levetiracetam), prijavljeni su slučajevi samoubojstva, pokušaja samoubojstva i samoubilačkih ideja. Metaanalize randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova pokazale su malo povećanje rizika samoubilačkih misli i ponašanja. Mehanizam ovog rizika je nepoznat. Stoga, bolesnike treba pažljivo motriti radi znakova depresije i /ili samoubilačkih misli ili ponašanja te razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnicima (i njihovim njegovateljima) treba savjetovati da potraže medicinski savjet ako se pojave znakovi depresije i/ili samoubilačkih ideje ili ponašanja. Pedijatrijska populacija Farmaceutski oblik tablete nije prilagođen za primjenu u dojenčadi i djece mlađe od 6 godina. Dostupni podaci o primjeni ovog lijeka u djece nisu pokazali da utječe na rast i pubertet. Međutim, nisu poznati dugoročni učinci na učenje, inteligenciju, rast, endokrinu funkciju, pubertet i reproduktivnu sposobnost. Sigurnost primjene i učinkovitost levetiracetama nije temeljito procijenjena u dojenčadi mlađe od 1 godine. Samo je 35 dojenčadi mlađe od 1 godine bilo izloženo lijeku u kliničkim ispitivanjima, od čega ih je samo 13 bilo mlađe od 6 mjeseci. Pomoćne tvari Epilev 750 mg filmom obložene tablete sadrže E110, boju koja može prouzročiti alergijske reakcije. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Antiepileptički lijekovi Rezultati kliničkih ispitivanja na odraslim bolesnicima prije stavljanja lijeka u promet pokazuju da levetiracetam nije utjecao na serumske koncentracije postojećih antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, valproatna kiselina, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin i primidon) te da ovi antiepileptici nisu utjecali na farmakokinetiku levetiracetama. Kako ni u odraslih, tako ni u pedijatrijskih bolesnika koji su primali do 60 mg/kg/dan levetiracetama, 5

6 nema dokaza o klinički značajnim interakcijama s lijekovima. Na temelju retrospektivne procjene farmakokinetičkih interakcija u djece i adolescenata s epilepsijom (4 do 17 godina) potvrđeno je da dodatno oralno liječenje levetiracetamom ne utječe na ravnotežu serumskih koncentracija usporedno primijenjenih karbamazepina i valproata. Međutim, podatci su pokazali da antiepileptici koji induciraju enzimsku aktivnost u djece povisuju klirens levetiracetama za 20%. Prilagođavanje doze pritom nije potrebno. Probenecid Probenecid (500 mg četiri puta dnevno), inhibitor bubrežne tubularne sekrecije, inhibira izlučivanje glavnog metabolita levetiracetama putem bubrega, ali ne i samog levetiracetama. Koncentracija ovog metabolita ipak ostaje niska. Pretpostavlja se da bi ostali lijekovi koji se izlučuju aktivnom tubularnom sekrecijom također mogli smanjiti bubrežni klirens ovog metabolita. Utjecaj levetiracetama na probenecid i druge lijekove koji se aktivno izlučuju (poput nesteroidnih protuupalnih lijekova, sulfonamida, metotreksata) nije poznat. Oralni kontraceptivi i druge farmakokinetičke reakcije Levetiracetam primijenjen u dozi od 1000 mg dnevno nije utjecao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil-estradiola i levonorgestrela); endokrini pokazatelji (luteinizirajuci hormon i progesteron) ostali su nepromijenjeni. Levetiracetam u dozi od 2000 mg dnevno nije utjecao na farmakokinetiku digoksina i varfarina; protrombinsko vrijeme ostalo je nepromijenjeno. Primjena levetiracetama zajedno s digoksinom, oralnim kontraceptivima i varfarinom nije utjecala na farmakokinetiku levetiracetama. Antacidi Ne postoje podaci o utjecaju antacida na apsorpciju levetiracetama. Hrana i alkohol Hrana ne utječe na opseg apsorpcije levetiracetama, ali blago smanjuje brzinu apsorpcije. Ne postoje podaci o interakciji levetiracetama s alkoholom. 4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni levetiracetama u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Primjena levetiracetama tijekom trudnoće se ne preporučuje kao ni u žena u generativnoj dobi koje ne koriste kontracepcijska sredstva, osim ako to nije neophodno. Kao i kod ostalih antiepileptika, fiziološke promjene za vrijeme trudnoće mogu utjecati na koncentraciju levetiracetama. Zabilježena je sniženaj koncentracija levetiracetama tijekom trudnoće. Ovo smanjenje koncentracije bilo je više izraženo tijekom trećeg trimestra (do 60 % u odnosu na bazičnu koncentraciju prije trudnoće). Treba omogućiti prikladno kliničko vođenje trudnica koje uzimaju levetiracetam. Prekid antiepileptičkog liječenja može dovesti do pogoršanja bolesti, što može biti štetno i za majku i za plod. Dojenje Levetiracetam se izlučuje u majčino mlijeko pa se dojenje ne preporučuje. Međutim, ukoliko je liječenje levetiracetamom potrebno tijekom dojenja, treba procijeniti omjer koristi i rizika liječenja uzimajući u obzir važnost dojenja. Plodnost U ispitivanjima na životinjama nije otkriven utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih kliničkih podataka, mogući rizik za ljude je nepoznat. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedena ispitivanja o utjecaju ovog lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. 6

7 Zbog mogućih razlika u osjetljivosti među pojedincima, u nekih bolesnika može se javiti pospanost ili drugi simptomi vezani uz središnji živčani sustav, osobito na početku liječenja ili nakon povećanja doze. Stoga je u tih bolesnika potreban oprez kada obavljaju poslove koji zahtijevaju vještinu, kao što je upravljanje vozilima i strojevima. Bolesnicima se savjetuje neupravljanje vozilima i strojevima dok se ne ustanovi da im sposobnost za obavljanje tih aktivnosti nije narušena. 4.8 Nuspojave Zbirni podaci o sigurnosti primjene lijeka Zbirni podaci o sigurnosti primjene lijeka sakupljeni u sklopu kliničkih ispitivanja s oralnim oblicima levetiracetama na odraslim bolesnicima s parcijalnim napadajima pokazali su da je 46,4% bolesnika koji su uzimali levetiracetam i 42,2% bolesnika koji su uzimali placebo imalo nuspojave. Ozbiljne nuspojave imalo je 2,4% bolesnika koji su uzimali levetiracetam i 2,0% bolesnika koji su uzimali placebo. Najčešće zabilježene nuspojave bile su somnolencija, astenija i omaglica. Analizom zbirnih podataka o sigurnosti primjene lijeka nije pronađen jasan odnos između doze i odgovora, ali je pokazano da se učestalost i težina nuspojava vezanih za središnji živčani sustav smanjuju s vremenom. U monoterapiji u 49,8% bolesnika otkrivena je najmanje jedna lijekom izazvana nuspojava. Najčešće prijavljene nuspojave bile su umor i somnolencija. Ispitivanje provedeno na odraslim bolesnicima i adolescentima s miokloničkim napadajima (12 do 65 godina) pokazalo se da je 33,3% bolesnika u skupini koja je primala levetiracetam i 30% bolesnika u placebo skupini imalo nuspojave za koje je procijenjeno da su vezane uz liječenje. Najčešće nuspojave su bile glavobolja i somnolencija. Učestalost nuspojava u bolesnika s miokloničkim napadajima je bila manja nego u odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima (33,3% u odnosu na 46,4%). Ispitivanja provedena na odraslim bolesnicima i djeci (od 4 do 65 godina) s idiopatskom generaliziranom epilepsijom s primarno generaliziranim toničko-kloničkim napadajima pokazala je da je 39,2% bolesnika koji su primali levetiracetam i 29,8% bolesnika koji su primali placebo imalo nuspojave povezane s liječenjem. Najčešće opisana nuspojava je bila umor. Povećanje učestalosti napadaja za više od 25% prijavljeno je u 14% odraslih i pedijatrijskih bolesnika (4 do 16 godina) s parcijalnim napadajima liječenih levetiracetamom, dok su u placebo skupini prijavljeni u 26% odraslih i u 21% pedijatrijskih bolesnika. Kada se levetiracetam primjenjivao za liječenje primarnih generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih i adolescenata s idiopatskom generaliziranom epilepsijom, nije bilo učinka na učestalost odsutnosti. Tabularni prikaz nuspojava Nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja (odrasli, adolescenti, djeca i dojenčad starija od mjesec dana) ili iskustva nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u slijedećoj tablici s obzirom na organski sustav i učestalost. Kod kliničkih ispitivanja učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često ( 1/10); često ( 1/100, <1/10); manje često ( 1/1000, <1/100); rijetko ( 1/10 000, <1/1000); vrlo rijetko ( <1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti učestalost na osnovu dostupnih podataka). Podaci dobiveni na temelju postmarketinških iskustava su nedostatni za procjenu učestalosti nuspojava u liječenoj populaciji. - Infekcije i infestacije Često: infekcija, nazofaringitis - Poremećaji krvi i limfnog sustava Često: trombocitopenija 7

8 Nepoznata učestalost: leukopenija, neutropenija, pancitopenija (u nekim slučajevima sa supresijom koštane srži) - Poremećaji metabolizma i prehrane Često: anoreksija, porast tjelesne težine Nepoznata učestalost: gubitak tjelesne težine - Psihijatrijski poremećaji Često: uznemirenost, depresija, emocionalna nestabilnost / promjene raspoloženja, neprijateljstvo / agresivnost, nesanica, nervoza / razdražljivost, poremećaji ličnosti, poremećaj mišljenja Nepoznata učestalost: poremećaj ponašanja, ljutnja, tjeskoba, zbunjenost, halucinacije, psihotični poremećaj, samoubojstvo, pokušaj samoubojstva i samoubilačke ideje - Poremećaji živčanog sustava Vrlo često: somnolencija Često: amnezija, ataksija, konvulzije, omaglica, glavobolja, hiperkinezija, tremor, poremećaj ravnoteže, smetnje u koncentraciji, smetnje pamćenja Nepoznata učestalost: parestezije, koreoatetoze, diskinezija - Poremećaji oka Često: diplopija, zamagljen vid - Poremećaji uha i labirinta Često: vrtoglavica - Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često: pojačani kašalj - Poremećaji probavnog sustava Često: bol u abdomenu, dijareja, dispepsija, mučnina, povraćanje Nepoznata učestalost: pankreatitis - Poremećaji jetre i žuči Nepoznata učestalost: zatajenje jetre, hepatitis, poremećaj testova jetrene funkcije - Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: osip, ekcemi, svrbež Nepoznata učestalost: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem i alopecija - Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često: mialgija - Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često: astenija / umor - Ozljede, otrovanja i proceduralne komplikacije Često: slučajna ozljeda Opis odabranih nuspojava Rizik od pojave anoreksije viši je kada se topiramat daje istovremeno s levetiracetamom. U nekoliko slučajeva alopecije primijećen je oporavak nakon prekida liječenja levetiracetamom. 8

9 Pedijatrijska populacija Ispitivanje provedeno na pedijatrijskim bolesnicima (4 do 16 godina) s parcijalnim napadajima pokazalo je da je 55,4% bolesnika koji su uzimali levetiracetam i 40,2% bolesnika koji su uzimali placebo imalo nuspojave. Ozbiljne nuspojave imalo je 0,0% bolesnika koji su uzimali levetiracetam i 1,0% bolesnika koji su uzimali placebo. Najčešće zabilježene nuspojave u pedijatrijskoj populaciji bile su somnolencija, neprijateljstvo, nervoza, emocionalna nestabilnost, uznemirenost, anoreksija, astenija i glavobolja. Podatci o sigurnosti primjene lijeka u pedijatrijskih bolesnika u skladu su sa sigurnosnim profilom levetiracetarna za odrasle bolesnike, osim što su nuspojave vezane za ponašanje i psihijatrijske nuspojave bile učestalije u djece nego odraslih (38,6% nasprarn 18,6%). Međutim, relativni rizik bio je sličan u djece i odraslih. U ispitivanju provedenom u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od mjesec dana do 4 godine) s parcijalnim napadajima, nuspojave je imalo 21,7 % bolesnika u skupini koja je uzimala levetiracetam i 7,1% bolesnika u skupini koja je uzimala placebo. Ozbiljnih nuspojava nije bilo ni u skupini koja je primila levetiracetam, ni u placebo skupini. Tijekom dugoročnog praćenja u ispitivanju N01148, najučestalije nepredviđene, s lijekom povezane nuspojave, u dobnoj skupini od 1 mjeseca do 4 godine, bile su razdražljivost (7,9 %), konvulzije (7,2 %), somnolencija (6,6 %), psihomotorna hiperaktivnost (3,3 %), poremećaj sna (3,3 %) i agresija (3,3 %). Rezultati sigurne primjene lijeka u pedijatrijskih bolesnika bili su podudarni sa sigurnosnim profilom levetiracetama u starije djece u dobi od 4 do 16 godina. Dvostruko-slijepo, placebom kontrolirano pedijatrijsko ispitivanje o sigurnosti primjene s istovrijednim planom pokazalo je kognitivne i neuropsihološke učinke levetiracetama u djece u dobi od 4 do 16 godina s parcijalnim napadajima. Zaključeno je da se levetiracetam u populaciji po planu nije razlikovao od placeba (nije bio manje vrijedan) s obzirom na promjene od početnih vrijednosti rezultata testiranja dobivenih ljestvicom Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite. Rezultati ocjene bihevioralnog i emocionalnog funkcioniranja uputili su na pogoršanje u smislu agresivnijeg ponašanja u skupini koja je uzimala levetiracetam, ocijenjenog validiranim instrumentom (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist) na standardiziran i sistematičan način. No u ispitanika koji su uzimali levetiracetam tijekom dugoročnog, otvorenog ispitivanja provedenog praćenjem nije bilo, u prosjeku, pogoršanja bihevioralnog i emocionalnog funkcioniranja; osobito nije bilo pogoršanja pokazatelja agresivnog ponašanja u odnosu na početno stanje. 4.9 Predoziranje Simptomi Kod predoziranja levetiracetamom primijećena je somnolencija, uznemirenost, agresivnost, smanjena razina svijesti, depresija disanja i koma. Postupak kod predoziranja Nakon akutnog predoziranja, želudac se može isprazniti lavažom želuca ili izazivanjem povraćanja. Ne postoji specifični antidot za levetiracetam. Liječenje predoziranja je simptomatsko i može uključiti hemodijalizu. Ekstrakcijska učinkovitost dijalizatora je 60% za levetiracetam i 74% za njegov primarni metabolit. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ATK oznaka: N03AX14 Djelatna tvar, levetiracetam, je derivat pirolidona (S-enantiomer α-etil-2-okso-l-pirolidin-acetamida), kemijski različit od postojećih antiepileptičkih djelatnih tvari. 9

10 Mehanizam djelovanja Mehanizam djelovanja levetiracetama nije u potpunosti razriješen, no čini se da se razlikuje od mehanizama ostalih suvremenih antiepileptika. Istraživanja in vitro i in vivo pokazuju da levetiracetam ne utječe na osnovna svojstva stanica i normalnu neurotransmisiju. Ispitivanja in vitro pokazuju da levetiracetam utječe na razinu Ca 2+ u neuronima na način da djelomično inhibira N tip protoka Ca 2+ i smanjuje otpuštanje Ca 2+ iz skladišta u neuronima. Također djelomično poništava smanjenje GABA- i glicinom posredovanih protoka, inducirano cinkom i ß- karbolinima. Nadalje, ispitivanjima in vitro je pokazano da se levetiracetam veže za specifično mjesto u moždanom tkivu glodavaca. Vezno mjesto je sinaptički vezikularni protein 2A, za koji se smatra da je uključen u fuziju vezikula i egzocitozu neurotransmitera. Levetiracetam i srodni analozi pokazuju redoslijed u afinitetu vezanja na sinaptički vezikularni protein 2A, a to je, u mišjem modelu audiogene epilepsije, korelirano s potencijalom zaštite od napada. Iz ovog proizlazi da interakcija levetiracetama i sinaptičkog vezikularnog proteina 2A vjerojatno doprinosi antiepileptičkom mehanizmu djelovanja lijeka. Farmakodinamički učinci Levetiracetam štiti od napadaja u velikog broja životinjskih modela parcijalnih i primarno generaliziranih napadaja te nema prokonvulzijske učinke. Primarni metabolit je inaktivan. U ljudi, njegova aktivnost, u stanjima i parcijalne i generalizirane epilepsije (epileptiformno izbijanje/fotoparoksizmalni odgovor) potvrdila je široki spektar farmakološkog profila ovog lijeka. Klinička učinkovitost i sigurnost primjene Dodatno liječenje parcijalnih napadaja sa ili bez sekundarne generalizacije u odraslih, adolescenata, djece i dojenčadi u dobi od mjesec dana nadalje koji pate od epilepsije: Djelotvornost levetiracetarna dokazana je u odraslih u tri dvostruko-slijepa i placebom kontrolirana ispitivanja gdje su bolesnici tijekom liječenja u trajanju od 18 tjedana primali 1000 mg, 2000 mg ili 3000 mg/dan, podijeljeno u dvije doze. Analizom zbirnih podataka utvrđeno je da je postotak bolesnika u kojih je postignuto 50% ili veće smanjenje učestalosti djelomičnih napadaja tjedno uz konstantnu dozu (12/14 tjedana) bio 27,7% kod uzetih 1000 mg, 31,6 % kod uzetih 2000 mg i 41,3 % kod uzetih 3000 mg levetiracetama te 12,6 % kod uzimanja placeba. Pedijatrijska populacija U djece (od 4 do 16 godina) djelotvornost levetiracetama dokazana je u dvostruko-slijepim i placebo kontroliranim ispitivanjem u 198 bolesnika u trajanju 14 tjedana. Bolesnici su u tom ispitivanju primali fiksnu dozu od 60 mg/kg/dan (doziranje 2 puta dnevno). U 44,6% bolesnika liječenih levetiracetamom i 19,6% bolesnika koji su primali placebo, zapaženo je 50% ili veće smanjenje učestalosti djelomičnih napadaja tjedno. S nastavkom dugotrajnog liječenja 11,4% bolesnika bilo je bar 6 mjeseci, a 7,2% bar jednu godinu bez napadaja. U pedijatrijskih bolesnika (u dobi od mjesec dana do 4 godine), djelotvornost levetiracetama dokazana je dvostruko-slijepim i placebo kontroliranim ispitivanjem u 116 bolesnika, koji su lijek primali 5 dana. U tom je ispitivanju bolesnicima propisana oralna otopina u dnevnoj dozi od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ili 50 mg/kg, prema shemi titriranja ovisnoj o dobi. Doza od 20 mg/kg/dan titrirana je do doze od 40 mg/kg/dan u dojenčadi u od jednog do 6 mjeseci, a doza od 25 mg/kg/dan titrirana je do doze od 50 mg/kg/dan u dojenčadi i djece u dobi od 6 mjeseci do 4 godine. Ukupna dnevna doza primjenjivala se dva puta dnevno. Primarni pokazatelj učinkovitosti bila je stopa odgovora (postotak bolesnika u kojih je dnevna prosječna učestalost napadaja smanjena za 50% u odnosu na početno stanje) određena središnjim pregledavanjem 48-satnog video EEG-a od strane ocjenjivača koji nije znao tko je primao placebo, a tko lijek. Analiza djelotvornosti obuhvatila je 109 bolesnika u kojih je snimljen barem 24-satni 10

11 video EEG na početku i u razdobljima procjene. Na liječenje je odgovorilo 43,6% bolesnika koji su uzimali levetiracetam i 19,6 % onih koji su uzimali placebo. Rezultati su bili konzistentni u svim dobnim skupinama. Dugoročno liječenje pokazalo je izostanaka napadaja u 8,6 % bolesnika tijekom najmanje 6 mjeseci, a u njih 7,8 % tijekom najmanje 1 godine. Monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja sa ili bez sekundarne generalizacije u bolesnika od navršene 16. godine s novodijagnosticiranom epilepsijom. Djelotvornost levetiracetama kao monoterapije dokazana je u paralelnih grupa u dvostruko-slijepoj usporedbi istovrijednosti s karbamazepinom s kontroliranim otpuštanjem (CR) u 576 bolesnika u dobi od 16 godina ili starijih sa novo- ili nedavno dijagnosticiranom epilepsijom. Bolesnici su morali imati spontane parcijalne napadaje ili samo generalizirane toničko-kloničke napadaje. Bolesnici su randomizirani za primjenu mg karbamazepina s kontroliranim otpuštanjem (CR) na dan ili mg levetiracetama na dan, liječenje je trajalo do 121 tjedna, odnosno ovisno o odgovoru. 73,0% bolesnika liječenih levetiracetamom i 72,8% bolesnika liječenih karbamazepinom s kontroliranim otpuštanjem (CR) bilo je 6 mjeseci bez napadaja: prilagođena apsolutna razlika među liječenjima bila je 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Više od polovice ispitanika 12 mjeseci nije imalo napadaje (56,6% bolesnika koji su primali levetiracetam i 58,5% bolesnika koji su primali karbamazepin s kontroliranim otpuštanjem). U ispitivanju, koje je bilo odraz kliničke prakse, bilo je moguće prekinuti istovremeno primijenjen antiepileptik u ograničenog broja bolesnika koji su odgovorili na dodatno liječenje s levetiracetamom (36 od 69 odraslih bolesnika). Dodatno liječenje miokloničkih napadaja u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina s juvenilnom miokloničkom epilepsijom Djelotvornost levetiracetama dokazana je u dvostruko-slijepoj i placeboontroliranom 16-tjednom ispitivanju u koje su bili uključeni bolesnici od 12 godina i stariji sa idiopatskom generaliziranom epilepsijom s miokloničkim napadajima kod različitih sindroma. Većina bolesnika imala je juvenilnu miokloničku epilepsiju. Primijenjena doza u ispitivanju bila je 3000 mg/dan podijeljeno u dvije doze. 58,3 % bolesnika liječenih levetiracetamom i 23,3% bolesnika koji su primali placebo, imalo je bar 50% smanjenje broja dana s miokloničkim napadajima tjedno. S nastavkom dugotrajnog liječenja 28,6% bolesnika bilo je barem 6 mjeseci, a 21,0% bolesnika barem jednu godinu bez napadaja. Dodatno liječenje primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina s idiopatskom generaliziranom epilepsijom. Djelotvornost levetiracetama dokazana je u 24-tjednom dvostruko-slijepom i placebo kontroliranom ispitivanjuu trajanju od 24 tjedna, koje je uključivalo odrasle, adolescente i ograničeni broj djece koji boluju od idiopatske generalizirane epilepsije s primarno generaliziranim toničko-kloničkim (PGTC) napadajima kod različitih sindroma (juvenilna mioklonična epilepsija, epilepsija s apsansima dječje i juvenilne dobi ili epilepsija s grand mal napadajima kod buđenja). Doza levetiracetama u tom ispitivanju bila je 3000 mg na dan za odrasle i adolescente odnosno 60 mg/kg/dan za djecu, podijeljena u dvije doze. U 72,2% bolesnika liječenih levetiracetamom i 45,2% bolesnika koji su primali placebo primijećeno je 50% ili veće smanjenje učestalosti PGTC napadaja tjedno. S nastavkom dugotrajnog liječenja 47,4% bolesnika bilo je bar 6 mjeseci i 31,5% bar jednu godinu bez toničko-kloničkih napadaja. 11

12 5.2 Farmakokinetička svojstva Levetiracetam je dobro topljiva i permeabilna tvar. Farmakokinetički profil je linearan, a intra i inter individualna varijabilnost je mala. Ponovljena primjena ovog lijeka ne dovodi do promjene klirensa. Nema dokaza da postoji značajna varijabilnost vezana uz spol, rasu ili cirkadijalni ritam. Farmakokinetički profil zdravih dobrovoljaca i bolesnika s epilepsijom je usporediv. Zbog potpune i linearne apsorpcije levetiracetama, moguće je na temelju oralne doze izražene u mg/kg tjelesne težine predvidjeti razinu lijeka u plazmi. Stoga nije potrebno praćenje razine levetiracetama u plazmi. U odraslih i djece postoji značajna povezanost između koncentracija ovog lijeka u slini i u plazmi (omjer koncentracija u slini i plazmi je u rasponu od 1 do 1,7 za lijek u obliku oralne tablete te nakon 4 sata od uzimanja lijeka za lijek u obliku oralne otopine). Odrasli i adolescenti Apsorpcija Levetiracetam se brzo apsorbira nakon oralne primjene. Apsolutna oralna bioraspoloživost je blizu 100%. Vršna koncentracija u plazmi (C max ) postiže se 1,3 sata nakon uzimanja lijeka. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon dva dana doziranja dva puta dnevno. Vršna koncentracija (C max ) je uglavnom 31 μg/ml nakon jedne doze od 1000 mg i 43 μg/ml nakon ponovljene doze od 1000 mg dva puta dnevno. Opseg apsorpcije ne ovisi o dozi, niti se mijenja u prisustvu hrane. Raspodjela Nema podataka o raspodjeli ovog lijeka u tkivima u ljudi. Levetiracetam kao ni njegov primami metabolit ne vežu se značajno za proteine plazme (<10%). Volumen raspodjele levetiracetama je približno 0,5 do 0,7 l/kg, što približno odgovara ukupnom volumenu tjelesne vode. Biotransformacija Levetiracetam se u ljudi značajno ne metabolizira.. Glavni metabolički put (24% doze) je enzimska hidroliza acetamidne skupine. Nastajanje primarnog metabolita, ucb L057, nije ovisno o izoformama jetrenog citokroma P 450. Hidroliza acetamidne skupine odvija se u brojnim tkivima uključujući krvne stanice. Metabolit ucb L057 je farmakološki neaktivan. Također su pronađena dva manje zastupljena metabolita. Jedan nastaje hidroksilacijom (1,6% doze), a drugi otvaranjem pirolidonskog prstena (0,9% doze). Ostali neidentificirani metaboliti odgovaraju samo 0,6% doze. Interkonverzije enantiomera nisu utvrdene in vivo ni za levetiracetam ni za njegov glavni metabolit. In vitro je pokazano da levetiracetam i njegov glavni metabolit ne inhibiraju aktivnost izoformi glavnog humanog citokroma P 450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil transferaze (UGTlA1 i UGTlA6) i epoksid hidroksilaze. Levetiracetam ne utječe na glukuronidaciju valproatne kiseline in vitro. U kulturi ljudskih hepatocita levetiraectam je imao mali utjecaj ili nije imao utjecaja na CYP1A2, SULT1E1 ili UGTlA1. Levetiracetam je uzrokovao blagu indukciju CYP2B6 ili CYP3A4. In vitro i in vivo podaci o interakciji s oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom upućuju na to 12

13 da nije očekivana značajna indukcija enzima in vivo. Iz toga proizlazi da interakcija levetiracetama s drugim tvarima, i obrnuto, nije vjerojatna. Eliminacija U ljudi, vrijeme poluživota u plazmi iznosi 7±1 sati i ne varira ovisno o dozi, načinu primjene ili ponovljenoj primjeni. Srednji ukupni tjelesni klirens iznosi 0,96 ml/min/kg. Uglavnom se izlučuje putem urina, i to 95% doze (približno 93% doze izluči se za 48 sati). Samo se 0,3% doze izlučuje fecesom. Kumulativno izlučivanje levetiracetama i njegovog glavnog metabolita urinom iznosi 66% odnosno 24% doze tijekom prvih 48 sati. Bubrežni klirens levetiracetama i ucb L057 je 0,6, odnosno 4,2 ml/min/kg, što ukazuje da se levetiracetam izlučuje glomerularnom filtracijom nakon čega dolazi do tubularne reapsorpcije te da se glavni metabolit osim glomerularnom tiltracijom izlučuje i aktivnom tubularnom sekrecijom. Eliminacija levetiracetama je u korelaciji s klirensom kreatinina. Starije osobe U starijih osoba je poluživot u plazmi povećan za oko 40% (10 do 11 sati), što je u svezi sa smanjenjem funkcije bubrega unutar ove populacije (vidjeti dio 4.2 ). Smanjenje funkcije bubrega Prividni tjelesni klirens levetiracetama i njegovog glavnog metabolita je u korelaciji s klirensom kreatinina. Stoga se preporučuje prilagođavanje dnevne doze održavanja levetiracetama s obzirom na klirens kreatinina u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2). U odraslih bolesnika s anuričnom krajnjom fazom bolesti bubrega poluživot levetiracetama iznosi približno 25 sati u periodu između dijalize odnosno 3,1 sat tijekom dijalize. Frakcijsko uklanjanje levetiracetama iznosi 51% tijekom uobičajene 4-satne dijalize. Smanjenje funkcije jetre U osoba s blagim i umjerenim smanjenjem funkcije jetre klirens levetiracetama nije bitno promijenjen. U većine osoba s teškim smanjenjem funkcije jetre, klirens levetiracetama je smanjen za više od 50% uslijed istovremenog smanjenja funkcije bubrega (pogledajte poglavlje 4.2). Pedijatrijska populacija Djeca (4 do 12 godina) Nakon primjene jedne oralne doze (20 mg/kg) u djece s epilepsijom (6 do 12 godina), poluživot levetiracetama bio je 6,0 sati. Prividni tjelesni klirens korigiran za tjelesnu težinu bio je približno 30% veći nego u odraslih s epilepsijom. Nakon ponovljene primjene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dnevno) u djece s epilepsijom (4 do 12 godina), levetiracetam se brzo apsorbirao. Vršna koncentracija u plazmi postignuta je 0,5 do 1,0 sat nakon uzimanja lijeka. Za vršne koncentracije u plazmi i površinu ispod krivulje primijećena su linearna povećanja i povećanja proporcionalna s dozom. Poluvrijeme eliminacije iznosilo je oko 5 sati. Prividni tjelesni klirens bio je 1, 1 ml/min/kg. Dojenčad i mala djeca (mjesec dana do 4 godine) Nakon primjene jedne doze (20 mg/kg) 100 mg/ml oralne otopine u djece s epilepsijom (1 mjesec do 4 godine), levetiracetam se brzo apsorbira te je vršna koncentracija u plazmi postignuta približno 1 sat nakon uzimanja lijeka. Farmakokinetički podaci ukazuju da je vrijeme poluživota (5,3 sata) kraće nego u odraslih (7,2 sata), a prividni klirens (1,5 ml/min/kg) je brži nego u odraslih (0,96 ml/min/kg). 13

14 Farmakokinetička analiza populacije obavljena u bolesnika u dobi od 1 mjeseca do 16 godina pokazala je značajnu korelaciju tjelesne težine s prividnim klirensom (klirens se povećavao s porastom tjelesne težine) i s prividnim volumenom distribucije. Na oba pokazatelja je utjecala i dob. Taj je utjecaj bio izraženiji u mlade dojenčadi i s porastom dobi je slabio, da bi oko 4. godine života postao zanemariv. U obje farmakokinetičke analize populacije, prividni klirens levetiracetama se povećao za oko 20% kada se lijek davao istodobno s antiepileptikom koji inducira enzime. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci, dobiveni uobičajenim ispitivanjima farmakološke sigurnosti primjene, genotoksičnosti i karcinogenosti lijeka, ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude. Nuspojave značajne za kliničku uporabu koje nisu primijećene tijekom kliničkih ispitivanja, a koje su primijećene u štakora i u manjoj mjeri u miševa izloženih razinama sličnim razinama izloženosti u ljudi, bile su promjene jetre koje su upućivale na prilagodbeni odgovor kao na primjer povećana masa i centrilobularna hipertrofija, masna infiltracija jetre i povišene razine jetrenih enzima u plazmi. Nisu opaženi štetni učinci na plodnost i reproduktivnu sposobnost mužjaka i ženki štakora, ni na roditelje niti na F1 generaciju pri dozama do 1800 mg/kg/dan (6-erostruka vrijednost najveće preporučene doze za čovjeka izražena na osnovi mg/m 2 ili osnovne izloženosti). Provedena su dva ispitivanja embrio-fetalnog razvoja (embryo-fetal development, EFD) u štakora s dozama od 400, 1200 i 3600 mg/kg/dan. Pri dozi od 3600 mg/kg/dan samo je u jednom od dva EFD ispitivanja uočeno blago smanjenje fetalne težine povezano s marginalnim porastom varijacija kostura/malih anomalija. Nije bilo utjecaja na smrtnost zametaka, niti se povećala pojavnost malformacija. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, razina pri kojoj se ne uočava nepovoljni učinak) je za gravidne štakorice iznosila 3600 mg/kg/dan (12-ostruka vrijednost najveće preporučene doze za čovjeka izražena u mg/m 2 ), a za fetuse 1200 mg/kg/dan. Četiri ispitivanja embrio-fetalnog razvoja provedena su u kunića s dozama od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg/dan. Doza od 1800 mg/kg/dan izazvala je znatnu toksičnost za majku i smanjenje fetalne težine, povezane s povećanom pojavnošću fetusa s anomalijama srčano-žilnog sustava i kostura. NOAEL je za gravidne ženke iznosila <200 mg/kg/dan, a za fetuse 200 mg/kg/dan (što je jednako MRHD-u, Maximum Recommended Human Dose, najvećoj preporučenoj dozi za čovjeka izraženoj u mg/m 2 ). Ispitivanje peri- i postnatalnog razvoja provedeno je u štakora dozama levetiracetama od 70, 350 i 1800 mg/kg/dan. NOAEL je iznosila 1800 mg/kg/dan za F0 ženke te za preživljenje, rast i razvoj za F1 potomstvo do odbića (6-erostruka vrijednost najveće preporučene doze za čovjeka izražena u mg/m 2 ). Neonatalna i juvenilna ispitivanja na štakorima i psima su pokazala da nema nuspojava u uobičajenim krajnjim točkama razvoja ili sazrijevanja kod primjene doza do 1800 mg/kg/dan (6-erostruka do 17- erostruka vrijednost najveće preporučene doze za čovjeka izražena u mg/m 2 ). 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Jezgra tablete Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Hidroksipropilceluloza, nisko supstituirana Celuloza, mikrokristalična 14

15 Magnezijev stearat Ovojnica tablete 250 mg Opadry II Blue (85F20694): Poli(vinilni alkohol) Makrogol (PEG 3350) Talk Titanijev dioksid (E171) Boja Indigo Carmine aluminium (E132) 500 mg Opadry II Yellow (85F32004): Poli(vinilni alkohol) Makrogol (PEG 3350) Talk Titanijev dioksid (E171) Boja željezov oksid, žuti (E172) 750 mg Opadry II Orange (85F23452): Poli(vinilni alkohol) Makrogol (PEG 3350) Talk Titanijev dioksid (E171) Boja željezov oksid, crveni (E172) Boja Sunset Yellow FCF (E110) 1000 mg Opadry II White (85F18422): Poli(vinilni alkohol) Makrogol (PEG 3350) Talk Titanijev dioksid (E171) 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 30 mjeseci 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Epilev tablete pakirane su u PVC/aluminij blistere (svaki blister sadrži 10 tableta) i nalaze se u kartonskoj kutiji koja sadrži 60 tableta. 15

16 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih zahtjeva. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET PharmaSwiss d.o.o., Miramarska 23, Zagreb 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Epilev 250 mg filmom obložene tablete: UP/I /11-01/505 Epilev 500 mg filmom obložene tablete: UP/I /11-01/506 Epilev 750 mg filmom obložene tablete: UP/I /11-01/507 Epilev 1000 mg filmom obložene tablete: UP/I /11-01/ DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET /- 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Srpanj,